Cancer de la prostate quoi de neuf en 2014 ?

25 mars 2015

Auteurs : D'après les interventions de B. Malavaud, P. Mongiat-Artus, Y. Neuzillet, M. Soulié, M.-O. Timsit, et B. Tombal, Rédigé par G. Ploussard
Référence : Prog Urol, 2015, 25, 7-11, suppl. HS1



 


Cancer de la prostate non métastatique : état des lieux


Le cancer de la prostate (CaP) reste en tête des cancers de l’homme avec près de 57 000 nouveaux cas chaque année et près de 9 000 décès liés au CaP. Après les controverses liées à l’intérêt ou non du dépistage du CaP, la communauté s’entend maintenant sur l’attitude de détection précoce, individualisée, adaptée à un patient donné après information éclairée des conséquences d’une telle détection. Ainsi, la valeur du PSA (Prostate-Specific Antigen) à 50 ans est prédictive de la survenue d’un CaP, mais également de la mortalité par CaP à 20 ans. Une analyse récente de l’étude européenne ERSPC (European Research for Screening of Prostate Cancer) rapporte une réduction de 20 à 30 % du risque de décès spécifique après un suivi moyen de 13 ans, pour des patients âgés de 55 à 69 ans  [1].


Le panel de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques disponibles s’étoffe encore plus en 2014 : le PCA3, l’index PHI (Prostate Health Index), un panel de 4 kallikréines, les gènes de fusion. Des marqueurs tissulaires, réalisables sur biopsies prostatiques grâce à une analyse ARN (acide ribonucléique) de gènes d’intérêt, sont maintenant intégrés aux recommandations américaines du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), permettant de préciser le risque initial de progression de la maladie et d’adapter la stratégie thérapeutique (surveillance ou traitement radical). L’IRM prend de plus en plus de place. Avant biopsies, elle oriente le geste et permet de cibler les lésions suspectes. En cas de diagnostic positif de CaP, elle évalue son agressivité locale, et joue un rôle dans la surveillance des tumeurs à faible risque. L’évolution se fait donc vers une individualisation du risque de chaque patient et un possible abandon à terme des groupes à risque historiques de d’Amico.


L’étude PIVOT (Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy) avait remis en cause l’intérêt de la prostatectomie totale au stade localisé. En 2014, la mise à jour de l’étude SPCG-4 après 23 ans de suivi souligne que la prostatectomie totale garde une place princeps dans le traitement du CaP localisé, en particulier chez les patients jeunes, de moins de 65 ans, et ayant un CaP de risque au moins intermédiaire  [2]. Les avancées de l’IRM ont permis la conceptualisation du traitement focal de la glande, et en 2014, de nombreuses études et protocoles évaluant les traitements focaux du CaP (HIFU [High Intensity Focused Ultrasound], cryothérapie) soulignent la place actuelle de cet arsenal thérapeutique.


Au stade plus avancé, la radio-hormonothérapie reste un traitement de référence en cas de CaP localement avancé, la chirurgie représentant néanmoins une option intéressante pour des cas sélectionnés. La prise en charge multimodale, adjuvante, de ces patients à haut risque de récidive est importante et sera précisée par les essais en cours (GETUG-20, GETUG-17, GETUG-AFU-22).


L’évaluation de la récidive après traitement local à visée curative est maintenant optimisée par l’imagerie, IRM et TEP-scan à la choline, et de nombreuses études et essais soulignent l’intérêt oncologique d’un traitement local dirigé sur cette récidive (curage de rattrapage, radiothérapie pelvienne ou dirigée sur des oligo-métastases), le but étant de retarder le moment de l’hormonothérapie. En l’absence de traitement local, le moment de mise en route de la castration reste débattu, sans bénéfice prouvé d’une suppression androgénique précoce sur la survie globale en cas de récidive uniquement biologique. Il existe alors une place pour l’hormonothérapie intermittente, notamment en l’absence de foyer métastatique authentifié.



Quel traitement néo-adjuvant au traitement local pour les tumeurs à haut risque ?


Deux nouveaux essais de traitement néo-adjuvant ont été présentés ou publiés cette année. L’étude GETUG-12 a évalué la combinaison docétaxel et estramustine dans un essai de phase III chez 413 patients à haut risque recevant majoritairement une radio-hormonothérapie (goséréline pendant 3 ans). Les patients avaient un curage pré-thérapeutique de stratification. Les résultats ont été globalement négatifs avec l’absence de significativité en termes de différence de survie sans progression. Néanmoins, une tendance (p = 0,06) favorisant le traitement néo-adjuvant était soulignée par les auteurs.


L’étude de phase III COU-AA-201 a évalué une hormonothérapie néo-adjuvante intense, combinant analogue de la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) et acétate d’abiratérone  [3]. Après diagnostic de CaP à haut risque, les patients recevaient une hormonothérapie seule ou associée à l’abiratérone, et subissaient systématiquement 3 mois après des biopsies de prostate de réévaluation. Ces biopsies permettaient de mettre en évidence la chute significative des androgènes intra-tumoraux dans le bras abiratérone comparativement au traitement par analogues seuls. Dans les 3 mois suivants, tous les patients recevaient abiratérone et analogues, avant une prostatectomie totale, programmée donc après 6 mois de traitement hormonal néo-adjuvant. Les résultats oncologiques à long terme restent en attente.



Cancer de la prostate avec atteinte ganglionnaire : qu’attendre du curage étendu ? Quelle prise en charge adjuvante ?


Une étude bicentrique rétrospective incluant plus de 1 000 patients ayant des adénopathies métastatiques sur le curage et ayant subi une prostatectomie totale a été publiée dans le Journal of Clinical Oncology en septembre dernier  [4]. Les résultats de survie montraient qu’un traitement maximal combinant radiothérapie (pelvienne et de la loge) et hormonothérapie adjuvante améliorait la survie spécifique dans deux sous-groupes de patients : ceux ayant 1 ou 2 ganglions positifs associés à un CaP au moins pT3b ou à marges chirurgicales positives ; et ceux ayant 3 ou 4 ganglions positifs. L’étendue du curage pelvien a également montré son rôle en survie spécifique, chez ces patients N+, qu’ils aient reçu ou non une radiothérapie associée à l’hormonothérapie  [5]. Cependant, on ne peut toujours pas conclure au rôle thérapeutique du curage dans le CaP, aucun essai de phase III comparant curage étendu vs standard n’a encore été publié (le seul essai randomisé publié en 2012 montrant un avantage au curage étendu a été rétracté en 2014). Le phénomène statistique de reclassification de Will Rogers peut donc expliquer à lui seul les résultats oncologiques favorables en cas de curage étendu.



Faut-il envisager un traitement local en cas de maladie oligo-métastatique ?


La théorie ancienne « graine et sol » de Paget souligne que la tumeur primitive, en envoyant dans la circulation des cellules tumorales circulantes et en sécrétant des facteurs de croissance et des chémokines pro-métastatiques, influence le développement des métastases même après leur efflorescence. Plusieurs séries publiées en 2014 ont montré le bénéfice d’un traitement local sur l’évolution métastatique future, ainsi que sur la survie des patients même pris en charge par un traitement local au stade métastatique. Une étude de cohorte portant sur plus de 66 000 patients a comparé l’évolution métastatique après chirurgie ou radiothérapie  [6]. Les biais de sélection ont été atténués par l’utilisation d’un score de propension. Les patients opérés avaient une survie spécifique après le diagnostic de métastases, qui était améliorée comparativement aux patients ayant reçu une radiothérapie. L’analyse rétrospective de SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Database a montré le bénéfice d’un traitement local (chirurgie ou brachythérapie) chez des patients d’emblée métastatiques en termes de survie globale et spécifique  [7]. Plus de 7 000 patients sans traitement local ont été comparés après ajustements sur les variables pronostiques, à 370 patients opérés par prostatectomie totale ou brachythérapie. Ce bénéfice persistait parmi le sous-groupe de patients ayant une forte charge métastatique initiale. L’analyse des patients traités par radiothérapie externe n’a malheureusement pas pu être réalisée, le codage de l’acte dans la base SEER ne différenciant pas radiothérapie prostatique et radiothérapie osseuse.


L’ensemble des données rétrospectives milite en faveur d’un impact oncologique du traitement local en cas de maladie de novo métastatique. Néanmoins, le niveau de preuve de ces séries reste insuffisant. L’étude PEACE-1/GETUG-AFU21 apportera peut-être l’évidence, en randomisant en 4 bras 916 patients diagnostiqués au stade métastatique : suppression androgénique (agonistes, antagonistes ou orchidectomie), abiratérone + suppression androgénique, suppression androgénique + traitement local par radiothérapie, agonistes + traitement local par radiothérapie + abiratérone.



Cancer de la prostate métastatique : état des lieux


En situation de dépistage, les formes métastatiques d’emblée représentent encore 4 à 10 % des cas diagnostiqués. Dans les registres, un peu plus de 10 % des CaP sont enregistrés comme métastatiques au diagnostic. Ce pourcentage est de 50 % quand on considère les patients décédant de leur CaP. Autrement dit, la moitié des patients décédant des suites d’un CaP sont entrés dans la maladie d’emblée au stade métastatique.


L’hormonothérapie précoce n’augmente pas de manière très significative la survie comparativement à l’hormonothérapie prescrite lors de la progression métastatique. Un avantage peut être dégagé dans le sous-groupe de patients très bons répondeurs à la suppression androgénique. Lorsque prescrit, le blocage androgénique n’est pas nécessairement total, et est prescrit, en pratique, majoritairement sans antiandrogènes au long cours. Le bénéfice de survie globale apporté par le blocage androgénique complet a été évalué à 5 % lors de méta-analyses. Des données récentes soulignent le bénéfice possible des antagonistes de la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) sur les agonistes, en termes de survie sans progression du PSA, principalement chez les patients ayant une forte charge tumorale métastatique.


Tous les patients ne répondent pas à la castration et certains évolueront rapidement vers la résistance à la castration. Environ 50 % des patients recevant une suppression androgénique vont progresser, au moins biologiquement, dans l’année suivant la mise en route de cette suppression. Ces patients métastatiques d’emblée ne représentent pas la cible idéale d’un traitement hormonal intermittent. En effet, environ 30 % de ces patients n’ont pas une réponse PSA assez importante permettant d’envisager un arrêt transitoire de la suppression androgénique. De plus, l’étude de phase III publiée par Hussain en 2013 n’a pas réussi à montrer la non-infériorité du traitement intermittent comparativement au traitement continu  [8].


L’arrivée des nouvelles hormonothérapies a introduit la notion de dépendance persistante hormonale malgré la résistance à la castration, et l’impact de ces nouvelles drogues sur les androgènes intra-tumoraux. La progression des cellules tumorales en phase de résistance à la castration reste principalement stimulée par le récepteur aux androgènes. Pour schématiser, cette activation du récepteur aux androgènes s’effectue soit par un excès d’hormones le stimulant (cible de l’abiratérone), soit par un excès du récepteur lui-même (cible de l’enzalutamide). Enfin, l’étude ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer) évaluant l’impact sur la survie globale du dichlorure de radium (ciblant uniquement les métastases osseuses) comparativement au meilleur traitement possible (kétoconazole, estramustine, œstrogènes mais chimiothérapie, abiratérone et enzalutamide exclus) a montré que traiter uniquement les métastases osseuses, sans traiter la tumeur primitive, les cellules circulantes ou les autres sites métastatiques, améliorait quand même la survie globale des patients, suggérant que l’acquisition du potentiel létal de la maladie peut se concevoir à l’échelon moléculaire, en dehors de la tumeur primitive, au niveau d’un premier ou d’un deuxième relais métastatique.



Chimiothérapie avant la résistance à la castration ?


Les données de l’étude GETUG-AFU-15 concluaient à l’absence de bénéfice apporté par une chimiothérapie initiale par docétaxel en plus de la castration, chez les patients métastatiques hormono-naïfs  [9]. L’étude CHAARTED présentée cette année au congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) a modéré ces conclusions. Lors d’une stratification sur le volume métastatique, un bénéfice en survie globale de 17 mois (HR = 0,60, p = 0,006) a été mis en évidence parmi le sous-groupe de patients à fort volume métastatique recevant le docétaxel en plus de la castration : au moins 4 métastases osseuses dont 1 extra-axiale et/ou métastase(s) viscérale(s). Ce bénéfice significatif était également rapporté en termes de survie sans résistance à la castration et de survie sans progression. Il est important de souligner que ces patients à fort volume métastatique constituaient les deux tiers de la cohorte de l’étude CHAARTED, contre seulement 22 % de la cohorte GETUG-AFU-15, pourcentage plus proche de la situation clinique courante. La médiane de survie du groupe castration seule dans l’étude française était ainsi de 10 mois supérieure à celle rapportée dans CHAARTED. Des recommandations en faveur d’une chimiothérapie initiale précoce chez les patients hormono-naïfs ne peuvent être éditées à l’heure actuelle, notamment en l’absence de publication définitive de l’étude CHAARTED et la sélection biaisée de patients à forte charge tumorale métastatique.



Comment définir la résistance à la castration en 2014 ?


La définition précédente, imposant le retrait des androgènes ou au moins une manipulation hormonale, a récemment été simplifiée dans les recommandations européennes. Elle associe une castration efficace (testostéronémie effondrée en dessous de 50 ng/dl) et une progression, qu’elle soit biologique (3 augmentations successives du PSA et PSA > 2 ng/ml) ou radiologique (2 lésions osseuses supplémentaires, critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solide Tumors]).



Traitement de la résistance à la castration


L’androgène circulant n’est plus la seule cible du traitement du CaP métastatique. Les données pré-cliniques et maintenant cliniques ont bien montré le rôle majeur des androgènes intra-tumoraux et de leurs dérivés, cibles de l’abiratérone. La castration génère également une réponse immunitaire qui va in fine promouvoir la croissance de la cellule tumorale, il existe donc une place pour cibler cette immuno-surveillance dans un but thérapeutique, notamment par la vaccination ou les check points immunitaires. L’étude PREVAIL évaluant l’enzalutamide vs placebo, avant chimiothérapie, en première ligne de résistance à la castration, a été publiée cette année  [10]. À l’instar de l’étude COU-AA-302, cette étude est positive, rapportant un bénéfice sur les deux critères principaux d’étude : survie globale (72 % vs 65 % à l’analyse intermédiaire) et survie sans progression radiologique à 12 mois (65 % vs 14 %). Comparativement au placebo, l’enzalutamide retardait également le recours à la chimiothérapie et allongeait le temps avant détérioration de la qualité de vie (critères secondaires). L’enzalutamide a donc sa place en première ligne, avant docétaxel, chez les patients résistants à la castration. L’actualisation après 49,2 mois de suivi de l’étude COU-AA-302 a également démontré l’augmentation en survie globale, de 4 mois (HR = 0,81) grâce à l’acétate d’abiratérone, dans cette même indication  [11]. L’abiratérone retardait également le recours à la chimiothérapie, aux opiacés, et allongeait le temps avant détérioration de l’état général du patient (indice de performance). La qualité de vie (questionnaire FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]) était améliorée. Cette étude est à l’heure actuelle celle ayant le suivi le plus long, parmi celles évaluant les thérapies pré-docétaxel.


Une analyse complémentaire de l’étude COU-AA-301, se focalisant sur la population âgée de plus de 75 ans (qui représentait plus de 25 % des patients), a montré que le bénéfice oncologique et la tolérance de l’abiratérone n’étaient pas modifiés par l’âge du patient. Parmi cette population âgée, les recommandations récentes de la Société internationale d’onco-gériatrie (SIOG) ont insisté sur les facteurs spécifiques à prendre en compte lors du choix thérapeutique : l’évaluation du patient, l’amélioration de son état de santé, les préférences du patient  [12].


Les données des études cliniques montrent qu’environ 15 à 25 % des patients traités par ces nouvelles hormonothérapies ne répondront pas à ces molécules, on parle de résistance primaire. Une importante étude expliquant un mécanisme potentiel de résistance primaire à l’enzalutamide et à l’abiratérone a fait l’objet d’une présentation à l’ASCO et d’une publication récente dans le New England Journal of Medecine  [13]. À partir d’une analyse par RT-PCR des variants d’épissage du récepteur aux androgènes, les auteurs ont démontré que la présence d’un variant particulier d’épissage (le variant 7) était associée à une réponse PSA nulle aux nouvelles hormonothérapies. La protéine traduite par ce variant est tronquée, la protéine n’ayant plus son site de liaison aux androgènes. Elle va donc être activée constitutionnellement, en permanence, et participer à la progression tumorale sans nécessité d’interaction avec les androgènes. Dans cette étude, 30 % des patients avaient une tumeur exprimant ce variant d’épissage péjoratif. Ce variant 7 joue également un rôle dans la résistance secondaire de la tumeur aux nouvelles hormonothérapies. En effet, les cellules tumorales, sous abiratérone ou enzalutamide, sont capables de s’adapter, de modifier leur épissage et d’acquérir ce variant, afin d’échapper à l’effet des traitements. Cette expression du variant d’épissage peut être recherchée même en l’absence de tissu tumoral disponible, après recueil des cellules tumorales circulantes. Ces techniques de recueil évoluent, et le captage in vivo des cellules circulantes, au moyen d’anticorps spécifiques (PSA, PSMA [Prostate-Specific Membrane Antigen], PSCA [Prostate Stem Cell Antigen]), représente une voie d’avenir.



Liens d’intérêts


G. Ploussard : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Janssen, Myriad Genetics, GSK) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) Zambon, IPSEN, Janssen.


Références


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