Biopsies prostatiques itératives suite à une première biopsie négative dans un contexte d'élévation de l'antigène spécifique de la prostate

25 octobre 2012

Auteurs : A.-P. Floc'h, R. Benmeziani, P.O. Delpech, B. Doré, G. Fromont, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2012, 12, 22, 718-724




 




Introduction


Le cancer de prostate (CaP) est un enjeu de santé publique, étant la première cause de cancer et la deuxième cause de mortalité par cancer chez l’homme. Il est actuellement admis qu’en dehors des cancers indolents, le diagnostic précoce est souhaitable car il permet une prise en charge alors que le cancer est encore dans la fenêtre de curabilité. Les controverses sur le dépistage de masse n’ont pas modifié en pratique la stratégie du dépistage individuel avec information et accord du patient qui reste recommandée par l’Association française d’urologie.


L’antigène spécifique de la prostate (PSA) est une glycoprotéine sérique spécifique de l’épithélium sécrétoire de la prostate, découverte en 1979 et dont l’expression est régulée par les androgènes. Ses causes d’élévation sont multiples et restent parfois indéterminées. Parmi les causes connues nous rappellerons l’âge [1], l’hyperplasie bénigne de prostate [2], l’inflammation secondaire à une prostatite [3], un geste iatrogène [4] et bien sûr l’adénocarcinome de prostate. L’augmentation du PSA conduit à proposer une biopsie pour analyse anatomopathologique d’un échantillonnage de tissu prostatique. Si la biopsie ne met pas en évidence pas de tissu tumoral, deux hypothèses peuvent être émises : soit il s’agit d’un faux négatif de la biopsie, – et il existe un CaP non diagnostiqué qui pourrait nécessiter un traitement –, soit il s’agit d’un faux positif du PSA, et son élévation n’est pas due à la présence de cellules tumorales. C’est un dilemme auquel est confronté tout clinicien, et de l’équilibre entre ces deux hypothèses dépend la prise en charge ultérieure du patient.


L’objectif principal de notre étude était d’analyser un groupe de patients ayant une élévation du PSA, une première biopsie prostatique (BP) négative pour le cancer, et au moins une deuxième biopsie ultérieure. Les objectifs secondaires étaient de comparer ces cas à des témoins ayant un CaP diagnostiqué dès la première BP.


Patients et méthodes


Il s’agit d’une étude unicentrique rétrospective incluant 138 patients dont 63 cas et 78 témoins.


Les critères d’inclusion des cas étaient les suivants : patients qui, suite à une élévation du PSA, avaient eu une BP qui était dépourvue de tissu tumoral et qui avaient eu au moins une deuxième BP. Les cas retenus ne représentaient pas l’ensemble des patients consécutifs sur la période de l’étude, soit entre 1995 et 2009, en raison du caractère rétrospectif de l’étude et des limitations en rapport avec l’archivage. Les auteurs avaient cependant conclu à la nécessité d’un recul significatif chez les cas suite à une première biopsie négative permettant d’avoir une observation longitudinale suffisante. Les témoins, suivis dans la même période avaient eu une BP pour PSA élevé et un CaP diagnostiqué dès cette première biopsie. Pour tous les patients inclus, l’ensemble du dossier (dossier papier des archives et dossiers informatiques) étaient consultés. Les patients n’étaient retenus pour l’étude que si l’ensemble des données péribiopsiques étaient disponibles. Un questionnaire était envoyé aux cas perdus de vue en quête de résultats ultérieurs obtenus dans d’autres centres : dosages de PSA et/ou diagnostic de CaP.


Les résultats des valeurs continues ont été exprimés en médianes et moyennes et les valeurs qualitatives en pourcentage. Les comparaisons cas-témoins pour les valeurs quantitatives ont été faites à l’aide des tests non paramétriques de Mann-Whitney et paramétriques de Student et pour les valeurs qualitatives à l’aide des tests du Chi2 et de Fisher. Les analyses multivariées ont utilisé la régression logistique.


Résultats


Comparaison cas-témoins


Les caractéristiques des patients ont été rapportées dans le Tableau 1. Comparés aux témoins, les cas avaient les différences significatives suivantes : ils étaient plus jeunes avec un antécédent familial de CaP plus fréquent. Le toucher rectal était plus souvent normal et le volume prostatique était plus important chez les cas.


Les données du PSA sont comparées dans le Tableau 2. Comparés aux témoins, les cas avaient les différences significatives suivantes : un premier PSA total plus bas, un rapport du PSA libre sur le PSA total plus élevé, une densité du PSA plus faible (que la densité soit calculée à l’aide du volume prostatique échographique ou au volume prostatique clinique).


Les caractéristiques de l’adénocarcinome prostatique sur les biopsies chez les cas quand il était mis en évidence (27 %) et chez les témoins (100 %) sont mises en évidence dans le Tableau 3. Comparés aux témoins, les cas chez qui un CaP a été découvert avaient les différences significatives suivantes : une plus petite longueur de cancer par carotte et une plus petite somme de longueurs tumorales (longueur cumulée) par biopsie. Ces caractéristiques étaient en faveur d’un plus faible volume tumoral chez les cas.


En retenant les items significatifs en analyse univariée dans la comparaison cas-témoins (tous patients inclus), l’analyse multivariée en régression logistique a permis de garder comme différence significative et indépendante l’âge (p =0,018) et la densité du PSA calculée sur un volume prostatique échographique (p =0,011) : comparés aux témoins, les cas étaient plus jeunes et leur densité du PSA était plus faible indépendamment des autres facteurs analysés.


En retenant les items significatifs en analyse univariée dans la comparaison cas-témoins limitée à la population des cas ayant eu un cancer découvert à la deuxième biopsie ou ultérieurement, l’analyse multivariée en régression logistique a mis en évidence que la densité du PSA (p <0,01) et la longueur cumulée de cancer par biopsie, – reflet vraisemblable du volume tumoral – étaient significatifs (p =0,03) : la densité du PSA était plus faible chez les cas ainsi que la longueur cumulée de cancer.


Description des cas et comparaison des cas avec et sans cancer


Les cas ont été suivis en médiane (moyenne) 62,3mois (69,4) depuis leur première BP. La comparaison des cas ayant eu un cancer à des biopsies ultérieures avec ceux restés sans diagnostic de cancer n’a pas mis en évidence de différence significative pour les variables évaluées : ni l’âge, ni l’antécédent familial d’adénocarcinome prostatique, ni le volume prostatique, ni le PSA total, ni le PSA libre, ni la densité du PSA, ni la vélocité du PSA, ni le temps de doublement du PSA n’étaient significativement associés à la survenue ultérieure d’un cancer.


Dix-sept des 63 cas (27 %) ont eu finalement un adénocarcinome de la prostate diagnostiqué au cours de leur suivi. La répartition des cas de cancer en fonction des biopsies (rang chronologique) est reportée sur le Tableau 4.


Un test aux inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (I5AR) a été réalisé chez 27 cas. Le PSA avait en moyenne diminué de moitié dans cette population. Parmi ces cas traités par I5AR, un seul – qui avait eu une décroissance du PSA de 71 % –, a eu un diagnostic d’adénocarcinome de prostate. Ces données n’étaient pas significatives sur un plan statistique. Une IRM a été faite chez 36 cas :14 IRM (39 %) avaient un hyposignal T2 suspect dont aucun ne siégeait dans la zone antérieure exclusivement. Parmi ces derniers cas ayant une IRM anormale, trois (21 %) ont eu un diagnostic de CaP sur des biopsies ultérieures. Les informations apportées par l’IRM étaient limitées par l’absence de centralisation (variabilité de la technique et de l’opérateur).


Discussion


Problématique : antigène spécifique de la prostate (PSA) élevé et une première biopsie prostatique (BP) négative


Le problème d’un PSA augmenté et d’une BP négative est peu évalué dans la littérature malgré les problèmes qu’il pose dans la pratique courante de l’urologue. La difficulté de cette évaluation sur un plan méthodologique et le manque de données solides qui en découle expliquent l’absence de recommandations faisant le consensus pour la prise en charge des patients dans cette situation.


Biopsies itératives


Malgré les évolutions techniques de l’imagerie et des marqueurs biologiques, la répétition de la biopsie reste la méthode de référence dans cette situation, avec des limites cependant. Dans notre étude, 27 % des biopsies itératives ont mis en évidence un CaP. L’essentiel de ces cancers était mis en évidence à la deuxième et troisième biopsies, le pourcentage de biopsies positives diminuant à 5,8 % à la quatrième biopsie, comparable aux données de la littérature [5]. Les biopsies suivantes n’étaient pas interprétables du fait du faible nombre de patients concernés. L’apport diagnostique des biopsies itératives était par ailleurs à mettre en balance avec une possible augmentation des complications associées, notamment l’infection, la rétention aiguë d’urine et l’hémospermie [6]. La balance bénéfice-risque des biopsies multiples sera remise en question dès que des procédés moins invasifs seront validés. Cette étape n’étant pas encore atteinte, une amélioration des performances diagnostiques des biopsies itératives est recherchée par différentes équipes.


Caractéristiques des patients ayant un antigène spécifique de la prostate (PSA) élevé et une première biopsie prostatique (BP) négative


Comparés aux patients qui avaient une BP positive d’emblée, les patients ayant un PSA élevé et une première BP négative étaient plus jeunes. Ils avaient plus souvent un toucher rectal normal et le volume de leur prostate était plus élevé. Leur PSA total et la densité du PSA étaient plus faibles alors que la proportion du PSA libre était plus élevée. Tous ces éléments ont une cohérence et constituent un faisceau d’arguments lors de la prise en charge des patients même s’il n’y a pas de seuil précis en pratique qui permette de prendre une décision indiscutable. Parmi les 67 patients ayant un PSA élevé et une première BP négative, 17 ont finalement eu le diagnostic de cancer de prostate ; il y avait des arguments en faveur d’une moindre agressivité de ces tumeurs comparées à celles mises en évidence dans la population témoin qui avaient une biopsie positive d’emblée : la longueur cumulée de cancer sur l’ensemble des carottes de la biopsie et la plus grande longueur de cancer mise en évidence sur une carotte étaient plus petites. Parmi ces 17 patients, sept soit 41 % étaient classés comme ayant un cancer indolent si l’on considérait les critères définis par Epstein : pas de grade de Gleason 4 ou 5, moins de trois carottes positives, aucune carotte positive sur plus de 50 % de sa longueur, densité du PSA inférieur ou égal à 0,15ng/mL/g [7]. Ces résultats rejoignaient d’autres publiés récemment [8]. Ces critères seuls étaient insuffisants pour affirmer l’indolence du cancer et les erreurs de classification sont estimées à 30 % [9].


Procédés et perspectives pour l’amélioration des performances diagnostiques


Biopsies de saturation


Les BP dites de saturation (augmentation du nombre de carottes par rapport au nombre standard pratiqué lors de la première biopsie) ont été proposées pour améliorer les performances diagnostiques en limitant le risque de résultats anatomopathologiques faussement négatifs. Certains travaux ont mis en évidence que leur apport diagnostique pouvait être substantiel [10]. Ainsi, Jones et al. [11] avaient mis en évidence dans sa série de biopsies de saturation une incidence d’adénocarcinome prostatique qui atteignait 40,8 %. L’augmentation du nombre de carottes par biopsie devrait être théoriquement d’autant plus importante que le volume prostatique est important. En effet, le risque de faux négatif est associé à la qualité de l’échantillonnage qui pourrait être moins représentatif pour un même nombre de carottes mais un volume à explorer plus important. Dans notre étude, le volume prostatique chez les cas était statistiquement supérieur à celui des témoins. L’étude de Zackrisson et al. [12] et de Djavan et al. [13] avaient mis en évidence un impact significatif du volume prostatique sur le risque de diagnostiquer un cancer à la biopsie. Il faut également noter que les paramètres PSA et volume prostatique sont statistiquement associés.


Inflammation


Plusieurs auteurs se sont intéressés à l’inflammation prostatique en tant que responsable de l’augmentation du PSA sans tumeur associée. Les études de Koichi et al. [14] et d’Irani et al. [15] avaient mis en évidence que l’évaluation du degré d’inflammation sur les prélèvements biopsiques peut aider à mieux comprendre l’élévation isolée du PSA, d’autant plus que le volume prostatique est faible. Dans notre étude, des lésions d’inflammation histologiques sans traduction clinique ont été notées dans 20 cas lors de la première BP sans antécédent clinique de prostatite. Le problème reste l’absence de grade d’inflammation histologique validé et consensuel – et donc reproductible. Quant à l’inflammation systémique diagnostiquée par une CRP élevée, elle n’était mise en évidence que dans deux cas dont un seul a eu ultérieurement un adénocarcinome de prostate. La CRP ne semblait pas être un indicateur pertinent dans notre étude et il est probable que son élévation n’est significative que dans les prostatites aiguës cliniquement évidente.


5-alpha-réductase (I5AR)


Dans notre étude, le test aux I5AR n’a pas été réalisé pour tous les cas limitant l’interprétation des données. Une étude prospective [16] a déjà mis en évidence qu’après six mois d’I5AR (le finastéride), la diminution du PSA était plus importante chez les patients sans adénocarcinome prostatique comparativement à ceux chez lesquels a été diagnostiqué un cancer. Un test aux I5AR pourrait donc aider à la prise en charge des patients ayant une élévation du PSA avec des BP négatives. L’augmentation du PSA chez un patient sous I5AR était par ailleurs un argument pour envisager une biopsie étant donnée la probabilité d’un cancer sous-jacent [17].


IRM


L’évaluation locale du cancer prostatique par l’IRM s’est rapidement développée dans les 20 dernières années, que ce soit dans le cadre du dépistage ou en préthérapeutique. L’IRM prostatique pouvait, d’une part, apporter un argument contre (IRM non suspecte) ou pour (IRM suspecte de cancer prostatique) la réalisation d’une biopsie itérative et, d’autre part, en cas d’image suspecte guider la biopsie et permettre de cibler la région suspecte, ce qui peut améliorer les performances diagnostiques de la biopsie et limiter la morbidité des biopsies de saturation [18]. Les performances diagnostiques de l’IRM restent cependant controversées et sont encore dépendantes du matériel et de l’expérience du radiologue. La sensibilité de l’IRM pour la détection de cancers prostatiques en zone périphérique était évaluée à 37–96 % (proche de 80 % en moyenne), et sa spécificité à 50 % [18].


Nouveaux marqueurs biologiques


Des nouvelles perspectives de dépistage existent avec les marqueurs urinaires tels le PCA3 que nous n’avons pas évalués dans notre étude. Récemment, les résultats d’une large étude prospective multicentrique confirmant les apports des tests urinaires génétiques a été communiquée [19]. Cependant, le bénéfice des nouveaux tests (éviter des BP) est à mettre en balance avec leur coût. Il est nécessaire de rationaliser la prescription de ces tests biologiques et de cibler des populations auxquelles l’examen pourrait être indiqué [20].


Algorithme de prise en charge


Nous proposons un algorithme de prise en charge des patients ayant un PSA élevé et une première BP négative en fonction de notre étude et des données de la littérature (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

A et B. Algorithmes de prise en charge.





Conclusion


L’analyse de notre série rétrospective de patients ayant eu un PSA élevé et une première BP négative, a mis en évidence qu’environ un quart se verront découvrir un cancer sur des biopsies itératives. Ces patients avaient des caractéristiques (âge, TR, PSA total et libre, densité du PSA) significativement différentes de celles d’un groupe témoin de patients ayant eu un cancer découvert dès la première biopsie. Il n’y avait cependant pas de valeur seuil précise et l’ensemble des facteurs devrait être considéré comme un faisceau d’arguments en faveur d’une stratégie de prise en charge. Nos résultats, associés à l’analyse de la littérature (rôles de l’IRM, des I5AR, du PCA3), nous ont amené à proposer un algorithme de prise en charge des patients avec PSA élevé et première BP négative, qui est actuellement évalué de façon prospective dans notre service.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients.
  Population globale  Cas (1ère biopsie négative)  Témoins (1ère biopsie positive)  p  
Nombre  138  63  75  – 
 
Âge à l’inclusion (ans)  64,9 (64,6)  62,2 (61,8)  67,2 (66,9)  0,01 
 
Volume prostatique selon le toucher rectal (mL)  40 (40,8)  40 (47,3)  30 (35,6)  0,01 
 
Volume prostatique selon l’échographie (mL)  40 (45,5)  50 (57,3)  37 (37,7)  0,04 
 
Antécédent familial de cancer de prostate n (%)  17 (12,3)  13 (20,6)  4 (5,3)  0,01 
 
Toucher rectal normal n (%)  98 (71,5)  53 (85,5)  45 (60)  0,01 



Légende :
Les données sont exprimées en médiane (moyenne) pour les données quantitatives et en nombre (pourcentage) pour les données qualitatives. Les groupes des cas et des témoins ont été comparés à l’aide du test de Mann-Whitney (données quantitatives) et test de Fisher (données qualitatives).



Tableau 2 - Caractéristiques quantitatives des données biologiques.
  Population globale  Cas (1ère biopsie négative)  Témoins (1ère biopsie positive)  p  
Nombre  138  63  75  – 
 
Premier PSA (ng/mL)  6,8 (12,7)  6,3 (8,5)  7,8 (16,3)  0,01 
 
PSAL/T le plus bas  13 % (13 %)  14 % (14 %)  9 % (8,7 %)  0,01 
 
PSAL/T le plus élevé  19 % (20,3 %)  20 % (22,1 %)  16,5 % (16,3 %)  0,01 
 
Densité du PSA selon le volume du TR (ng/mL/g)  0,2 (0,3)  0,1 (0,2)  0,2 (0,5)  <0,01 
 
Densité du PSA selon le volume de l’écho (ng/mL/g)  0,2 (0,3)  0,1 (0,1)  0,2 (0,4)  <0,01 
 
Temps de doublement du PSA (mois)  59,6 (55,4)  61,7 (52)  36 (72,9)  0,3 
 
Vélocité du PSA (ng/mL/an)  0,1 (0,1)  0,1 (0,1)  0,04 (0,1)  0,2 



Légende :
PSA : antigène spécifique de la prostate. Les résultats sont exprimés en médiane (moyenne). Les groupes cas et témoins ont été comparés à l’aide du test de Mann-Whitney.



Tableau 3 - Caractéristiques de l’adénocarcinome sur les biopsies prostatiques en fonction des groupes.
  Population globale  Cas (1ère biopsie négative)  Témoins (1ère biopsie positive)  p  
Nombre  138  63  75  – 
 
Adénocarcinome n (%)  92 (66,7)  17 (27)  75 (100)  – 
 
Adénocarcinome : nombre de carottes positives  3 (3,9)  3 (4,5)  3 (3,8)  0,8 
 
Score de Gleason  6 (6,2)  6 (6,4)  6 (6,2)  0,7 
 
Adénocarcinome : plus grande longueur sur les carottes biopsiques (mm)  4 (4,9)  1,5 (3,4)  4 (5,3)  <0,01 
 
Adénocarcinome : somme sur les carottes biopsiques (mm)  6 (13,4)  2,3 (9,9)  7 (14,2)  <0,01 



Légende :
Les données sont exprimées en médiane (moyenne) sauf si indiqué différemment. Les groupes des cas et des témoins ont été comparés à l’aide du test de Mann-Whitney (données quantitatives) et test de Fisher (données qualitatives).



Tableau 4 - Caractéristiques anatomopathologiques des biopsies chez les cas ayant présenté un adénocarcinome prostatique sur une biopsie itérative. La médiane du suivi des cas depuis la première BP est de 62,3 mois.
  BP1  BP2  BP3  BP4  BP5  BP6 
Nombre de cas  64  64  31 
 
Nombre médian de carottes par biopsies  10  20  24  17  32  16 
 
Biopsie positive (adénocarcinome) 
 
Pourcentage de positivité/biopsie  10,9  19,4  33,3  100 
 
n biopsie positive/n sujets à risque restants (%)  0/64 (0)  7/64 (10,9)  6/57 (10,5)  3/51 (5,9)  0/48 (0)  1/48 (2,1) 



Légende :
BP : biopsie prostatique.


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