Biomatériaux et Génie Tissulaire en Urologie - PARTIE D : La législation - Chapitre III : Essais cliniques des Dispositifs Médicaux

15 juillet 2006

Mots clés : biomatéraiux, Loi, Huriet
Auteurs : Franck VILLARS, Jean-Louis PARIENTE, Pierre CONORT
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 5, 996-999
La mise en circulation de tout dispositif médical nécessite l'obtention par le fabricant du marquage CE, à l'exception de deux catégories : les dispositifs médicaux sur mesure et les dispositifs médicaux faisant l'objet d'une évaluation clinique (en vue d'obtenir le marquage CE).
Si le marquage CE est une obligation avant de commercialiser un dispositif médical, la réalisation d'une étude clinique visant à évaluer ses performances n'est pas obligatoire. Cette « liberté » est d'ailleurs une des failles du marquage CE, comparativement au médicaments pour lesquels l'obtention de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) nécessite des études d'évaluation.
Il existe actuellement un projet de directive européenne visant à inclure l'évaluation dans l'obtention du marquage. En fait, lorsque des données cliniques sont nécessaires pour l'obtention du marquage CE, l'essentiel pour le fabricant est d'aboutir à la « notion d'évidence clinique », c'est-à-dire d'obtenir la reconnaissance par un expert qualifié que le dispositif médical est conforme aux exigences de performances. Or, une simple revue de la littérature scientifique renfermant des données jugées suffisantes ou une revue clinique effectuée à posteriori peut suffire. Démontrer qu'un dispositif médical similaire utilisé dans les mêmes indications et pour les mêmes applications est déjà commercialisé peut permettre également d'obtenir l' « évidence clinique ». Ainsi, le choix étant laissé aux fabricants, ces derniers évitent de recourir à la mise en place d'un essai clinique. En effet, la réalisation d'une étude clinique, qui pourtant matérialise le terme du développement d'un dispositif médical, représente un investissement important en temps, en personnel et un coût financier non négligeable. D'autre part, elle nécessite le recours à des structures et des équipes spécialisées non seulement pour sa réalisation, mais aussi pour sa conception et sa mise en place, car ces trois étapes doivent obéir à des règles bien précises.

I. Cadre juridique et règlementaire

Les directives européennes (DE 83/42/CE et 90/385/CE) et leur transposition dans les législations nationales, stipulent que l'utilisation des dispositifs médicaux ne doit pas compromettre l'état clinique et la sécurité des patients dans les conditions d'utilisation normalement prévues, et représente un risque acceptable au regard du bienfait apporté au patient. Le respect des exigences concernant les caractéristiques des dispositifs médicaux et l'atteinte de leur performances assignées, ainsi que l'évaluation des effets indésirables et/ou secondaires potentiels doivent être fondés sur des données cliniques, notamment en ce qui concerne les dispositifs médicaux de la classe III et les DMIA (Dispositif Médical Implantable Actif). L'évaluation clinique d'un dispositif médical s'inscrit dans le respect de cette notion d'équilibre entre risque et bénéfice thérapeutique, notion qui s'impose pour tout acte et prescription médicale, et doit suivre une procédure réglementaire et méthodologique permettant de garantir la valeur scientifique des résultats et le respect des considérations éthiques.

1. Les Directives Européennes

Les essais cliniques des dispositifs médicaux sont prévus par les directives 93/42/CE et 90/385/CE (modifiées par les directives 2000/70/CE, 2001/104/CE, et 2003/32/CE, modification qui tiennent compte de l'évolution des dispositifs médicaux, notamment ceux incorporant des substances biologiques).

Dans l'exposé des motifs relatifs aux exigences essentielles (partie 1): « Considérant que la conformité du respect des exigences essentielles (Annexe I) peut impliquer que des investigations cliniques soient effectuées sous la responsabilité du fabricant », l'exigence d'essais cliniques est spécifiée à plusieurs reprises :

- Annexe I point 1 et 3 « évaluation des effets secondaires indésirables... ...dispositifs implantables et les dispositifs de la classe III... »;

- Annexe 7 de la directive 90/385 (implants actifs) ;

- Annexe 2 de la directive 93/42 (autres dispositifs médicaux) « confirmation des caractéristiques et performances... dans les conditions normales d'utilisation... ».

Il est impératif que les moyens en vue de la conduite des investigations cliniques pour la protection de la santé publique et de l'ordre public soient assurés.

Les directives européennes prévoient donc les dispositions à appliquer pour être autorisé à entreprendre des investigations cliniques destinées à s'assurer de la conformité des dispositifs médicaux aux exigences essentielles : article 15 de la DE 93/42/CE et article 10 de la DE 90/385/CE modifiée.

D'autre part, les conditions à remplir pour assurer la protection des sujets qui se prêtent aux recherches et pour garantir la qualité scientifique des résultats sont évoqués dans l'annexe X de la DE 93/42/CE et l'annexe VIII de la DE 90/385 CE.

2. Le code de la santé publique

La mise en oeuvre et la réalisation des essais cliniques concernant les dispositifs médicaux sont prévues réglementairement (R. 665-25) dans le code de la santé publique et correspondent à la transposition en droit français des directives européennes.

Cependant aucune obligation n'est imposée pour le fabricant, et la réalisation d'essais cliniques est laissée à la libre appréciation de ce dernier. Mais lorsque la réalisation d'études cliniques s'avère nécessaire, certaines procédures sont à respecter. L'article R. 665-25 stipule qu'avant de réaliser des investigations cliniques destinées à vérifier les performances d'un dispositif médical ou à déceler d'éventuels effets secondaires indésirables, il faut au préalable :

a) Certifier selon les modalités définies à l'annexe VIII du livre Vbis du code de la santé publique (CSP), que le dispositif médical en question est conforme aux exigences essentielles visées à l'article R. 665-12.

b) Informer de son intention le directeur général de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSaPS), dans les conditions prévues par l'article L. 209-12 (L. 1123-8) et les articles R. 2032 à R. 2037 (dans la nouvelle loi cette simple information se transforme en examen complet du dossier).

c) Enfin ces investigations ne peuvent être entreprises que dans les conditions prévues à l'article L. 209-12 (L. 1123-8) et doivent êtres conduites dans les conditions prévues par le Livre IIbis et par l'annexe X du Livre Vbis du CSP.

d) D'autre part, il est recommandé de respecter une norme harmonisée (NF EN ISO 14155 parties 1 et 2, spécifique aux études cliniques des dispositifs médicaux) et les considérations éthiques (en France, la loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 articles R.665-25, L.209-1 et suivants du code de la Santé Publique).

3. Loi Hurriet-Sérusclat

La Loi Hurriet-Sérusclat (Art. L. 209-1 à 209-23 du CSP) ou Loi 88-1138 du 20 décembre 1988 (Art. L.1121-1 à 1126-7 du CSP) s'inspire des principes éthiques de la déclaration d'Helsinki a été initialement conçue pour les études cliniques des spécialités pharmaceutiques réalisées avant AMM et a été étendue lors de son adoption à l'ensemble des recherches biomédicales (avant marquage CE pour les dispositifs médicaux).

C'est une loi pénale et non une « autorisation ministérielle » qui s'applique à toute investigation conduite sur le territoire français dans la mesure où elle est organisée (structurée), menée sur sujets humains et qu'elle permet de faire avancer les connaissances scientifiques et médicales.

La mise en oeuvre d'une étude clinique relève de la responsabilité du Promoteur de l'étude, c'est-à-dire de l'industriel le plus souvent. Cette Loi (Livre Ier, Titre II du code de la santé publique) comporte plusieurs chapitres (dont certains ont été modifiés par la Loi n°2002-303 du 4 Mars 2002, la Loi n°2004-800 du 6 Août 2004, la Loi n°2004-806 du 9 Août 2004 et la Loi n°2004-1484 du 30 Décembre 2004) :

- Enoncée des principes généraux (Articles L1121-1 à L1121-7),

- Considérations éthiques se rapportant à l'information des personnes se prêtant à une recherche biomédicale et recueil de leur consentement (Articles L1122-1 à L1122-2),

- Organisation, description et rôles des Comités de Protection des Personnes et autorités compétentes (Articles L1123-1 à L1123-14),

- Dispositions particulières à certaines recherches, notamment celles faisant appel à la thérapie cellulaire et/ou la thérapie génique (Articles L1125-1 à L1125-4),

- Enfin les dispositions pénales (Articles L1126-1 à L1126-7). (Loi n°2004-806 du 9 Août 2004 et Ordonnance n°200-916 du 19 Septembre 2000). Les modifications récemment apportées à cette Loi concernent le renforcement du rôle et des pouvoirs des Comités de Protection des Personnes (CPP anciennement dénommés Comités Consultatifs pour la Protection des Personnes se prêtant à une Recherche Biomédicale ou CCPPRB) et la disparition de la notion d'absence de bénéfice individuel direct.

II. Lignes directrices d'une étude clinique évaluant des dispositifs médicaux

1. Procédure concernant les essais cliniques

Depuis la Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique qui transpose en France la directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 et modifie la Loi Huriet Sérusclat, c'est au promoteur d'entreprendre toutes les démarches nécessaires préalables à la mise en oeuvre d'un essai clinique. Le promoteur doit donc :

- Obtenir un n°EUDRACT, c'est-à-dire faire enregistrer l'essai dans une base de données européenne dite "EUDRACT". Ce numéro sert d'identifiant et est indispensable pour obtenir l'avis favorable du CPP et l'autorisation de l'AFSSaPS ou du Ministre de la Santé ;

- Solliciter un avis favorable du CPP ;

- Demander une autorisation auprès de l'AFSSaPS ou du ministère de la Santé.

En fait, la procédure administrative se calque sur les exigences éthiques et sécuritaires qui encadrent les études cliniques. Il faut en particulier :

- Certifier que le DM est conforme aux exigences essentielles concernant la sécurité et la santé du patient à la seule exception des aspects qui doivent faire l'objet des investigations pour lesquelles le fabricant doit certifier que toutes les précautions ont été prises pour protéger la santé et la sécurité des patients,

- Informer le ministère chargé de la santé de son intention dans les conditions prévues par l'article L. 209-12 (L. 1123-8) du code de la santé publique,

- Se conformer aux conditions de cet article pour réaliser ces essais.

2. Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains

La norme NF EN ISO14155 (parties 1 & 2) remplace la norme NF EN 540 depuis Octobre 2003. Elle est associée aux Directives Européennes 90/385/CE et 93/42/CE. Le but de cette norme harmonisée est triple : réaliser une approche commune européenne, assurer une conduite scientifique des études cliniques et la protection des sujets. Comme souvent il n'y a pas d'obligation mais le respect de la norme assure une présomption de conformité. Elle sert de base aux différents acteurs impliqués dans la réalisation et l'évaluation des essais cliniques des Dispositifs Médicaux : promoteurs, investigateurs, moniteurs, comités d'éthique, autorités réglementaires, organismes notifiés.

La première partie de la norme traite des « Exigences Générales » et la seconde partie développe ce que doivent être « les Plans d'Investigation Clinique ». Dans la première partie de la norme (14155-1) sont définies les exigences relatives à l'organisation d'une investigation clinique portant sur des Dispositifs Médicaux évalués chez des sujets humains.

Cette norme se décompose en plusieurs parties dont les 3 premières se rapportent à la terminologie et aux définitions, à la justification d'une étude clinique et aux considérations éthiques. Puis sont décrites les exigences administratives, éthiques et organisationnelles relatives à une étude clinique, et enfin le rôle des principaux acteurs impliqués : promoteur, moniteur et investigateur. Cette partie de la norme insiste particulièrement sur les considérations éthiques et la sécurité des personnes se prêtant à la recherche biomédicale. La seconde partie de la norme (14155-2) précise comment doit être pensé et rédigé un plan d'investigation clinique également appelé « protocole d'essai clinique ».

3. Objectifs de l'investigation clinique

Le plan d'investigation clinique doit clairement identifier les hypothèses et les objectifs de l'investigation clinique puisque de ces éléments dépend le choix de la population concernée ainsi que celui des critères d'évaluation. Les objectifs les plus courants sont la vérification des performances assignées et déclarées d'un dispositif médical dans les conditions normales d'utilisation, le dépistage d'éventuels effets secondaires indésirables concernant particulièrement les dispositifs implantables et ceux de la classe III, l'évaluation des risques au regard des performances assignées à ces dispositifs (rapport service rendu / tolérance du dispositif médical).

4. Soumission du projet de recherche clinique au CPP (Art. L. 209-12 [L. 1123-8])

Le projet est soumis par le promoteur, souvent via l'investigateur principal, et doit mettre en évidence :

- Une explication du fonctionnement et les instructions du fabricant, en vue de son utilisation et éventuellement de son montage. L'identification commerciale du dispositif médical, le groupe générique (nomenclature UMDNS : Universal Medical Devices Nomenclature System) et sa classe.

- La destination et les performances revendiquées par le fabricant.

- L'indication et les contre-indications éventuelles du dispositif médical.

- Les effets attendus, en précisant les bénéfices attendus pour le patient, les risques liés à l'utilisation selon les instructions du fabricant (risques résiduels après applications des mesures de sécurité), les résultats de l'analyse des risques (NF EN ISO 14971) et les effets indésirables secondaires prévisibles.

- Un certificat du fabricant attestant que le dispositif en question, est conforme aux exigences essentielles prévue par la réglementation, à la seule exception des aspects devant faire l'objet des investigations cliniques, pour lesquelles le fabricant doit certifier que toutes les précautions ont été prises pour protéger la santé et la sécurité des patients.

- La nature explicite de la recherche envisagée.

- Quel est le bénéfice individuel direct de la recherche (DE 2001/20/CE et Loi n° 2004-806 du CSP).

- Le descriptif détaillé des méthodes utilisées pour l'investigation. Celles-ci doivent être étudiées suivant un plan d'essai approprié au DM, correspondant au dernier état de la science et de la technique définie, de manière à confirmer ou à réfuter les affirmations du fabricant, à dépister d'éventuels effets secondaires indésirables, les investigations étant effectuées dans les conditions prévues d'utilisation.

- Un nombre suffisant d'observations doit être prévu permettant de garantir la validité scientifique des conclusions de l'essai.

- L'absence de coût financier pour la personne. A l'inverse, l'appréciation des modalités de financement du dispositif qui, selon l'article R.2038 du code de la santé publique, "doit être fourni gratuitement ou mis gratuitement à disposition pendant le temps de l'essai par le promoteur" ne relève pas, à notre sens, des compétences du CCPPRB, mais de la libre discussion entre le promoteur et l'établissement de santé dans lequel se déroulera la recherche.

III. Spécificité de l'évaluation clinique des dispositifs médicaux

La définition des dispositifs médicaux englobe des produits très divers dont les caractéristiques intrinsèques, les indications et les conditions d'utilisation peuvent être très variables. De cette diversité découle l'absence d'uniformité dans la méthodologie de réalisation des études cliniques. La spécificité de ces études est liée aux faits suivants :

- Produits ayant à un moment donné un mode d'action mécanique. En soulignant le fait que certains dispositifs médicaux incorporent des principes actifs.

- Renouvellement et évolution rapides des dispositifs médicaux : versions améliorées.

- Les performances d'un dispositif médical peuvent être utilisateur et environnement dépendantes.

- La population de l'essai est souvent de petite taille (comme l'ensemble de la population cible).

- Coût unitaire élevé de certains dispositifs médicaux : cas des implants cochléaires, des défibrillateurs implantables.

- La durée de vie supérieure de certains dispositifs médicaux est supérieure à la durée de l'étude (notamment les dispositifs médicaux implantables).

- Les évaluations sont souvent menées après mise sur le marché.

Ainsi, la méthodologie des essais cliniques des dispositifs médicaux doit nécessairement s'adapter aux contraintes rencontrées. Idéalement elle devrait se calquer sur les essais cliniques des médicaments : prospectifs, randomisés, en aveugle (patients, cliniciens, analystes), avec groupe contrôle simultané, avec suffisamment de patients pour détecter l'efficacité des dispositifs médicaux (niveau de confiance acceptable). Pratiquement, la méthode des essais cliniques randomisés est difficile à appliquer voir inapplicable aux dispositifs médicaux : « une méconnaissance des limites des essais randomisés qui peuvent être non nécessaires, inadaptés, impossibles ou inadéquats. (...) Le rejet systématique de tout essai non randomisé nous prive d'informations de qualité. (...) Les études d'observations sont nécessaires pour répondre aux questions auxquelles les études cliniques randomisés ne peuvent répondre, et pour concevoir et interpréter leurs conclusions » [1]. En effet, les essais cliniques randomisés ont des limites parfois insurmontables pour être appliqués à l'évaluation des dispositifs médicaux : les différents types d'essais cliniques randomisés (équivalence vraie, non différence ou supériorité) nécessitent des effectifs importants, parfois supérieurs au nombre de malades pouvant être recrutés pour l'évaluation du DM. Des biais difficilement contournables peuvent intervenir, comme l'impossibilité de réaliser l'insu, même simple, en fonction du traitement de référence. Le placebo n'existe pas pour les dispositifs médicaux, et parfois il n'existe pas de comparateur, et s'il en existe le choix est parfois délicat (intervient également le coût du dispositif médical comparateur...). Les résultats sont expérimentateur-dépendants (technologie du dispositif médical, expérience dans le domaine du praticien investigateur) et fonction de l'implication des praticiens dans la promotion de la technique innovante. Dans certains cas, il est alors préférable d'appliquer une autre méthodologie et notamment celle des essais fondés sur l'observation avec des suivis adaptatifs. Ce type d'essai clinique est souvent proposé en substitution ou en complément des essais cliniques randomisés. Il existe plusieurs types d'essais cliniques observationnels que l'on peut classer par niveau de preuve scientifique décroissant :

- Essai clinique non randomisé avec témoin simultané ou antérieur,

- Etude de cohorte prospective,

- Etude cas-témoin rétrospectif,

- Essai clinique de suivi (registre de survie par exemple),

- Série de cas consécutifs,

- Simples rapports de cas.

Citons enfin les « Tracker Studies » qui sont des essais cliniques randomisés conçus pour recueillir les données d'efficacité clinique d'une technologie innovante, susceptible d'évoluer rapidement et pour laquelle le rôle de l'opérateur est important. Le plan d'investigation clinique de ces études doit prévoir les ajustements méthodologiques et statistiques qui permettront de tenir compte des effets opérateur/apprentissage et des modifications apportées aux dispositifs médicaux [2] .

Références

1. BLACK N. Why we need observationnal studies to evaluate the effectiveness of health case. BMJ 1996; 312: 1215-1218.

2. LILFORD R.J., BRUNHOLTZ D.A., GREENHALGH R., EDWARDS S.J.L. Trials and fast changing technologies : the case for tracker studies. BMJ 2000; 320:43-46).