CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-INDÉPENDANT.

27 avril 2002

Mots clés : prostate, Cancer, Hormono-indépendant
Auteurs : KHOURY S.
Référence : Prog Urol, 2002, 1202, 7-18

I. INTRODUCTION.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme. Bien qu'il reste le plus souvent au stade infraclinique, il représente 30 % des cancers nouvellement diagnostiqués chez l'homme aux USA (200 000 nouveaux cas par an) et 12 % en Europe (Figure 1).

Figure 1 : Incidence du cancer de la prostate ( 1988-1992 ).

Grâce au progrès de la détection, le diagnostic est fait aujourd'hui de façon plus précoce que par le passé. Toutefois,  20 % environ des nouveaux cas diagnostiqués en 1999 aux Etats-Unis étaient déjà au stade métastatique. De plus 50 % des malades qui reçoivent un traitement pour une maladie localisée vont évoluer au cours de leur existence vers un stade disséminé nécessitant un complément de traitement. La mortalité due au cancer de la prostate aux Etats-Unis est de 40 000 décès par an (Figure 2).

Figure 2 : Cancer de la prostate. Taux de mortalité ( 1988-1992 )

Le cancer de la prostate est un cancer hormono-dépendant (Figure 3) 80 % des malades présentant un cancer disséminé répondent au traitement hormonal. Cette réponse est limitée dans le temps et la reprise de la progression a généralement lieu entre 18 et 36 mois après le début du traitement hormonal.

Figure 3 : La prostate est avant tout dépendante des androgènes.

A ce stade hormono-indépendant il n'y a pas de traitement curatif. Le traitement aujourd'hui est centré sur la réduction de la maladie mesurable et la palliation des manifestations dues à la progression du cancer et qui sont principalement : la douleur osseuse, les fractures pathologiques, l'obstruction des voies urinaires, la compression médullaire, les troubles hématologiques  et l'oedème.

1. Quelle est la définition de l'hormono-indépendance ?

Une tumeur devient hormono-indépendante lorsqu'après une période plus ou moins longue de réponse la progression reprend malgré la poursuite d'un traitement hormonal bien conduit. Cette progression peut prendre la forme d'une augmentation des taux de PSA avec ou sans la présence de symptômes dûs à la progression de la tumeur primitive, ou de ses localisations métastatiques.

2. Comment une tumeur devient-elle hormono-indépendante ?

La théorie classique explique la survenue de l'hormono-indépendance par la présence dans la tumeur prostatique dès les premiers stades du développement, de cellules hormono-indépendantes qui seront sélectionnées par le traitement hormonal. Leur développement ultérieur est responsable de la rechute tumorale après une phase plus ou moins longue de réponse (Figure 4).

Figure 4 : Le cancer de la prostate a une population cellulaire hétérogène.

Ceci est prouvé par le fait que dans la population cellulaire tumorale globale la proportion des cellules hormono-indépendantes augmente au cours de l'évolution tumorale. Cette proportion est en effet beaucoup plus importante dans les récidives tumorales après traitement et dans les tumeurs métastatiques que dans les tumeurs primitives avant traitement hormonal.

3. Comment une cellule devient-elle hormono-indépendante ?

Pour qu'une molécule d'androgène puisse agir au niveau de la cellule cible il faut d'abord qu'elle se lie à un récepteur androgénique (RA) présent dans cette cellule pour l'activer (Figure 5). Cette activation va déclencher une cascade de phénomènes au stade moléculaire aboutissant à la production de   protéines spécifiques à l'activité de la cellule ainsi que des facteurs de croissance qui peuvent agir aussi bien sur la cellule elle-même que sur les cellules avoisinantes.

Figure 5 : Métabolisme intraprostatique de la testostérone.

L'hormono-indépendance a été classiquement expliquée par une diminution avec l'évolution tumorale, de la densité des RA dans les cellules prostatiques les rendant ainsi imperméables aux androgènes. Les études récentes qui utilisent des anticorps monoclonaux dans l'identification des RA n'ont pas confirmé cette hypothèse. Ils ont montré que non seulement les RA sont présents à tous les stades de développement de cancer mais qu'ils ont tendance a être surexprimés dans les récidives et les métastases et continuent de ce fait à jouer un rôle actif dans la maladie avancée.

La cellule hormono-indépendante est en fait une cellule hypersensible aux androgènes permettant à la cellule de continuer à se développer dans un milieu pauvre en androgènes.

Cette caractéristique explique qu'une cellule puisse se contenter de peu d'androgènes mais n'explique pas qu'une cellule prostatique puisse se passer complètement  d'androgènes et continuer à se développer. D'autres mécanismes y contribuent.

En effet cette hypersensibilité aux androgènes ne représente pas la seule anomalie des RA conduisant à l'hormono-indépendance.
Avec la progression de la tumeur de nombreuses mutations des RA surviennent (il en a été dénombré plus de cinquante). Ces mutations aboutissent toutes à des " gains de fonction " du récepteur qui lui donnent la possibilité d'être activés  par d'autres molécules que les androgènes.

C'est ainsi que ces RA mutants acquièrent la propriété d'être activés par des : 1. stéroïdes non androgéniques,2. les antiandrogènes stéroïdiens et non stéroïdiens.  Ceci explique par exemple que l'augmentation de la PSA enregistrée chez certains malades recevant des antiandrogènes puisse régresser à l'arrêt des antiandrogènes. En effet chez ces malades les antiandrogènes semblent agir comme des promoteurs de la croissance tumorale plutôt que comme inhibiteurs car ils activent les récepteurs mutants qu'ils étaient censés bloquer. 3. les facteurs de croissance. L'expression aberrante de facteurs de croissance et la cascade de conséquences qu'ils provoquent représentent probablement le substrat principal du mécanisme de la croissance cellulaire hormono-indépendante.

Deux types de mécanismes sont impliqués : surexpression de facteurs stimulantsde la croissance et sous expression de facteurs inhibiteursde la croissance tels que la TGF-B. Sous l'effet d'une mutation génétique continue des cellules tumorales, les cellules cancéreuses androgéno-indépendantes ont acquis la capacité de proliférer en l'absence du soutien androgénique. 4. l'interleukine-65. la LHRHet6. autres inducteurs de protéine kinase A et coactivateurs Des détails supplémentaires sur les transformations de la cellule et les mécanismes de l'hormonodépendance sont donnés par les Figures  6, 7, 8, 9.

Figure 6 : Le récepteur androgénique (AR) dans le cancer de la prostate avancé. Il a été démontré que tous les stades de cancer de la prostate - hormonosensible, hormonorésistant et métastases expriment le récepteur androgénique (RA). De plus dans environ 1/3 des tumeurs hormonorésistantes le gène des récepteurs androgéniques est amplifié suggérant une augmentation dans l'expression. La cellule hormonorésistante est une cellule androgéno-autonome, qui sous la pression sélective de l'androgénodéprivation a appris à générer son propre stimulus androgénique et devient ainsi indépendante de l'apport androgénique extrinsèque. La cellule peut alors être activée par d'autres mécanismes tels que l'augmentation de l'expression des RA, la génération des RA mutants moins spécifiques et une augmentation de l'activation par des signaux ligand-indépendants. Environ une cinquantaine de mutations différentes des RA ont été détectées dans les tumeurs prostatiques. La plupart de ces mutations représentent des " gains de fonction " du récepteur qui peut alors être activé par d'autres substances que les androgènes et en particulier par des stéroïdes non androgéniques, des antiandrogènes stéroïdiens et non stéroïdiens, les facteurs de croissance, l'interleukine ß, la LHRH et d'autres inducteurs de protéines kinases A et de coactivateurs tels que l'ErbB2. En conclusion. Fondamentalement les cellules du cancer de la prostate peuvent proliférer à travers des mécanismes aussi bien androgénodépendants qu'androgénoindépendants. Les forces induisant la croissance dans les deux mécanismes sont toutes médiées à travers l'activation (ou l'inactivation) de systèmes de signalisation divers impliquant les facteurs de croissance. La croissance des cellules épithéliales prostatiques bénignes semble être limitée seulement aux mécanismes androgénodépendants. Lors de la transformation des cellules bénignes en cellules malignes des mutations donnent à ces cellules des options de mécanismes de croissance additionnels qui semblent apparaître très tôt dans la tumorogenèse.
Figure 7: Régulation de la croissance dans la prostate normale et les stades de début du cancer de la prostate. Bien que les androgènes soient les stimulateurs d'origine de la croissance et de la fonction prostatique, ils agissent de concert avec les facteurs de croissance. Dans les tissus prostatiques normaux et aux stades de début du cancer, les androgènes déclenchent la production de facteurs de croissance dans les celules du stroma et de l'épithélium, qui stimulent la prolifération des cellules épithéliales de façon paracrine ou autocrine. La stimulation androgénique est essentielle à ces stades. Le blocage de l'action androgénique par le traitement hormonal bloque la production de facteurs de croissance et arrête la prolifération tumorale.
Figure 8 : Stimulation autonome de la croissance dans le cancer de la prostate avancé. Quand la tumeur progresse au stade hormono-indépendant elle devient autonome. L'activation androgénique n'est plus nécessaire pour produire des facteurs de croissance stimulants. De plus la stimulation autonome est accentuée par l'émergence de nouveaux récepteurs sensibles aux facteurs de croissance et l'inactivation des facteurs qui agissent comme un frein à la croissance cellulaire tels que les suppresseurs tumoraux et le facteur inhibiteur de la croissance le TGF-ß.
Figure 9 : La perte de la réponse au TGF-b (Transforming Growth Factors b) dans les tumeurs à grade élevé TGF-ß est un régulateur important de la croissance prostatique. Normalement il freine la prolifération des cellules prostatiques normales et ceci à travers deux récepteurs membranaires qui sont tous les deux nécessaires pour déclencher le signal (récepteur I et II). Le TGF-ß est aussi un inhibiteur très puissant du système immunitaire et les cellules tumorales de haut grade ont une production TGF-b augmentée afin d'échapper aux attaques des cellules T. C'est pourquoi les cellules tumorales peu différenciées ont tendance à se protéger de l'activité inhibitrice du TGF-ß en diminuant l'expression de l'un ou des deux récepteurs TGF-ß comme ceci est montré par l'immunohistochimie. Ce mécanisme participe ainsi à l'hormono-insensibilité de la cellule. De plus au cours de la progression du cancer TGF-ß-change son activité d'un inhibiteur de la croissance de la cellule tumorale il devient un facteur de promotion.

EN CONCLUSION

L'évolution naturelle du cancer ainsi que la pression induite par l'appauvrissement des androgènes circulants secondaire au traitement hormonal, poussent la cellule à des mutations,principalement au niveau du RA, qui lui permettent d'acquérir de nouveaux mécanismes de croissance autres que ceux induits par les androgènes et d'avoir la capacité de proliférer en l'absence du soutien androgénique. La connaissance de ces mécanismes ouvre le chemin à de nouvelles perspectives thérapeutiques visant à bloquer la croissance des cellules quand le sevrage en androgènes ne suffit plus.

II. LA CLASSIFICATION DU CANCER DISSÉMINÉ DE LA PROSTATE.

La majorité des spécialistes suivent aujourd'hui la classification TNM. Certains aux USA restent fidèles à la classification de Whitmore qui continue à être citée dans certains articles américains. La figure 10 compare les deux classifications.

Figure 10 : Cancer de la prostate : Classification clinique.

III. COMPLICATIONS DU CANCER DE LA PROSTATE AVANCÉ ( Figure 11 ).

Figure 11 : Stratégie thérapeutique habituelle vis à vis des principaux symptômes du cancer de la prostate hormono-indépendant.

Pour plus de détails sur le traitement voir chapitre CAT page 37.

1. Douleurs osseuses

La douleur osseuse est le symptôme le plus fréquent chez les malades présentant un cancer de la prostate avancé. Cette douleur peut être continue ou intermittente, localisée ou diffuse. Son traitementest primordial afin que les malades gardent un mode de vie et une performance aussi normaux que possible.

2. Les fractures osseuses

Les métastases osseuses non seulement provoquent des douleurs mais fragilisent l'os et peuvent conduire à des fractures pathologiques. Toutefois, le taux de fracture pathologique dû au cancer de la prostate est relativement faible par rapport à celui des autres cancers métastatiques. D'autre part, le traitement antiandrogénique diminue la minéralisation osseuse et rend le squelette plus fragile en dehors de tout phénomène métastatique.

Une destruction de l'os cortical de 30 à 50 % est nécessaire pour permettre un diagnostic de métastase par la radiologie. Une destruction de plus de 50 % représente une menace importante de fracture pathologique. L'indication d'une stabilisation chirurgicale d'un foyer métastatique dépend de l'aspect radiologique, du degré de gène ainsi que de la localisation de la métastase. Une espérance de vie relativement courte ou un état ambulatoire limité ne sont pas des contre-indications car cette stabilisation facilite et rend indolores les soins infirmiers quotidiens.

3. Obstruction des voies urinaires

Le développement du cancer au niveau de la prostate peut provoquer une obstruction à la vidange vésicale  et/ou une obstruction des uretères. L'obstruction urinaire et la fonction rénale doivent être évaluées dans le bilan du cancer de la prostate, en particulier quand l'administration d'agents de chimiothérapie ou d'autres drogues présentant une néphrotoxicité signicative où une élimination rénale importante est considérée.

La décision thérapeutique se fait dans le cadre général de prise en charge des malades. Chez un malade qui n'a pas encore commencé un traitement pour cancer de la prostate, on essaiera par tous les moyens de conserver la fonction rénale des deux côtés. Par contre chez un malade qui est déjà résistant aux différentes thérapeutiques, une obstruction unilatérale asymptomatique peut être simplement observée si la fonction rénale globale est satisfaisante. Il faut toutefois noter que chez les malades résistants aux différentes thérapeutiques et qui développent une obstruction bilatérale avec urémie la survie est généralement limitée.

4. La compression de la moelle épinière

La compression de la moëlle épinière peut être due soit à un tassement vertébral secondaire à une métastase du corps vertébral ou à une  croissance tumorale extradurale le long de la moëlle épinière. La compression médullaire survient le plus souvent au niveau de la moëlle thoracique ou lombaire supérieure. Le symptôme le plus fréquent est représenté par une douleur locale ou radiculaire pouvant aboutir à une déficience motrice au niveau des extrémités. Cette faiblesse peut être progressive ou dans certains cas prendre une forme aiguë et progresser rapidement vers une paraplégie.

Quand une compression médullaire est suspectée, une évaluation rapide doit être mise en route. L'examen neurologique peut indiquer approximativement le niveau de la lésion. Ceci est confirmé par l'imagerie. La résonnance magnétique nucléaire représente le moyen diagnostic qui permet le mieux de cerner la croissance tumorale et la lésion médullaire.

5. Trouble de la coagulation

Les malades atteints de cancers de la prostate avancés peuvent présenter des problèmes persistants et parfois sévères de saignement. La gravité du saignement peut aller d'une hématurie facile à contrôler jusqu'au syndrôme de coagulation intravasculaire disséminé (CIVD). Le cancer de la prostate est une des causes les plus importantes de CIVD (25 % des cas juste après les CIVD d'origine bactérienne septicémique). D'autre part environ 13 % des malades avec un cancer métastatique de la prostate présente une forme de CIVD chronique.

Devant un saignement modéré un bilan minimum de l'hémostase est nécessaire. Si le temps de coagulation et le nombre des plaquettes est normal, ce saignement (ou l'hématurie) peut être attribué habituellement à d'autres causes que la CIVD.

La CIVD aiguë se manifeste comme des pétichies cutanées spontanées ou des échymoses ou saignements à l'endroit des ponctions veineuses et aussi sous forme d'hémorragies gastro-intestinales et urinaires. Dans les formes aiguës de CIVD les plaquettes, le fibrinogène plasmatique sont abaissées, le temps de prothrombine ainsi que le temps de tromboplastine partiel et les dérivés de la fibrine sont élevés. 

La CIVD chronique est plus fréquente dans le cancer de la prostate et se manifeste comme un saignement faible et souvent intermittent sur une période de plusieurs mois avec ou sans trombose veineuse. Certains malades peuvent présenter peu ou pas de saignements mais ont à l'évidence des signes d'obstruction vasculaire dans un ou plusieurs organes. Dans la CIVD chronique, la réponse de l'organisme peut varier d'une surcompensation avec des taux élevés des facteurs de coagulation et des plaquettes, à une décompensation avec une déficience des constantes hémostatiques. Ceci explique la difficulté du diagnostic de la CIVD chronique chez beaucoup de malades. D'autant plus qu'un taux bas de plaquettes peut être causé par la destruction de la moëlle osseuse par du tissu prostatique métastatique.

Le traitement est celui du cancer de la prostate lui-même chaque fois que c'est possible et le traitement étiologique de la CIVD.

6. L'anémie

Les malades présentant un cancer métastatique de la prostate développent très souvent une anémie. Le mécanisme n'est pas complètement élucidé mais plusieurs facteurs y contribuent.

1. la destruction de la moëlle osseuse par les métastases osseuses qui siègent principalement au niveau des corps vertébraux, du pelvis et des os longs.

2. l'anorexie secondaire au développement de la maladie qui provoque une déficience en fer et en protéines.

3. les cancers chroniques s'accompagnent souvent d'anémie dont l'étiologie est incertaine pour laquelle on invoque un effet direct de la tumeur sur la moëlle osseuse et le métabolisme des hématies.

L'anémie au cours du cancer de la prostate est progressive et il est courant de voir des degrés avancés d'anémie relativement bien tolérés. Le traitement consiste à l'adjonction de fer et de vitamines au régime alimentaire et l'utilisation de stimulants de la moëlle tels que l'érythropoïetine qui souvent permettent d'éviter ou retardent le recours à la transfusion.

7. L'oedème

Au fur et à mesure que le cancer se dissémine il peut obstruer les voies lymphatiques et veineuses des membres inférieurs et du bassin, ce qui provoque un oedème des extrémités inférieures.

Le traitement symptomatique par des bas compressifs, l'élévation des jambes et les diurétiques peuvent être utiles au début mais deviennent rapidement inefficaces. Une radiothérapie qui aurait pour objectif de réduire les masses pelviennes qui compriment les vaisseaux donne des résultats inconstants mais peut parfois aggraver la situation.