Cancer de la prostate de stade pT3N0 traité par prostatectomie radicale en monothérapie : résultats carcinologiques et facteurs prédictifs de récidive

25 février 2012

Auteurs : N. Barry Delongchamps, M. Peyromaure, F. Kpatcha, F. Beuvon, G. Legrand, M. Zerbib
Référence : Prog Urol, 2012, 2, 22, 100-105




 




Introduction


Environ un tiers des cancers identifiés sur pièce de prostatectomie radicale (PR) sont localement avancés (pT3) [1]. La moitié des patients ayant une tumeur pT3 auront une récidive biologique à dix ans [2, 3, 4]. Chez ces patients, un bénéfice carcinologique d’une radiothérapie adjuvante sur la survie sans récidive (SSR) a été suggéré par trois essais thérapeutiques [5, 6, 7]. Néanmoins, plusieurs questions restent en suspend. La première concerne le bénéfice de la radiothérapie adjuvante sur la survie globale des patients, suggéré uniquement par une étude prospective randomisée [8], mais non confirmé par une méta-analyse regroupant les trois essais thérapeutiques [9]. Une seconde interrogation concerne les catégories de patients à qui profiterait le plus la radiothérapie adjuvante. Les hommes ayant un cancer pT3 constituent en effet une population hétérogène. Le caractère localement avancé du cancer n’étant pas le seul facteur prédictif de progression, le bénéfice d’une radiothérapie adjuvante est probablement aussi associé à d’autres variables biologiques et histologiques.


L’objectif de cette étude était d’évaluer la SSR biologique chez les patients ayant un cancer de la prostate de stade pT3N0 et pour lesquels la PR avait été le seul traitement. Chez ces patients, nous avons recherché les facteurs biologiques et histologiques associés à la SSR biologique, puis tenté de déterminer ceux qui pourraient potentiellement être suivis sans traitement adjuvant.


Patients et méthode


Inclusion des patients


Nous avons rétrospectivement étudié les dossiers médicaux des patients ayant eu une PR entre 1996 et 2006 pour un cancer de la prostate considéré comme cliniquement localisé (stade clinique T1-T2). Les patients ayant un cancer localement avancé sans envahissement ganglionnaire sur la pièce opératoire (stade pathologique pT3N0) et qui ont été suivis en postopératoire sans traitement adjuvant, ont été inclus cette étude.


Recueil des données


Les caractéristiques cliniques, radiologiques, biologiques et histologiques de chaque patient ont été recueillies. Les données du suivi postopératoire consistaient en l’étude du PSA. La valeur du PSA considérée comme le PSA postopératoire immédiat était celle mesurée dans les quatre mois suivant la PR. Tous les dosages du PSA postopératoire immédiat ont été confirmés par un second prélèvement.


Analyse des données


Le critère de jugement principal était la récidive biologique, définie par deux élévations successives du PSA supérieures à 0,2 ng/mL. La SSR biologique a été calculée à partir du jour de la PR. Une association a été recherchée entre la récidive biologique et le PSA préopératoire, le PSA postopératoire immédiat, le score de Gleason sur la pièce opératoire, la présence d’un envahissement des vésicules séminales (VS), et la présence d’un envahissement des marges chirurgicales.


Analyse statistique


Le taux de SSR biologique a été évalué par la méthode de Kaplan-Meier. Chez les patients ayant eu une récidive biologique, la date de survenue de l’évènement était celle de la récidive. En l’absence de récidive biologique, le patient était considéré comme censuré. Les facteurs prédictifs de récidive biologique ont été recherchés en analyse univariée et ceux qui étaient associés à la récidive biologique de manière statistiquement significative ont été évalués en analyse multivariée par la méthode de régression de Cox. Les analyses ont été réalisées avec le logiciel MedCalc® et la valeur de p <0,05 était considérée comme statistiquement significative.


Résultats


Au total, 147 patients ayant un cancer localement avancé (pT3) sur la pièce de PR ont été inclus dans l’analyse. Le Tableau 1 résume leurs caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques. Le suivi médian était de 5 [0,5–20] ans. Au cours du suivi, une récidive biologique a été diagnostiquée chez 76 (52 %) patients. Parmi eux, 52 ont été traités par radiothérapie de rattrapage, 13 ont été traités par castration chimique seule, six ont été surveillés et cinq ont été perdus de vue. Quatorze (9 %) patients sont devenus résistants à la castration au cours du suivi et 8 (5 %) patients sont décédés de leur cancer de la prostate. Le délai médian de la récidive biologique était de 12 [0–218] mois. D’après l’analyse de Kaplan-Meier, la SSR biologique à cinq ans était de 48 % (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Estimation de la survie sans récidive biologique après prostatectomie radicale chez les 141 patients (selon Kaplan-Meier).




En analyse univariée, le PSA pré- et postopératoire, le score de Gleason sur la pièce opératoire, la présence d’un envahissement des VS et l’envahissement des marges chirurgicales étaient associés de manière significative à la SSR biologique. En analyse multivariée, seuls le PSA pré- et postopératoire ainsi que le score de Gleason étaient des facteurs prédictifs indépendant de récidive biologique (Tableau 2).


Chez les 121 patients ayant un PSA postopératoire immédiat indétectable, la SSR biologique était de 56 % à cinq ans. Chez ces patients, le score de Gleason sur la pièce opératoire et la présence d’un envahissement des VS étaient les deux seuls facteurs prédictifs de récidive en analyse multivariée (Tableau 3, Figure 2). En cas de PSA postopératoire immédiat indétectable, d’absence d’envahissement des VS et de score de Gleason inférieur ou égal à 3+3, la SSR biologique médiane était de sept ans, avec une SSR biologique de 70 % à cinq ans. En comparaison, lorsqu’un ou plusieurs de ces trois facteurs était présent, la SSR biologique médiane n’était que de 1,6ans, avec un taux de SSR biologique à cinq ans de 30 % (Figure 3).


Figure 2
Figure 2. 

Estimation de la survie sans récidive biologique en fonction du score de Gleason et de la présence d’un envahissement des vésicules séminales chez les 121 patients qui avaient un PSA postopératoire indétectable. A. La survie sans récidive biologique médiane était de 15 versus 80 mois en cas d’envahissement des vésicules séminales versus l’absence d’envahissement des vésicules séminales ; p =0,007 ; HR 0,3491 ; 95 % CI (0,1629–0,7481). B. La survie sans récidive biologique médiane était de 37 versus 218 mois en cas de score de Gleason supérieur ou égal à 3+4 versus un score de Gleason inférieur à 3+4 ; p =0,0004 ; HR 0,334 ; 95 % CI (0,1823–0,612).




Figure 3
Figure 3. 

Comparaison de la survie sans récidive biologique entre les patients ayant à la fois un PSA postopératoire indétectable, un score de Gleason inférieur à 3+4 et l’absence d’envahissement des vésicules séminales et les patients ayant au contraire un ou plusieurs de ces facteurs pronostics.





Discussion


Après PR, le risque de récidive carcinologique des patients ayant un cancer de la prostate localement avancé est difficile à évaluer. Cette population de patients est hétérogène à la fois sur le plan biologique (PSA) et histologique (score de Gleason, envahissement ou non des VS). De plus, la qualité de la chirurgie elle-même contribue au pronostic, puisqu’il a été montré que la présence de marges chirurgicales envahies était associée à la SSR [10]. Les séries publiées sont elles-mêmes difficiles à étudier car elles ne regroupent pas exclusivement des patients de stade pT3, mais à la fois des patients pT2 à haut risque de D’Amico, des patients ayant un T3 clinique mais une tumeur pT2 sur la pièce de PR, ou encore des patients ayant un envahissement ganglionnaire [2, 11, 12]. Les résultats carcinologiques de la PR chez ces patients sont, par conséquent, d’une grande variabilité et difficilement interprétables [13]. En cas de T3 clinique, quelques séries ont rapporté de faibles taux de SSR biochimique à cinq ans de l’ordre de 30 % lorsque la PR était exclusive [13, 14]. Dans une série rétrospective plus récente, la SSR biologique à cinq ans était de l’ordre de 50 % [15]. Dans notre étude, la SSR biologique était légèrement plus élevée, ce qui pourrait s’expliquer par l’absence de patient de stade T3 clinique. Tous les patients de notre série avaient un cancer considéré comme localisé au toucher rectal. Chez les patients ayant eu une IRM de la prostate, le caractère localement avancé n’était suspecté que dans 66 % des cas. La présence d’un stade T3 clinique est probablement de moins bon pronostic qu’un pT3 identifié uniquement sur la pièce opératoire, même si ces deux variables n’ont pas, à notre connaissance, été comparées en termes de survie. Il est logique de penser que l’extension extraprostatique est plus importante lorsqu’elle est identifiée à l’examen clinique, qu’elle s’associe plus souvent à un envahissement des VS ou à des métastases ganglionnaires et que le pronostic global du cancer s’en trouve altéré.


En cas de tumeur pT3, la question d’un traitement complémentaire par radiothérapie adjuvante reste controversée. La radiothérapie de rattrapage, proposée uniquement en cas de progression biologique et en l’absence d’argument pour une atteinte métastatique, offre l’avantage d’éviter une morbidité additionnelle à la chirurgie chez un nombre important de patients. Trois essais thérapeutiques ont, néanmoins, montré un bénéfice de la radiothérapie adjuvante sur le risque de progression biologique chez les patients opérés d’un cancer localement avancé. Dans l’essai EORTC 22911 de Bolla et al. [5], les patients avaient un cancer pT3N0R0-1 ou pT2N0R1 sur la pièce de PR. Quelle que soit la valeur de leur PSA postopératoire, ils ont été randomisés pour une radiothérapie adjuvante ou une surveillance avec traitement différé en cas de progression biologique. Les auteurs ont montré un gain en termes de SSR biologique de plus de 20 % dans le groupe traité par radiothérapie adjuvante (72,2 % versus 51,8 %) avec un recul de 5,4ans [5]. Aucun bénéfice en survie globale n’a été observé. Dans le sous-groupe de patients ayant une tumeur pT2-3R0, le bénéfice de la radiothérapie adjuvante n’a pas été démontré. L’essai Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO 96-02) a, quant à lui, inclus exclusivement des patients ayant une tumeur pT3N0R0-1 sur la pièce de PR et dont le PSA postopératoire était indétectable [7]. Les auteurs ont montré un bénéfice de la radiothérapie adjuvante sur la SSR biologique (72 % versus 54 %) à cinq ans, mais pas sur la survie sans métastase ou la survie globale. Enfin, l’essai du SWOG S8794 avait les mêmes critères d’inclusion que celui de l’EORTC et a montré, grâce à un recul plus important, un bénéfice de la radiothérapie adjuvante sur la survie sans métastase et sur la survie globale [8]. Dans cet essai, beaucoup de patients avaient un cancer localisé avec un envahissement des marges chirurgicales (pT2N0R1). Le PSA postopératoire immédiat n’était pas connu chez 10 % des patients et il était détectable chez 20 % d’entre eux. Les patients ayant un PSA détectable étaient plus à risque de développer des métastases, suggérant que le gain en survie sans métastase ou en survie globale ne concernait peut-être que cette sous-population de patients.


Ces trois essais thérapeutiques ont donc laissé un champ d’incertitude pour la prise en charge postopératoire de ces patients. En cas d’extension extracapsulaire, mais de PSA postopératoire indétectable, le bénéfice d’une radiothérapie adjuvante sur la survie globale reste hypothétique et sa mise en œuvre difficile à motiver face à ses effets secondaires potentiels. En cas d’envahissement des marges chirurgicales, ces patients peuvent être inclus dans l’essai GETUG-AFU 17, qui compare la radiothérapie adjuvante à la radiothérapie de rattrapage chez les patients pT3R1 ayant un PSA indétectable [1]. Chez les autres patients, et en l’absence de niveau de preuve suffisant en faveur de la radiothérapie adjuvante, il paraît légitime de proposer ce traitement uniquement aux patients les plus à risque de développer une récidive. Notre étude apporte quelques éléments de réponse. Le PSA pré- et postopératoire ainsi que le score de Gleason sur la pièce opératoire étaient associés de manière indépendante à la rechute biologique. En cas de PSA postopératoire indétectable, qui était la situation la plus fréquente dans cette série rétrospective (82 % des patients), les deux critères les plus importants pour sélectionner les patients à risque de récidive étaient un score de Gleason élevé (>3+3) et la présence d’un envahissement des VS. Les patients qui avaient une tumeur pT3b et/ou un score de Gleason supérieur à 3+3 et/ou un PSA encore détectable trois mois après la PR avaient une SSR biologique de seulement 30 % à cinqans. Ces résultats suggèrent que la sélection des patients pour une radiothérapie adjuvante ne devrait pas se faire avant le troisième mois postopératoire et après interprétation du PSA. En cas de PSA détectable, le faible effectif de notre série ne nous a pas permis de mettre en évidence de sous-groupes de patients à risque de progression carcinologique. En pratique clinique, il paraît, néanmoins, prudent d’éliminer une atteinte métastatique avant de proposer une radiothérapie adjuvante, dont le bénéfice serait alors nul. En cas de PSA indétectable, nos résultats ont suggéré que les patients les plus à même de bénéficier d’une radiothérapie adjuvante étaient ceux ayant une tumeur indifférenciée (Gleason>3+3) ou associée à un envahissement des VS.


Les résultats suggérés par notre étude ont un faible niveau de preuve, du fait de son caractère rétrospectif. De plus, nous n’avons étudié qu’un nombre limité de variables. D’autres facteurs ont été associés au risque de récidive carcinologique. Le temps de doublement du PSA a été rapporté comme un des facteurs pronostiques les plus puissants chez les patients ayant un PSA non nul après PR [16]. L’importance de l’extension extracapsulaire, maintenant souvent précisée par l’analyse anatomopathologique, a elle-aussi été associée à la récidive biologique [17] et pourrait être utilisée pour sélectionner les patients avant radiothérapie adjuvante. Une comparaison prospective de la radiothérapie adjuvante et de la radiothérapie différée en rattrapage est nécessaire dans chaque sous-groupe de patients pour déterminer clairement leur place après PR en cas de cancer localement avancé.


Conclusions


En cas de cancer prostatique de stade pT3N0, les seuls facteurs associés au risque de récidive biologique après PR, les seuls facteurs indépendants de récidive biologique d’un cancer prostatique pT3N0 ont été le PSA postopératoire et le score de Gleason. Lorsque le PSA postopératoire est indétectable, un score de Gleason supérieur ou égal à 3+4 et/ou un envahissement des VS diminuent de manière significative la SSR biologique. La présence d’un de ces facteurs semble donc justifier un traitement complémentaire par radiothérapie adjuvante.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques cliniques, histologiques et biologiques des 147 patients.
PSA préopératoire médian (ng/mL)   10 [2–25] 
 
Stade clinique  
cT1  78 (53 %) 
cT2  69 (47 %) 
cT3 
 
Stade radiologique (IRM de la prostate) (n = 98)  
T2  33 (34 %) 
T3  65 (66 %) 
 
Stade pathologique  
pT3a  103 (70 %) 
pT3b  44 (30 %) 
 
Marges chirurgicales   93 (63 %) 
 
Score de Gleason  
3+3  35 (24 %) 
3+4  52 (35 %) 
4+3  32 (22 %) 
4+4  25 (17 %) 
4+5  5 (3 %) 
 
PSA postopératoire médian (ng/mL)   0,07 [0–6,2] 
 
PSA postopératoire indétectable   121 (82 %) 



Légende :
Les nombres entre crochets correspondent aux valeurs extrêmes.



Tableau 2 - Variables associées à la survie sans récidive biologique chez les 147 patients inclus.
Variable  Analyse univariée  Analyse multivariée 
  Valeur de p   Valeur de p   95 % CI 
PSA postopératoire  <0,0001  0,004  1,12–1,84 
 
PSA préopératoire  0,005  0,001  1,01–1,06 
 
Score de Gleason  0,001  0,031  1,07–4,01 
 
Envahissement des vésicules séminales  0,0001  0,086  0,94–2,71 
 
Envahissement des marges chirurgicales  0,007  0,084  0,94–2,82 





Tableau 3 - Variables associées à la survie sans récidive biologique en cas de PSA postopératoire indétectable.
  Analyse univariée  Analyse multivariée 
  Valeur de p   Valeur de p   95 % CI 
PSA préopératoire  0,4  NA  NA 
 
Score de Gleason  0,0004  0,0009  1,82–10,35 
 
Envahissement des vésicules séminales  0,007  0,0065  1,30–0,97 
 
Envahissement des marges chirurgicales  0,04  0,0836  0,93–3,55 




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