Biothérapies pour les troubles de l’érection et la maladie de la Peyronie : ou en est-on ?

29 décembre 2020

Auteurs : W. Akakpo, A. Schirmann, L. Ferretti, K. Ben-Naoum, D. Carnicelli, J.-P. Graziana, V. Hupertan, F.X. Madec, F. Marcelli, C. Methorst, N. Morel-Journel, L. Savareux, J.E. Terrier, A. Faix, E. Huyghe, R. Yiou
Référence : Prog Urol, 2020, 16, 30, 1000-1013
Contexte

Des essais cliniques de thérapie cellulaire ont récemment été conduits pour la dysfonction érectile (DE) et la maladie de la Peyronie après une phase de recherche fondamentale.

Objectifs

Mise au point sur les biothérapies de la DE et de la maladie de la Peyronie, et description du cadre réglementaire régissant ces nouvelles stratégies thérapeutiques.

Sources documentaires

Revue de la littérature sur PubMed et Clinical.trials.gov avec les principaux mots-clefs suivants : « erectile dysfunction », « Peyronie's disease », « stem cell », et « platelet-rich plasma ».

Résultats et limites

La recherche fondamentale a montré la possibilité d’améliorer la fonction érectile dans des modèles murins de DE post-prostatectomie radicale ou métabolique. Les sources biologiques testées sont la moelle osseuse, le tissus adipeux et le sang (PRP, plasma riche en plaquette). Le mode d’action de ces biothérapies est probablement temporaire et principalement de nature paracrine. Quatre essais cliniques ont été publiés dans le cadre de la DE post-prostatectomie radicale ou chez des patients diabétiques, et 1 autre pour la maladie de la Peyronie. Onze essais cliniques dont trois randomisés sont en cours pour les DE organiques. Les premiers résultats suggèrent la possibilité d’améliorer la fonction érectile spontanée et la réponse au traitement médical (chez des patients initialement non répondeurs) via une amélioration de la vascularisation pénienne. Une réduction de la courbure pénienne a été notée après injection cellulaire dans la plaque de la Peyronie. Aucun effet secondaire n’a été rapporté. La plupart des procédés testés sont considérées comme des « médicaments de thérapie innovante » avec des contraintes réglementaires lourdes, notamment s’il existe une modification « substantielle » des cellules. Pour les procédures de biothérapie extemporanée, sans modification substantielle et utilisant un tissu homologue, la qualification réglementaire reste floue et beaucoup plus permissive.

Conclusion

Les premiers résultats cliniques de biothérapie pour DE sont prometteurs. Le cadre réglementaire peut varier considérablement selon le mode de préparation des cellules à injecter et leur origine, générant ainsi des contraintes radicalement différentes pour un même effet recherché. Cet aspect réglementaire est un facteur décisif à prendre en compte pour le choix de la procédure.




 




Introduction


Récemment, de nouvelles stratégies thérapeutiques ont été testées pour la dysfonction érectile et la maladie de la Peyronie, visant à réparer les lésions cellulaires péniennes à l'origine du trouble. Ces nouvelles thérapies consistent à injecter dans les corps caverneux des produits biologiques autologues dans le but d'améliorer la fonction érectile et/ou de diminuer la fibrose de l'albuginée. L'objectif de cet article était de faire une mise au point sur ces nouveaux traitements et de décrire le cadre réglementaire régissant leur développement.


Matériels et méthodes


Une revue systématique de la littérature a été effectuée en utilisant le moteur de recherche PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et sur Clincial.trials.gov avec les mots clés suivants : « erectile dysfunction », « stem cell », « Peyronie's disease » et « cell therapy » « bone marrow » « adipose stem cell » « mesenchymal stem cell », « radical prostatectomy », « platelet riched plasma ». Les articles en français ou anglais pertinents par rapport au sujet traité ont été sélectionnés sans restriction sur la date de publication. Les essais cliniques en cours ou terminés déclarées sur clinicaltrials.org ont été répertoriés et analysés.


Études précliniques de thérapie cellulaire pour la dysfonction érectile


Plusieurs procédés de thérapie cellulaire ont été testés dans des modèles animaux reproduisant les principales étiologies organiques de dysfonction érectile [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. L'objectif général était de réparer les lésions tissulaires en cause et donc d'avoir une action curative sur la dysfonction érectile. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) naturellement présentes dans plusieurs tissus - principalement la moelle osseuse, le tissu adipeux et le muscle strié - ont fait l'objet d'investigations dans cette indication en raison de leur capacité de trans-différenciation et à secréter les facteurs solubles impliqués dans la régénération tissulaire [10, 11, 12], et des possibilités théoriques d'expansion in vitro quasi illimitée. Il a ainsi été montré que des injections de CSM pouvaient améliorer la fonction érectile dans des modèles animaux mimant une dysfonction érectile post-chirurgicale [13, 14, 15, 16] ou d'origine métabolique [4, 5, 6, 8, 9].


Ces travaux ont permis de préciser le mécanisme d'action des CSM. Si l'effet initialement recherché était le remplacement (par un processus de trans-différenciation) des cellules péniennes déficientes par les CSM, il est maintenant établi que ce phénomène reste marginal. En effet, le taux de différentiation spontanée in vivo des CSM semble négligeable [2, 13, 15, 17] et ne permet pas d'expliquer l'action bénéfique constatée ; d'autre part, plusieurs études ont constaté que les CSM ne restent que quelques jours dans les corps caverneux après y avoir été injectées [2, 17]. L'action des CSM serait transitoire et principalement de type paracrine [2, 15]. Après injection intra-caverneuse, il se produit une augmentation de la concentration caverneuse en facteurs solubles favorisant la régénération tissulaire par le biais d'une action angiogénique et neurotrophique. Il est intéressant de noter que ce relargage de cytokines provient aussi bien des CSM injectées que de cellules de l'hôtes, stimulées par les CSM [15]. D'autre part, il a été montré que les CSM peuvent établir une fusion partielle et temporaire avec des cellules en souffrance, en formant des ponts (ou nanotubes) inter-cytoplasmiques par lesquels sont transférées des mitochondries, sources d'énergie [18, 19, 20]. Enfin, il est établi que les CSM exercent une puissante action régénérative en recrutant les propres cellules souches de l'hôte, en particulier de la moelle osseuse [21, 22].


Les modes d'action des CSM sont donc multiples et non spécifiques de la source utilisée. Ils peuvent varier et s'adapter en fonction du tissu cible et du type de lésion. Il a ainsi été constaté dans un modèle murin mimant à la fois une lésion de sphincter strié et une dysfonction érectile post-prostatectomie radicale que des CSM pouvaient réparer les deux types de lésions en provoquant une activation régénérative tissu- et lésion-dépendante [15].


Les CSM agissent en synergie avec d'autres types de cellules présentes dans leur environnement naturel (notion de « niche » cellulaire). Ainsi, des études ont montré que l'injection de moelle osseuse totale (sans sélection cellulaire) en cas d'ischémie musculaire chronique permettait une action angiogénique au moins égale à celle induite par l'injection de CSM isolées de la moelle totale [23, 24]. Ceci s'explique par le fait que d'autres cellules de la moelle osseuse comme des cellules progénitrices endothéliales et les cellules souches hématopoïétiques peuvent participer au processus de régénération tissulaire et agir de manière synergique avec les CSM. Il est possible de sélectionner l'ensemble des cellules souches de la moelle osseuse par centrifugation sur gradient de Ficoll. La plupart des essais cliniques cherchant à stimuler l'angiogenèse pour des pathologies ischémiques du cÅ“ur ou des membres inférieurs ont testé cette fraction de cellules mononuclées facile à obtenir et ne faisant pas appel à une phase de culture cellulaire [25, 26]. Une récente étude suggère que l'injection de moelle totale non fractionnée génère le même effet angiogénique que la fraction mononuclée. Le procédé de greffe cellulaire pourrait donc être simplifié à l'extrême sans nécessiter de manipulation cellulaire [23].


Les mêmes principes pourraient être appliqués lorsque le tissu adipeux est utilisé comme source de cellules progénitrices. En effet, l'extraction et la sélection de CSM du tissu adipeux pourraient ne pas présenter d'intérêt par rapport à l'utilisation de la mixture cellulaire obtenue par simple digestion enzymatique d'une lipoaspiration. Le produit ainsi obtenu, nommé la fraction vasculaire stromale adipeuse, contient une population très hétérogène de cellules dont les CSM mais aussi des péricytes et autres cellules associées aux vaisseaux du tissu adipeux, susceptibles de participer à la régénération vasculaire [27].


Il n'y a pas actuellement d'argument scientifique pour favoriser le tissu adipeux ou la moelle osseuse pour l'obtention de cellules à visée régénératrice. Il a été rapporté que la moelle est moins riche en CSM que le tissu adipeux [28]. Cependant, l'obtention de la fraction vasculaire stromale adipeuse impose la réalisation d'une digestion enzymatique, qui pourrait avoir une action délétère sur le potentiel régénératif des cellules [29, 30] et représente d'un point de vue réglementaire une modification substantielle des cellules (voir plus loin).


Enfin, l'expansion des cellules en culture avant injection, augmente considérablement la complexité et le coût de la procédure et il a été démontré dans le cadre de la régénération des muscles striés que cela n'apportait aucun bénéfice par rapport à l'injection d'une quantité de cellules beaucoup moins importantes mais fraîchement extraites [30].


Études préclinique de thérapie cellulaire pour la maladie de la Peyronie


D'autres fonctions biologiques naturelles des CSM ont été mises à profit dans le cadre de la maladie de la Peyronie. En effet, les CSM peuvent avoir une action anti-inflammatoire et immunomodulatrice et induire un remodelage de la matrice extracellulaire [31, 32].


En utilisant un modèle expérimental de maladie de la Peyronie causé par une injection unique de TGF- β, Castiglione et al. ont injecté des CSM humaines d'origine adipeuse au cours de la phase inflammatoire [33]. L'injection de CSM permettait de limiter la progression de la maladie et le développement de la fibrose de l'albuginée. Ces résultats ont été confirmés par une autre équipe [34] montrant une action bénéfique des CSM sur les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases de l'albuginée.


Cependant, il est important de rappeler que les modèles murins fondés sur une lésion expérimentale ont une portée limitée étant donné la tendance à la régénération spontanée, quelle que soit la lésion [35].


Utilisation des cellules souches dans les essais cliniques pour la dysfonction érectile


Le Tableau 1 résume les caractéristiques des essais cliniques répertoriés sur clinicalTrials.org en cours ou terminés. Deux essais cliniques ont été publiés concernant une thérapie cellulaire pour la dysfonction érectile après prostatectomie radicale [36, 37] et deux essais ont été publiés chez des patients présentant une dysfonction érectile causée par le diabète [38]. Dans les deux essais sur la dysfonction érectile post-prostatectomie radicale, les patients ont été traités soit par injection de cellules médullaires mononuclées (n =18) [37, 39] soit de fraction vasculaire stromale adipeuse (n =17) [36]. L'objectif principal de ces études de phase I/II était d'évaluer la tolérance et l'efficacité.


Dans l'essai clinique portant sur l'utilisation de cellules médullaires mononuclées, les patients inclus étaient tous non répondeurs au traitement médical maximal (associant les 3 traitements suivants : sildénafil 100mg, injection d'alprostadil (20microgrammes) et utilisation d'un vacuum) depuis environ 22,9 mois en moyenne après la prostatectomie radicale sans conservation des bandelettes neurovasculaires. il a été noté une augmentation du score de fonction érectile IIEF-15 d'environ 10 points à 6 mois : le score IIEF-15 moyen préopératoire était de 7/30 en combinant les 3 traitements et de 17/30 6 mois après l'injection cellulaire (avec aucun ou un seul des 3 traitements médicaux).


Aucun effet secondaire n'a été noté. Après un recul moyen de 5 ans chez les 18 premiers patients traités, il n'a pas été noté d'augmentation du PSA ou de récidive du cancer. La fonction érectile était légèrement diminuée entre le 6e mois et la 5e année après l'injection cellulaire sans qu'il soit possible de déterminer si cette baisse était liée à l'âge ou à une perte d'efficacité de la thérapie [40]. Ce résultat interroge sur la nécessité de réitérer les injections et de réaliser un traitement d'entretien.


Haahr et al. ont testé dans la même indication (dysfonction érectile après prostatectomie radicale réfractaire à tout traitement médical) une injection de fraction vasculaire stromale adipeuse, obtenue par lipoaspiration puis digestion enzymatique. Il a été noté une augmentation de 10 points du score IIEF5 (7 préopératoire versus 17 à 6 mois) sans effet secondaire. À noter que les patients présentant une incontinence urinaire associée à la dysfonction érectile n'ont pas été améliorés, probablement à cause de lésions plus sévères des pédicules neurovasculaires péniens.


Ces deux essais pilotes ne permettent pas de conclure sur l'efficacité du traitement en raison de l'absence de groupe contrôle. Cependant il est intéressant de noter une augmentation similaire du score de fonction érectile dans les deux essais. D'autre part, les critères d'inclusions de la première étude [37] (absence de réponse au traitement médical maximal après un délai moyen de 22,9 mois après une prostatectomie radicale non conservatrice) rendait très peu probable la réapparition d'érections spontanément.


Deux essais cliniques ont testé une thérapie cellulaire chez des patients souffrant d'une DE causée par le diabète. Ils ont été traités par des injections de CSM issues de la moelle osseuse (NCT02945462) ou de matrice placentaire humaine (NCT02398370).


La première étude a rapporté une amélioration significative du score de fonction érectile IIEF-15 et du score de dureté de l'érection (EHS) à 12 mois sans effet secondaire à 2 ans chez les 4 patients ayant eu 2 injections consécutives de cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse [38].


Dans le deuxième essai [41], les patients ayant reçu une injection de cellules souches de la matrice placentaire humaine avaient une augmentation significative du pic de vélocité systolique à 6 semaines (de 25,5cm/s à 56,5cm/s) et à 6 mois (de 32,5cm/s à 66cm/s). Sur les 8 patients inclus, 2 étaient capables de maintenir une érection à 6 semaines et trois à 3 mois.


Actuellement, 11 essais sont en cours avec une prévision d'inclusions de 200 patients. Les principales sources de cellules étudiées sont la moelle osseuse et le tissu adipeux. La méthodologie n'est pas clairement identifiée pour 5 essais, en particulier il existe un doute sur la notion de randomisation contre placebo pour 3 essais. Pour la plupart des essais, il n'est pas prévu de phase d'expansion en culture, les cellules injectées étant prélevées et ré-injectées dans les corps caverneux dans le même temps opératoire. Une modification substantielle des cellules (digestion enzymatique, culture) avant injection est prévue dans 2 des 11 essais cliniques déclarés.


Utilisation des cellules souches dans les essais cliniques pour la maladie de la Peyronie


Deux essais cliniques de thérapie cellulaire ont été conduits pour la maladie de la Peyronie. Zahalsky et al. [42] ont testé chez 5 patients deux injections intra-caverneuses de CSM provenant de chorions placentaires à trois et/ou six mois d'intervalle. Quatre des 5 patients présentaient un total de 10 plaques visualisées par échographie avec déformation de la verge. Les injections ont été réalisées au niveau des plaques et à la base du pénis de façon bilatérale. Le suivi consistait en une réévaluation à 6 semaines, 3, 6 et 12 mois avec examen clinique et échographie-doppler. Alors que les courbures de verge variaient de 0 à 120° avant l'injection, une amélioration allant de 30 à 120° a été notée. À 6 semaines, une réduction allant de 14 à 100 % a été reportée chez les 4 patients avec courbure de verge initiale. De plus, 7 des 10 plaques détectées initialement à l'échographie n'étaient plus retrouvées à l'échographie-doppler de contrôle.


L'utilisation de cellules de la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux a également fait l'objet d'investigation clinique [43]. Afin d'évaluer leurs propriétés, 11 patients âgés de 52 à 70 ans, atteints de maladie de la Peyronie ont reçu une injection de cellules de la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux en association avec des ondes de chocs. Ces cellules, non autologues, provenaient de tissu adipeux de lipoaspiration après digestion enzymatique. À 6 mois, tous les patients décrivaient une amélioration subjective de leur courbure. La moyenne du questionnaire de maladie de la Peyronie a diminué de 15/24 à 8,7/24.


Une étude similaire, évaluant l'efficacité des cellules souches mésenchymateuses d'origine adipeuse, est en cours en Egypte avec un suivi allant jusqu'à 12 mois après traitement. Les résultats sont en attente (NCT02414308).


Cadre réglementaire


La majeure partie des essais cliniques de biothérapies est issue du transfert d'une recherche fondamentale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du médicament. Elle fait l'objet d'une réglementation stricte imposant des contraintes spécifiques en termes de contrôles qualité, de mode d'administration et de traçabilité. Actuellement, les thérapies cellulaires ne peuvent être préparées que dans des structures hospitalières spécialisées agréés, (principalement l'Établissement français du sang en France).


La réglementation européenne de 2007 (no 1349/2007) classifie les biothérapies en trois grands types [15] :

les médicaments de thérapie innovante (MTI) concernant les médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire somatique, ceux issus de l'ingénierie tissulaire, ainsi que les médicaments combinés de thérapie innovante. Les MTI sont régulés au niveau national pour les essais cliniques et au niveau européen pour leur mise sur le marché. L'injection de cellules dans un organe est considérée comme un MTI dès lors qu'il existe une modification substantielle des cellules, de leur finalité ou bien qu'il s'agit d'une utilisation non homologue (ex : utilisation de cellules souches issues du tissu adipeux pour reconstruire les corps caverneux où par définition il n'y a pas ou peu de tissu adipeux). La digestion enzymatique d'un tissu pour l'extraction de ces cellules est considérée comme une modification substantielle de même que la mise en culture. Sont considérées comme non-substantielles (annexe 1 du règlement no 1394/2007), les manipulations suivantes (liste non exhaustive) : découpage, broyage, façonnage, centrifugation, trempage dans des solutions antibiotiques ou antimicrobiennes, stérilisation, irradiation, séparation, concentration ou purification de cellules, filtration, lyophilisation, congélation, cryoconservation, vitrification ;
les médicaments de thérapie innovante à préparation ponctuelle (MTI-PP) sont des MTI fabriqués et utilisés au sein d'un unique état membre. Réglementés, comme les MTI au niveau européen, mais exemptés de la clause de l'AMM centralisée, les MTI-PP doivent donc suivre un cadre réglementaire national qui est équivalent aux règles communautaires applicables en matière de qualité et de sécurité ;
les préparations de thérapie cellulaire (PTC) à finalité thérapeutique ne sont pas des médicaments au sens du code de la santé mais sont des produits de santé et réglementés au niveau national sur la base de la directive européenne 2004/23/CE [16]. Une préparation de thérapie cellulaire ou tissulaire est un produit dont le procédé de fabrication ne fait pas appel à des modifications substantielles et dont la destination est la même chez le donneur et le receveur. Si une de ces deux conditions n'est pas vérifiée, il sera considéré comme un MTI (ou un MTI-PP).


Il est important de noter que, selon la directive 2004/23/CE, la notion de PTC ne s'applique pas « aux tissus et les cellules utilisés pour une greffe autologue dans le cadre d'une seule et même intervention chirurgicale ». Par conséquent, toute procédure visant à réparer un organe ou un tissu à partir de cellules prélevées dans l'organe controlatéral ou une zone tissulaire saine, sans modification substantielle, puis injectées dans le même temps opératoire, ne rentre pas dans le cadre de cette réglementation. Il s'agit généralement de procédure classée « hors produit de santé » dont le cadre réglementaire est plus flou et surtout moins contraignant notamment pour la phase préclinique (voir plus loin). À titre d'exemple, l'injection intra-sphinctérienne urétrale (i.e. dans un muscle strié) de cellules musculaires prélevées dans un muscle squelettique autologue et sans manipulation substantielle dans le cadre de l'incontinence urinaire ne répond à aucune des définitions ci-dessus et a été considérée par l'ANSM comme une recherche « hors produit de santé » (essai clinique NCT02606201).


Contraintes et limites de la réglementation des procédures de type MTI ou PTC


La qualification d'une procédure de greffe cellulaire en MTI impose des contraintes lourdes, notamment pour fournir le prérequis scientifique avant une administration chez l'homme. On peut citer, à titre d'exemple, la nécessité pour les MTI de disposer d'études précliniques ayant permis de :

démontrer la stabilité génotypique et phénotypique des cellules à injecter pendant leur phase de préparation et l'absence de « modification génétique » du tissu receveur après l'injection cellulaire ;
tester les effets de cellules souches humaines dans un modèle gros animal reproduisant la pathologie de manière « pertinente » et comparer plusieurs méthodes/sites d'injection. En théorie, dans le cadre de la dysfonction érectile, cela reviendrait à tester préalablement l'injection de cellules souches humaines dans un modèle de dysfonction érectile chez le singe immunodéprimé car les corps caverneux des autres espèces de gros animal diffèrent trop de l'espèce humaine (ex : cartilage ou os pénien chez le cochon et le chien).


Il apparaît difficile de remplir ces conditions, à l'échelle d'une seule équipe de recherche. De plus, la pertinence des questions posées peut être remise en question lorsqu'il s'agit de cellules autologues et sans modifications substantielles, comme c'est désormais le cas dans la plupart des protocoles. En effet, l'utilisation de cellules ou tissu autologue est une pratique courante au cours de nombreuses interventions chirurgicales réparatrices ou reconstructrices urologiques, et l'application de la réglementation des MTI à ces interventions ne paraît pas justifiée.


À titre exemple, l'injection de cellules issues du tissu adipeux dans le fourreau du pénis pour obtenir un grossissement est une intervention chirurgicale courante et n'ayant pas fait l'objet d'une recherche fondamentale très poussée ; mais l'injection de la même suspension cellulaire, un peu plus profondément, dans les corps caverneux (pour son action trophique sur la vascularisation caverneuse), ferait selon la directive 2004/23/CE rentrer la procédure dans le champ des MTI en raison du changement de « destinée » des cellules adipeuses, imposant aux investigateurs de fournir le prérequis scientifique évoqué plus haut.


L'un des effets « pervers » de cette réglementation est de favoriser l'émergence de produits biologiques (cellulaires ou non, comme le plasma riche en plaquettes) sortant du cadre des MTI afin de s'affranchir de recherche préclinique. La recherche de l'évitement des contraintes réglementaires associées à chaque procédure pourrait ainsi prendre le pas sur la prise en compte de leur efficacité réelle.


D'autre part, la notion de changement de finalité d'une cellule (ex : utilisation de cellules issues du tissu adipeux pour réparer un tissu autre que du tissu adipeux comme le tissu érectile) qui fait automatiquement rentrer la procédure dans le champ des MTI peut aussi être sujette à questionnement. En effet, il est maintenant clairement établi que les principales cellules actives en thérapie cellulaire sont les cellules souches mésenchymateuses (CSM), contenues dans la plupart des tissus conjonctifs de l'organisme (tissu adipeux, musculaire, peau, moelle osseuse) et dont l'action principale est paracrine, non ou peu spécifique de leur tissu d'origine. On peut donc s'interroger sur la pertinence d'une qualification (en MTI, PTC ou autre) d'un procédé de préparation de CSM en fonction de l'origine des cellules ; en pratique, il apparaît plus simple d'envisager une source de cellules dite « homologue » pour réparer une déficience tissulaire et sortir du cadre des MTI. Comme dans l'exemple cité au paragraphe précédent, l'utilisation de cellules musculaires prélevées dans un muscle strié squelettique à des fins de régénération d'un sphincter strié urétral chez un patient incontinent est une recherche « hors produit de santé » alors que de CSM - agissant selon le même mode paracrine - issue de la moelle osseuse ou du tissu adipeux serait un MTI pour la même indication.


Enfin, rappelons que la réglementation a pour finalité une mise sur le marché d'une procédure et/ou d'un kit de préparation cellulaire. On peut s'interroger sur l'intérêt d'une valorisation commerciale pour des procédés d'injection cellulaire autologue réalisés en un seul temps opératoire, ne comprenant pas de modifications substantielles et ne faisant pas appel à un matériel spécifique comme pour l'injection directe de moelle osseuse totale. Ce type de procédure « extemporanée » qui a été testée avec succès dans des essais cliniques d'ischémie de membre [23, 44, 45] s'apparente plus à une intervention chirurgicale reconstructrice avec tissu autologue (la moelle osseuse), et la valorisation industrielle d'un tel procédé est difficilement envisageable.


Cas particulier du plasma riche en plaquette


Le plasma riche en plaquettes (PRP) est du plasma sanguin enrichi en plaquettes par centrifugation, éliinant ainsi de la majorité des leucocytes et érythrocytes. Il s'agit d'une une source concentrée de plaquettes autologues qui une fois injectées relarguent par dégranulation des facteurs plaquettaires responsables de la cicatrisation tissulaire. Les principaux facteurs plaquettaires relargués sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), le FGF (Fibroblast Growth Factor), l'IGF (Insulin like Growth Factor), le TGF (Transforming Growth Factor), PDGF-AB (Platelet Derived Growth Factor). Ces facteurs agissent sur la croissance cellulaire, la synthèse de collagène, et activent l'angiogenèse.


Ils représentent donc un ensemble de signaux capables de stimuler la croissance cellulaire et le remodelage des tissus lésés, justifiant leur intérêt comme inducteurs de cicatrisation des tissus mal vascularisés. Le PRP a été utilisé pour des indications esthétiques variées puis les indications ont été élargies à des pathologies impliquant la régénération musculaire, cartilagineuse, tendineuse ou nerveuse. Bien que plusieurs études cliniques aient montré des effets régénératifs incontestables sur de nombreux tissus, le manque de standardisation du procédé de fabrication est à l'origine d'une grande hétérogénéité de composition du produit et empêche la comparaison des résultats. Une méta analyse sur l'étude du PRP dans le cadre de la régénération musculaire [46] a conclu à une insuffisance de preuves en raison de l'hétérogénéité des kits de préparation et du produit obtenu.


Actuellement, le cadre juridique de l'utilisation du PRP n'est pas clairement défini. Dans la mesure où il ne contient pas de cellules nucléées, ce produit n'est pas considéré comme une thérapie cellulaire et sort du cadre réglementaire des MTI ou des PTC. Les essais cliniques ayant testé ce produit (par exemple l'utilisation de PRP pour le traitement de la sécheresse vaginale, Clinical trial NCT02966925) ont été considérés comme des essais portant sur l'évaluation d'un dispositif médical (c'est-à-dire du kit de préparation) et non d'une biothérapie, ce qui est très surprenant car, in fine, il s'agit bien d'un produit biologique agissant par le biais de facteurs de croissance. Au total, la procédure d'injection de PRP échappe pour le moment aux contraintes réglementaires des MTI, alors que l'effet recherché et le mécanisme d'action sont les mêmes que pour une injection de cellules souches médullaires ou adipeuses, c'est-à-dire un effet régénératif de type paracrine.


De nombreux médecins, utilisant le PRP principalement en chirurgie esthétique, ont profité de ce flou réglementaire pour proposer des injections intra-caverneuses de PRP, nommées « P-Shot » (nom déposé pour Priapus-shot®) à des patients présentant une dysfonction érectile. On peut s'interroger sur le développement à grande échelle de cette stratégie thérapeutique dans plusieurs pays, et les nombreuses promotions publicitaires visibles sur Internet alors qu'aucun essai clinique institutionnel n'a été conduit à ce jour (aucune référence dans PubMed). Récemment un essai clinique randomisé contrôlé a été ouvert (NCT04050020) pour tester le PRP dans la dysfonction érectile. Les résultats sont attendus pour novembre 2020 et devraient donc permettre de mieux encadrer le P-Shot.


Dans le cadre de la maladie de la Peyronie, la seule étude clinique a été rapportée par Virag et al. [47] qui ont évalué la faisabilité et l'efficacité d'injections intra lésionnelles de PRP autologue associé à l'acide hyaluronique. Treize patients avec déformation de la verge causée par une maladie de la Peyronie ont été inclus. Le protocole thérapeutique consistait en une injection intra lésionnelle tous les 15jours pendant 2 mois sous contrôle échographique. Le traitement était préparé à partir de 2 tubes de 4mL de sang total contenant préalablement de l'acide hyaluronique. Le suivi moyen était de 9,3 mois. Au total, 10 des 13 patients ont présenté une réduction de 30 % en moyenne de leur courbure initiale associée à une diminution de la taille des plaques dans 53 % des cas. Un hématome a été rapporté.


Conclusions


Après une intense phase de recherche fondamentale des essais cliniques de biothérapie ont été conduits avec un certain succès dans le cadre de la dysfonction érectile et la maladie de la Peyronie. La réalisation d'essais cliniques randomisés est attendue pour connaître avec certitude l'efficacité des biothérapies, cependant, étant donné la multiplicité des sources cellulaires et des procédures de préparation, il est peu probable qu'une réponse univoque soit obtenue dans un avenir proche.


On peut regretter que la réglementation des médecines régénératives soit excessivement contraignante pour la réalisation d'injections de cellules autologues et reste floue (donc permissive) pour le PRP, aboutissant ainsi à un développement non contrôlé des traitements de la dysfonction érectile par « P-Shot ».


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Liste des essais cliniques de thérapie cellulaire en cours ou terminés pour la dysfonction érectile et la maladie de la Peyronie.
No. Clinical Trial
Localisation
Intitulé de l'essai 
Phase de l'essai clinique  Statut  Critères d'inclusion, effectif (n Caractéristiques du produit cellulaire  Critère de jugement principal  Critères de jugement secondaires  Particularités de l'étude 
NCT02945462
Jordanie
Cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse dans la dysfonction érectile 
Phase 1  Terminé  n =4 hommes diabétiques de 25 à 65 ans avec DE>6 mois  Cellules souches mésenchymateuses autologues de la moelle osseuse après phase d'expansion in vitro  Incidence des effets indésirables  Évaluation efficacité par questionnaires (SHIM/IIEF/EHS)
à 1, 3, 6, 12 et 18 mois et par cavernométrie dynamique à T0 et 6 mois 
2 injections intra-caverneuses 
NCT01089387
France
Injection intra-caverneuse de cellules souches de la moelle osseuse pour dysfonction érectile après prostatectomie 
Phase 1-2  Terminé  n =18 hommes de 45 à 75 ans avec DE après prostatectomie sur cancer localisé de prostate et PSA=0 à 6 mois post-opératoire  Cellules médullaires mononuclées (obtenue par gradient de Ficoll)  Incidence des effets indésirables à M6  Restauration d'une érection normale évaluée par questionnaires validés (IIEF, EHS, UCLA-PCI) et amélioration des paramètres écho-doppler  4 doses différentes de cellules médullaires mononuclées testées 
NCT 03699943
États-Unis
Cellules autologues de la moelle osseuse en traitement de la dysfonction érectile 
Non applicable  Terminé  n =40 hommes de 18 à 40 ans avec DE>6 mois. DE vasculaire (écho-doppler et/ou cavernosométrie).
IIEF<26 
Cellules souches autologues de la moelle osseuse  Amélioration fonction érectile avec IIEF à 6 mois
Changement au doppler à 6 mois, cavernosométrie à 6 mois
Effets indésirables à 12 mois 
Amélioration fonction érectile (IIEF) à 12 mois  Pas de randomisation
Assignation séquentielle
2 bras avec 2 doses différentes :
faible dose 30 cc
forte dose 60 cc 
NCT02344849
République de Corée
Utilisation de cellules souches mésenchymateuses autologues de la moelle osseuse pour dysfonction érectile : étude de tolérance 
Phase 1  Terminé  n =10 hommes diabétiques ou post-prostatectomie>20 ans avec score IIEF<17  Cellules souches mésenchymateuses autologues de la moelle osseuse après phase d'expansion in vitro  Incidence des effets secondaires  Modifications des scores IIEF, Sexual Encounter Profile (SEP), Global Assessment Question à 1, 3, 6, 9 et 12 mois et du pic de vélocité systolique au doppler pénien à 6 et 12 mois  5 patients diabétiques, 5 patients post-prostatectomie radicale
1 injection intra-caverneuse de 3,107 cellules souches mésenchymateuses±inhibiteur PDE5 à la demande 
NCT03361631
France
Injection intra-caverneuses autologues de cellules autologues mésenchymateuses dans le traitement de la DE résistant au traitement oral chez diabétique de type 1 (MESERIC) 
Phase 1  Recrutement terminé  n =13 hommes de 18 à 50 ans avec diabète de type I>10 ans et DE résistant au traitement oral  Cellules souches mésenchymateuses autologues de la moelle osseuse. Phase de culture cellulaire
4 doses de cellules souches (10,106, 20,106, 30,106 et 40,106) 
Incidence des effets secondaires 2 semaines après injection  Efficacité évaluée par les scores IIEF-5/EHS/insuffisance artérielle/insuffisance veineuse à 12 et 24 mois
Étude de la qualité des cellules en culture des patients diabétiques 
1 seul bras
Étude en ouvert 
NCT02745808
Chine
Utilisation d'une matrice de collagène injectable associée aux cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical humain chez les patients diabétiques avec dysfonction érectile 
Phase 1  En cours de recrutement (2015-2020)  Hommes de 20 à 65 ans (n =30) diabétiques de type 1 ou 2 équilibrés avec un IIEF5<16  Cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical humain  Incidence des effets secondaires 1 mois après injection  IIEF-5, doppler pénien à 1, 3, 6, 9 et 12 mois  Randomisation et assignation en 2 groupes parallèles :
1 injection intra-caverneuse de 15,106 CSM
1 injection intra-caverneuse de 15,106 CSM+ matrice de collagène 
NCT02398370
États-Unis
Évaluer la sécurité et la faisabilité de l'injection pénienne de cellules souches mésenchymateuses d'origine placentaire pour la DE légère à modérée 
Phase 1  Terminé (juillet 2013-mars 2015)  Hommes (n =8) de 40 à 70 ans avec DE>6 mois et IIEF de base≥21  Cellules souches mésenchymateuses de la matrice placentaire humaine  Vélocité du pic systolique basal (doppler) à 0, 6 semaines, 3-6 et 12 mois  Vélocité du pic diastolique basal (doppler) à 0, 6 semaines, 3-6 et 12 mois  1 seul groupe
Sujets éligibles pour ré-injection à 3 mois et/ou 6 mois selon le clinicien en fonction de la satisfaction du patient 
NCT02945449
Jordanie
Safety of Wharton Jelly in Erectile Dysfunction 
Phase 1  Terminé (2017-2018)  n =9
Hommes de 25 à 70 ans avec DE>6 mois
DE d'origine diabétique
IIEF<26 
Cellules souches mésenchymateuses de la gelée de Wharton  Incidence des effets secondaires  Évaluation de l'efficacité de l'injection par questionnaires (SHIM/IIEF/EHS) à 12 mois  1re dose de cellules souches de gelée de Wharton. 2 injections intra-caverneuses de 20 millions de cellules souches à T0 puis à 4 semaines de suivi 
NCT03751735
Jordanie
Efficacy of Wharton Jelly in Erectile Dysfunction 
Phase 1-2  Terminé (2017-2019)  n =9
Hommes de 25 à 70 ans avec DE>6 mois d'origine diabétique de type 2
IIEF<26 
Cellules souches mésenchymateuses de la gelée de Wharton  Efficacité du traitement par mesure du pic systolique de vélocité au doppler pénien et par questionnaires SHIM/IIEF/EHS
À 12 mois 
  1re dose de cellules souches de gelée de Wharton. Deux injections intra-caverneuses de 20 millions de cellules souches à T0 puis à 4 semaines de suivi 
NCT02648386
Chine
Utilisation de cellules souches combinées à une matrice NeuroRegenâ„¢ chez des patients avec dysfonction après chirurgie pour cancer rectal 
Phase 1-2  En cours de recrutement (janvier 2016-décembre 2020)  Hommes (n =34) de 20 à 65 ans avec DE après proctectomie laparoscopique pour cancer rectal
IIEF-5>21 
Cellules médullaires mononuclées ou cellules souches mésenchymateuses allogéniques du cordon ombilical humain combiné avec une matrice (Neurogenâ„¢)  Incidence des effets secondaires à 6 mois  Amélioration fonction sexuelle IIEF-5 à 1-3-6 et 12 mois
Sexual Encounter Profile (questions 2 et 3)
Vélocité systolique artère caverneuse du pénis au doppler
Tumescence pénienne nocturne
Changement examen électrophysiologique nerveux
Qmax 
Étude randomisée en double aveugle avec 4 groupes parallèles :
groupe contrôle
groupe chirurgie+Neurogenâ„¢+ 5 millions CS MO dans les nerfs pelviens végétatifs :
groupe chirurgie+Neurogenâ„¢
groupe chirurgie+Neurogenâ„¢+ 5 millions CS cordon 
NCT01953523
États-Unis
Étude de la sécurité et des résultats cliniques : Utilisation de la fraction stroma-vasculaire pour des pathologies orthopédiques, neurologiques, urologiques et cardio-vasculaires 
Non applicable  Terminé  Hommes âgés de plus de 16 ans (n =3000) avec une maladie dégénérative ou inflammatoire  Fraction stroma-vasculaire issue du tissu adipeux (AD-SVF) autologue  Incidence des effets secondaires à 36 mois  IIEF, score de rigidité pénienne  Injection intraveineuse, intra-articulaire et dans les tissus mous 
NCT02472431
Russie
Efficacité et sécurité de l'utilisation de cellules régénératives issues du tissu adipeux pour le traitement de la dysfonction érectile 
Phase 1-2  Terminé  Hommes de 20 à 75 (n =12) avec DE (IIEF<21)  Cellules souches autologues d'origine adipeuse (lipoaspiration puis isolement ADRC et injection intra-caverneuse ADRC)  Fréquence des effets secondaires graves 2 semaines après le traitement  Qualité de vie, IIEF-5, Sexual Encouter Profile, Erection Hardness Score/Doppler pénien combiné à PGE-1
Fonction endothéliale
24 semaines 
 
NCT02240823
Danemark
Les cellules souches adipeuses peuvent-elles être utilisées pour le traitement de la DE après prostatectomie 
Phase 1  Terminé (avril 2014-septembre 2016)  Hommes (n =30) avec DE après prostatectomie radical avec ou sans conservation des bandelettes vasculo-nerveuses  Cellules souches autologues d'origine adipeuse (lipoaspiration)  Etude de sécurité et tolérance : effets de l'injection des cellules souches  Amélioration fonction érectile mesurée par IIEF-5 à 1-3-6-9 et 12 mois  1 groupe d'assignation sans randomisation 
NCT02665520
Arabie Saoudite
Injection intra-caverneuse de cellules souches : thérapie pour la dysfonction érectile 
Phase 2
Randomisé
(Cellules adipeuses vs bras contrôle sans traitement) 
Inconnu (date théorique de fin mars 2017)  n =30
Hommes>40 ans DE moyenne à sévère résistante au traitement médical 
Cellules adipeuses autologues
(lipoaspiration) 
Incidence des effets secondaires et tolérance    Pas de résultats publiés. Randomisation, crossing over (bras traitement et bras contrôle) en ouvert 
NCT02414308
Égypte
Management of Peyronie's Disease With Adipose Tissue Stem Cell 
Non applicable  En cours de recrutement (juin 2013-juillet 2016)  n =20
Hommes avec DE associée à maladie de Lapeyronie 
Cellules souches du tissu adipeux
Injection dans corps caverneux et artère dorsale du pénis 
Questionnaires de fonction sexuelle à 2-3 mois  Évaluation plaques péniennes à 2-3 mois   
NCT02395029
États-Unis
Faisabilité et sécurité injections de cellules souches mésenchymateuses dérivées de la matrice placentaire dans le pénis pour traitement de Lapeyronie 
Phase 1  Terminé  n =5
Incurvation entre 15 et 90°et plaques palpables
1 ou 2 plaques
>18 ans 
Cellules souches mésenchymateuses dérivées de la matrice placentaire  Pic systolique de vélocité à 0-6 semaines - 3-6 et 12 mois  Vélocité diastolique
Test de rigidité pénienne
Longueur pénienne
IIEF
Localisation des plaques
Angle d'incurvation de la verge 
Étude prospective ouverte, non randomisée, unicentrique
1 injection
Ré-injection à 3 et/ou 6 mois selon la satisfaction 




Références



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1 
W. Akakpo et A. Schirmann ont également participé au manuscrit.




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