CANCER DE PROSTATE : Chimioprévention du cancer de la prostate

26 janvier 2004

Mots clés : Cancer, Tumeur, prostate, Chimioprévention
Auteurs : ESCHWEGE P.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 5, 1262-1267, suppl. 2
  1. Quelles molécules de chimioprévention ?
  2. Essais actuels
  3. Conclusion
  4. Annexe : essais cliniques actuels proposés aux USA (cf. fichier PDF)

La chimioprévention consiste en l'utilisation de molécules naturelles ou synthétiques dans l'objectif de prévenir l'initiation tumorale et/ou d'inhiber la promotion des cancers et de retarder la progression.L'initiation, la promotion et le développement des cancers sont le fruit d'une interaction entre des anomalies génétiques constitutives et l'exposition à des carcinogènes (facteurs épigénétiques). La carcinogenèse est la traduction de ces interactions qui se font au cours de notre vie et vont induirent des dommages génétiques cumulatifs conduisant au cancer. Les agents chimiopréventifs doivent interromprent la propagation clonale de cellules anormales en protégeant les cellules des dommages qui vont altérer les acides nucléiques, en retardant ou en inversant la malignité ou encore en induisant la mort cellulaire des cellules endommagées présentes au sein des lésions prénéoplasiques. A côté du rationnel biomoléculaire, les agents chimiopréventifs doivent avoir une faible toxicité, car ils seront proposés essentiellement à des sujets non malades (principalement à haut risque de cancer mais non atteints par la maladie).

La chimioprévention peut être effectuée à trois niveaux : niveau primaire, niveau secondaire et niveau tertiaire.

La chimioprévention primaire est un concept dont l'objectif est la prévention du cancer chez des patients à haut risque tumoral, la chimioprévention secondaire doit permettre de prévenir le cancer chez des patients ayant des lésions pré-néoplasiques et enfin la chimioprévention tertiaire a pour objectif de prévenir la récidive de la maladie chez des malades ayant déjà été traités pour ce cancer. Le cancer de la prostate est donc un bon candidat à la chimioprévention [1-3]. Les obstacles au développement d'essais randomisés versus placebo et en double aveugle sont nombreux [4-6]. De même, l'évaluation de leurs résultats est proportionnelle à la lenteur d'apparition et de progression du cancer impliquant un long suivi de cohorte de nombreux patients. C'est la raison pour laquelle il existe peu d'essais dans ce domaine pour le cancer de la prostate. Par ailleurs, la comparaison des résultats des études disponibles est difficile à réaliser, les objectifs finaux étant souvent différents : détection des cancers ou des lésions pré-néoplasiques (PIN) [7, 8] sur des biopsies, variation du PSA [9], mortalité par cancer (qui est le meilleur marqueur et le plus long à survenir).

Les molécules proposées pour la chimioprévention sont issues d'analyses épidémiologiques ou d'études in vitro ou in vivo comme la prise de finastéride, d'inhibiteur de la cyclo-oxygénase, d'agent différenciant (rétinoïdes, ligands des "peroxysomes, proliferator activated receptor"), de molécules réagissant avec les signaux de transduction (inhibiteur de la PKC...), d'agents proapototiques... Les analyses nutritionnelles ont permis de proposer des molécules comme le lycopène, les vitamines E et D, le sélénium, les isoflavones...

Par ailleurs, des modifications du régime alimentaire permettant de réduire l'absorption de graisses saturées semblent protéger les patients du risque de cancer de la prostate. Les connaissances des mécanismes du développement du cancer de la prostate nous donnent dès maintenant le substratum scientifique pour développer des essais de chimioprévention [2]. Ainsi les résultats du premier essai de chimioprévention initié en 1994 à large échelle ont été rendus cette année : il s'agit de l'essai Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) [10].

I. La chimioprévention: quelles molécules ?

Les principales molécules candidates à des essais de chimioprévention peuvent être classées selon les mécanismes d'action qu'elles ont [11] :

- les anti-androgènes [12] :

* inhibiteurs de la 5 alpha réductase (Finastéride) [13, 14]

* les anti-androgènes non stéroïdiens (Flutamide) [15, 16]

- Les régulateurs de la fonction du récepteur aux androgènes et agents différenciants :

* Les rétinoïdes (fenretinide, vitamine A, D,...) [7, 17-21]

* Les analogues des oestrogènes (tamoxifène) [22]

* Les glitazones (ligands des Peroxysome Proliferator Activated Receptor)

- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens :

* Le sulindac

* Les inhibiteurs de la cyclooxygénase 2

- Les inhibiteurs de la synthèse des polyamines :

* Le Difluorométhylornithine (DFMO) [23-25]

- Les thérapeutiques de détoxification des carcinogènes (inducteur du cytochrome P 450) :

* L'oltipraz* (qui est un anti shistosomal)

- Les antioxydants [26, 27] :

* Vitamine E

* Sélénium [28, 29]

* Lycopène

* Isoflavone [30, 31]

- Les médicaments antiangiogénèses

* Le linomide [32]

La vitamine E et le sélénium sont en cours d'évaluation et les résultats devraient être connus dans 5 ans environ (essai SELECT). Les auteurs de l'essai PCPT qui vient d'être publié dernièrement ont montré que le finastéride modifiait l'histoire naturelle du cancer de prostate en diminuant le nombre de cas de cancer dans le groupe traité, sans modifier la mortalité. Néanmoins sous finastéride, le nombre de cas de cancers ayant un potentiel agressif est significativement augmenté en comparaison du groupe témoin.D'autres essais sont prometteurs et méritent une attention particulière tels que ceux utilisant les inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 ou d'autres antioxydants.

La chimioprévention peut aussi s'effectuer par modification des régimes alimentaires comprenant en particulier une baisse d'absorption des graisses et une prise plus importante de fibres. Cet aspect nutritionnel rentre aussi dans le cadre de la prévention des risques cardiovasculaires et de l'obésité. Ainsi un certain nombre de stratégies d'action peuvent être proposées et concerneront des règles hygiéno-diététiques claires données dans le cadre de l'éducation et de l'information du consommateur permettant ainsi une diminution sensible de la carcinogenèse et donc de l'incidence du cancer prostatique.

II. Les essais actuels de chimioprévention

Les essais actuels ont été initiés pour certains à partir de connaissances issues de la médecine holistique, pour d'autres sur des arguments scientifiques obtenus à partir de modèles parfois éloignés du cancer de la prostate ou encore à partir d'études épidémiologiques [33-42]. C'est ainsi que le finastéride module les effets de la testostérone, l'alpha tocophérol et le sélénium modulent les dommages de l'ADN grâce à leurs effets antioxydants, les inhibiteurs de la cyclooxygénase induisent l'apoptose des cellules tumorales et participent à la détoxification de substances carcinogéniques. Dans l'essai SELECT, où sont étudiés les effets du sélénium et de l'alpha-tocophérol, ce sont des études épidémiologiques qui ont permis son initiation [43]. Ces deux molécules ont réduit d'un tiers pour le premier et de deux tiers pour le second le risque de développer un cancer de la prostate lors d'analyse secondaire d'essais randomisés prospectifs et contrôlés étudiés dans d'autres pathologies néoplasiques.

Les essais cliniques de chimioprévention sont spécifiques et leur construction dépend de l'objectif que l'on s'assigne initialement [44-49]. Il existe plusieurs options. La première consiste à démonter in vivo la diminution du risque de cancer prostatique après examen histologique. Tel est le cas pour l'essai PCPT [50, 51]. Ces essais ont une durée importante supérieure à 10 ans, à l'origine d'un coût financier conséquent. Ce type d'essai ne pourra pas donc être réalisé simplement et on peut raisonnablement penser développer au maximum deux essais de phase III par décennie. Pour réduire les coûts et la durée de tel essai, l'alternative serait de réunir un groupe de patients à haut risque de développer un cancer prostatique [52]. Le bon exemple serait d'inclure les patients ayant une néoplasie intra épithéliale prostatique [53, 54] ou ceux ayant un PSA élevé avec des biopsies négatives [55]. Les études épidémiologiques ont montré que ces patients avaient un fort risque de développer un cancer de la prostate en comparaison de la population générale. Ce type d'essai a été développé dernièrement par le groupe SWOG dans l'étude 9917 dans laquelle les hommes ayant eu des biopsies prostatiques où il existait des lésions de néoplasies intra-épithéliales ont été randomisés dans un groupe prenant du sélénium et un groupe prenant un placebo. Une autre approche de chimioprévention consiste à étudier les modifications présentes au sein de la prostate chez les patients devant avoir une prostatectomie totale pour cancer. Ces patients reçoivent de façon randomisée une chimioprévention ou un placebo. L'impact de ces molécules pourra être étudié au niveau de la glande et du cancer à l'aide d'analyses immunohistochimiques, d'analyses de l'expression des gènes ou d'études électrophorétiques 2 D (analyse du protéome) [56]. Dans ce type d'étude, nous pouvons en particulier évaluer les effets de ces drogues dans les différentes régions de la glande prostatique (sur le cancer lui-même, sur les lésions de PIN ou sur les lésions bénignes). L'exemple typique de cette étude a été présenté dans l'étude 9812 du SWOG. Dans d'autres cas, il est possible éventuellement de considérer des hommes à haut risque de cancer prostatique et qui sont susceptibles d'être suivis par des biopsies de la prostate, de les inclure dans une étude où ils seront randomisés dans plusieurs bras et où seront répéter des examens sanguins tous les 3 mois et des biopsies prostatiques tous les 6 mois. Les biopsies étant analysées, il sera ainsi possible de déterminer la fréquence d'apparition du cancer prostatique et d'évaluer les modifications moléculaires de l'impact thérapeutique du groupe traité.

Comme nous l'avons signalé auparavant, la population à étudier est aussi un élément intervenant dans la stratégie d'un essai de chimioprévention [45]. Idéalement, le patient devrait être sélectionné selon son profil pharmacogénomique. En effet, les mécanismes d'action de l'agent étudié peuvent varier d'un individu à l'autre selon la capacité à activer ou au contraire inactiver le récepteur qu'il est censé reconnaître.

III. Conclusion

L'application de la chimioprévention à la population générale est émergente. Les molécules proposées pour les essais sont de plus en plus nombreuses. Le dépistage du cancer de la prostate étant devenu de plus en plus fréquent, notre avis sur la question du régime ou de la molécule à prendre pour prévenir l'apparition du cancer sera de plus en plus fréquemment posées. Pour répondre à cette question, il faudra faire des efforts en recherche fondamentale pour mieux comprendre les mécanismes de la carcinogénèse du cancer prostatique, mieux définir les cibles de la chimioprévention, évaluer de nouveaux modèles pour l'étude de la carcinogénèse, identifier de nouvelles molécules de chimioprévention et mettre au point des essais thérapeutiques adaptés au coût le plus faible possible.

Les premiers résultats de chimioprévention ayant montré certaines limites, nous ne pouvons conseiller à notre population que d'effectuer à titre individuel des efforts dans l'alimentation. Même si on ne peut affirmer qu'elle réduira le risque de cancer, cela permettra tout au moins de réduire le risque de mortalité cardiovasculaire qui est encore à ce jour la première cause de mortalité de l'homme après 50 ans.

Annexe : Différents essais cliniques actuels de chimioprévention aux USA.

(cf Fichier PDF)

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