Biomatériaux et Génie Tissulaire en Urologie - PARTIE B : Applications à l'urologie - Chapitre II : Biomatériaux utilisés au contact de la voie excrétrice pour le drainage des urines : Sondes et Endoprothèses urétérales

15 juillet 2006

Mots clés : biomatériaux, sondes urinaires
Auteurs : Jean-Louis PARIENTE, Pierre CONORT
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 5, 897-906

I. Aspects généraux des biomatériaux utilisés pour le drainage des urines

1. Généralités

Dans la pratique quotidienne de l'Urologie, l'utilisation de sondes de drainage est omniprésente, tant au niveau du haut appareil (sondes de néphrostomie ou de pyélostomie, sondes urétérales, endoprothèses en double-J) qu'au niveau du bas appareil (cystostomie, sondes urétrales).

Les durées d'implantation de ces sondes sont très variables selon l'indication. Une sonde peut- être utilisée de façon très ponctuelle (sondage évacuateur) ou rester en place pour des périodes allant de quelques jours à plusieurs mois [22]. Il est évident que, selon la durée d'implantation, les exigences ne seront pas les mêmes.

La notion de « dispositif implantable » nécessite un délai d'au moins 30 jours d'implantation. Pourtant des lésions liées à une mauvaise biocompatibilité peuvent apparaître en moins de 24 heures d'utilisation. C'est, comme nous avons pu le voir, le cas des sondes en latex.

La nature de ces sondes est également très variable et dépend de leur structure : une sonde urétérale simple sera composée d'un matériau unique, alors qu'une sonde vésicale sera d'une composition plus complexe, le ballonnet pouvant être d'une nature différente de celle de la sonde proprement dite. De plus, d'autres matériaux peuvent encore être apportés au cours de leur fabrication (colle, plastifiants, colorant, charge minérale).

Dans ce chapitre, nous aborderons les problèmes de biocompatibilité spécifique posées par l'ensemble des sondes en sachant que ce sont les endoprothèses urétérales qui requièrent une attention particulière en raison de leur durée d'implantation particulièrement longue par rapport à d'autres sondes.

Pour les sondes, trois points sont à étudier attentivement :

- Les caractéristiques de la sonde et notamment l'état de surface car cette zone constitue directement l'interface avec l'urothélium,

- L'effet de l'urine sur la sonde et en particulier l'existence éventuelle de produits toxiques extraits par l'urine et/ou l'existence de dépôts organiques ou minéraux,

- L'effet de la sonde sur la voie excrétrice.

2. Caractéristiques des sondes

Différents aspects permettent de caractériser une sonde. C'est tout d'abord sa structure « à coeur », c'est-à-dire la nature du matériau constitutif de la sonde, mais aussi tous les additifs ajoutés lors de la fabrication. Il faut d'autre part étudier l'état de surface de la sonde et enfin les propriétés mécaniques du produit fini.

a) Nature du matériau lui-même

Le matériau constitutif des sondes urinaires a progressivement évolué avec l'apparition des matières plastiques. Les sondes sont aujourd'hui constituées, pour leur quasi-totalité, de polymères. Comme nous l'avons vu dans le chapitre concernant les matériaux, il s'agit de produits issus de la chimie organique, constitués de macromolécules à base essentiellement d'atomes de carbone, d'hydrogène, d'oxygène et d'azote et caractérisés par la répétition d'un ou plusieurs types d'unités chimiques de base appelées monomères. Différents matériaux peuvent être utilisés : des polymères thermodurcissables (polyuréthanes réticulés) ou thermoplastiques (Polychlorures de vinyle, les polyéthylènes) et des élastomères, plus souples (silicones et polyuréthanes linéaires). Un copolymère est un matériau composé de plusieurs séquences de polymères de structure chimique différente. Un élastomère est un polymère qui peut être configuré dans une forme originale par extrusion et dont la température de transition vitreuse (température à partir et en dessous de laquelle la viscosité devient infinie) se situe en dessous de la température d'utilisation, c'est-à-dire la température ambiante ou 37°C pour les matériaux implantables [53,32].

Nous décrivons ci-dessous les principaux matériaux :

- Les polyéthylènes, qui sont des polymères dérivés de l'éthylène appartenant à la famille des polyoléfines, se dégradent au contact de l'urine et deviennent cassants. Pour cette raison, ils ne sont plus utilisés.

- Les polychlorures de vinyle, sont des polymères obtenus à partir de l'acétylène, plastifiés en vue de cette application. Ils peuvent contenir jusqu'à 35% de plastifiant. Ils sont plus ou moins rigides et sensibles aux incrustations et de ce fait, ont été abandonnés également.

- Le latex comme nous l'avons vu ne doit plus être utilisé.

- Les polyuréthanes sont des polymères obtenus par des réactions d'addition entre le groupe isocyanate (-N=C=O) et le groupe hydroxyle (-OH). En faisant réagir un di-isocyanate sur un diol, on obtiendra un polymère en chaîne, de caractère thermoplastique appelé Polyuréthane linéaire. Si le di-isocyanate réagit sur un dérivé trihydroxylé ou polyhydroxylé, la ou les fonctions -OH libres permettront la formation de chaînes latérales et on obtiendra un polymère thermodurcissable appelé Polyuréthane réticulé. Cette famille générique inclut des élastomères dont les propriétés peuvent varier en fonction des additifs et plastifiants utilisés. Ces polymères sont plus rigides que les silicones et possèdent une excellente mémoire de forme. Dans cette famille, on trouve de très nombreuses sondes. Il peut s'agir de polyuréthanes purs ou modifiés : Carbothane® (Carboline Company, St Louis, Missouri) ou de copolymères à base de polyuréthanes : Percuflex® (Microvasive Urology, Boston Scientific, Natick, Massachusetts), Tecoflex® (Thermedics, Wilmington, Massachusetts).

- Les silicones sont des composés chimiques intermédiaires entre la chimie organique et la chimie minérale. En effet, ces polymères associent en alternance des atomes de Silicium (Si) sur lesquels sont greffés des radicaux carbonés et des atomes d'oxygène. C'est cette liaison "silicium-oxygène" qui est à l'origine de l'appellation "silicone". Suivant la nature des groupements rattachés au silicium et suivant les conditions de fabrication, les produits obtenus seront extrêmement variés : huiles, gommes et élastomères, résines. Les silicones sont intéressants pour leur stabilité thermique, leur résistance au vieillissement, leur souplesse, l'absence de phénomènes irritatifs et leur résistance aux incrustations liée à leur caractère hydrophobe. Il existe également des copolymères originaux à base de silicone : Silitek®(Surgitek, Racine, Wisconsin), C-Flex® (Consolidated Polymer Technology, Clearwater, Florida).

b) Radio-opacifiants et additifs.

Lors de l'extrusion d'une sonde, en plus des additifs de fabrication (agent de réticulation, lubrifiant, colorant), une charge minérale est associée au polymère organique. Cette charge minérale est le plus souvent composée d'un radio-opacifiant pour rendre la sonde visible aux rayons X. Le mélange est homogène, mais dans le produit fini, on obtient une distribution relativement aléatoire de cette charge prisonnière dans le polymère (Figure 1).

Figure 1 : structure d'une sonde : association charge radio-opaque, polymère.

Les principaux radio-opacifiants utilisés sont des sels et oxydes de Baryum, de Bismuth, de Tantale et de Tungstène [63]. Ces atomes possèdent un numéro atomique élevé, cette propriété permet de majorer l'atténuation des rayons X, essentiellement par effet photoélectrique.

Le photon X, après collision avec les électrons des orbitales internes de l'atome, est totalement absorbé, cette interaction ne crée pas de rayonnement diffusé. L'efficacité de ces radio-opacifiants est directement proportionnelle à leur concentration par rapport au polymère. La charge nécessaire est souvent importante jusqu'à 25 ou 35 % en poids, ce qui peut poser des problèmes de fragilisation et de vieillissement prématuré du produit fini, de relargage de ces métaux lourds, voire d'incrustation au contact de ces molécules [65, 66].

c) Etat de surface

La surface la plus favorable à une implantation prolongée est théoriquement la surface la plus lisse. Les sondes en silicone pur, comme celles en polyuréthane, possèdent des états de surface assez réguliers. Cependant on peut voir à leurs surfaces des granulations irrégulières correspondant à la charge minérale qui est ajoutée. Il existe de nombreuses méthodes qui permettent d'étudier la surface et le coeur d'un polymère [1,7,25,71]. Les méthodes classiques utilisent des techniques de microscopie électronique à balayage sans ou avec microsonde (EDXA), des techniques d'étude de mouillabilité, des techniques de spectrométrie infrarouge et des techniques de spectroscopie électronique. L'analyse des produits relargués peut se faire par des techniques d'extraction. Les photographies présentées (Figure 2 et 3) montrent la grande variabilité des états de surface d'une sonde à l'autre.

Figure 2 : Photographies en microscopie électronique à balayage, de la surface de sondes en silicone (silicone Mentor Porges, Fluoro4® Bard, Black-S® Cook) et en Copolymères (Percuflex®Boston Scientific, C-flex® Cook)
Figure 3: Photographies en microscopie électronique à balayage, de la surface de sondes en polyuréthanes (Soft-flex® Cook; Vortek®, PU-P, Biosoft® Mentor Porges; Puroflex®, Urosoft®Angiomed)

L'intérêt d'un traitement de surface se justifie pour atteindre deux buts différents :

- faciliter la « glisse »,

- éviter l'adhésion bactérienne ou les incrustations.

Cependant ces deux objectifs peuvent être contradictoires, car bien que les avis soient controversés sur ce sujet, il semble qu'un film hydrophile puisse accroître le biofilm et les incrustations [79].

Les principaux revêtements hydrophiles utilisés sont des hydrogels composés de polymères capables d'emprisonner des molécules d'eau. Il peut s'agir de gels de polyacrylamide, de polyvinyle alcool, de polyéthylène glycol ou de polyvinylpyrrolidone.

Des travaux concernant des revêtements spécifiques anti-incrustation à bases d'héparine [78,91,93], ou de phosphorylcholine, ont montré qu'un revêtement de phosphorylcholine réduit de 90% l'adhérence bactérienne après 18 heures d'incubation [50, 80]. Les travaux de Riedl montrent l'absence de dépôts organiques (biofilm) ou anorganiques (incrustation) après 6 semaines d'implantation d'endoprothèses urétérales [78]. Des travaux plus récents, réalisés chez le Lapin sur une période de 30 jours, ont montré qu'un revêtement utilisant l'oxalase d'une bactérie, appelée Oxalobacter formigenes, permettait de dégrader les incrustations au fur et à mesure de leur apparition [103].

D'autres substances ont été déposées à la surface des sondes, comme des antibiotiques, du nitrate d'argent...

Des études plus poussées sont encore nécessaires pour évaluer l'intérêt de ce type de revêtement.

d) Propriétés mécaniques des sondes

Les caractéristiques mécaniques des endoprothèses sont assez bien connues et souvent utilisés comme des arguments commerciaux [53]. Les matériaux constitutifs de ces sondes doivent être résistants, flexibles, posséder un coefficient de friction bas, être durables et stables dans l'organisme.

La mémoire de forme des matériaux utilisés est importante car elle permet de garder la forme en double-J et d'éviter ainsi la migration de l'endoprothèse. Cependant une mémoire de forme trop importante traduit une rigidité trop marquée et une diminution du confort du patient. Sur le plan fonctionnel c'est le plus souvent la sensation de reflux douloureux à la miction, qui est rapportée par les patients ou la boucle vésicale qui est gênante en créant des impériosités. Ponsot a proposé son remplacement par un fil [69]. Cet artifice augmente considérablement le risque de migration et fait perdre les avantages de l'efficacité du drainage.

Les forces de tension permettent d'évaluer la résistance du biomatériau et il semble que, de ce point de vue, les composés issus de polyuréthanes ou le Silitek® soient plus résistants que les élastomères de silicone pur ou le C-flex® .

Les zones de faiblesse de ces endoprothèses sont situées le plus souvent au niveau des orifices latéraux. Mais ceux-ci doivent être maintenus car ils permettent de doubler la capacité de drainage de la sonde [4,5,6,18,23,35,58,59].

3. Effet de l'urine sur les matériels

a) Extraction et relargage

1. Relargage de plastifiants

Comme a pu le montrer Hospital, certains plastifiants utilisés lors de la fabrication des sondes en silicone pur, peuvent être relargués sous la forme d'un peracide toxique [40]. Cette fonction peracide est très labile, notamment au contact du verre borosilicaté. Pour mettre en évidence la formation de ce composé, il faut utiliser des tubes en polypropylène. Ce type de composé doit être recherché car le peroxyde de 2,4-dichlorobenzoyle (PDB) est un additif de vulcanisation des élastomères, utilisé à la concentration de 0,5 à 1,5% dans le mélange de base lors de la fabrication de la sonde. Le PDB se décompose à chaud en peracide 2,4-dichlorobenzoïque (PADB) et dans un deuxième temps en acide 2,4-dichlorobenzoïque (ADB). La nature de ce peracide peut être mise en évidence par chromatographie. L'utilisation de sonde en silicone pur, moins de six mois après leur fabrication, expose à ce phénomène car au delà de cette période les résidus éventuels se sont le plus souvent dégradés spontanément. Il faut respecter donc une période suffisante entre la fabrication et l'utilisation de la sonde.

2. Extraction de radio-opacifiants

Le sulfate de Baryum est insoluble et n'est pas absorbé, mais la présence de chlorures dans les urines, permet l'extraction de ces sels sous la forme de chlorure de Baryum selon la réaction

Ba Cl2 + Na2 SO4 Þ Ba SO4 + 2 NaCl

Le Chlorure de Baryum est, lui, soluble et absorbable par les cellules. La toxicité des métaux lourds, a été rapportée chez l'Homme et sur des cultures cellulaires [63,64,65]. Pour mémoire le taux de Baryum maximum admissible pour l'eau potable est de 0,1 mg/L. Les sels solubles de Baryum sont très toxiques. Ils provoquent une stimulation des muscles lisses, striés et du coeur par blocage des canaux calciques entraînant ainsi une hypokaliémie et une hyperkalicytie.

Le chlorure de Baryum bloque l'activité métabolique cellulaire à partir de la concentration de 1mg/L (Figure 4). Pour opacifier un ciment utilisé en orthopédie une concentration de 7 % (p/p) de sels de Baryum est suffisante, mais pour opacifier un cathéter en polyuréthane, dont les parois sont très fines, il faut atteindre des concentrations de l'ordre de 40 à 60 % (p/p) ce qui pose des problèmes. Les sels de Baryum sont donc difficiles et dangereux à utiliser.

Figure 4 : Toxicité du chlorure de Baryum sur des cellules urothéliales humaines à partir de la concentration de 1 mg/L.

Longtemps utilisé comme médicament, le Bismuth et ses sels sont mieux connus. Le Bismuth se fixe sur le groupement SH de nombreux systèmes enzymatiques qu'il inhibe.

Le Tantale et ses sels sont considérés comme étant très peu toxiques pour l'homme. Il semble que son utilisation puisse provoquer une certaine hyperplasie épithéliale comme cela a été montré lors de son usage comme opacifiant bronchique dans les années 70. Les sels de Bismuth et de Tantale doivent être évités à des concentrations relargables de 3 mg/L.

Le Tungstène, inhibe les enzymes activées par le molybdène, notamment la xanthine-oxydase et la sulfite-oxydase. Cependant il n'est pas retrouvé de toxicité à des concentrations élevées (150mg/L). Par contre il est curieux de noter qu'à faible dose les sels de Tungstène semblent provoquer une hyperactivité métabolique qui s'explique peut-être par des déviations de voies métaboliques [64].

Ces phénomènes d'extraction du radio-opacifiant au cours du temps expliquent la mauvaise visibilité à l'ASP de certaines sondes laissées en place pendant longtemps et leur fragilisation. Des recherches sont en cours, pour développer de nouvelles conceptions de cette radio-opacification.

b) Infection et biofilm

Les micro-organismes ont une tendance naturelle à adhérer aux surfaces. Lors de l'implantation d'un matériau, on assiste au dépôt d'un film protéique à sa surface. Les bactéries peuvent adhérer à la surface de ce film. Elles produisent alors, une matrice polysaccharidique qu'elles sécrètent elles-mêmes, appelée "slime" ou glycocalix polysaccharidique. pouvant englober des cellules de l'hôte, réalisant ainsi ce que l'on appelle un biofilm. Ce biofilm peut être retrouvé sur les différents matériaux implantables comme a pu le montrer Costerton [15]. Les travaux de Reid ont permis l'analyse chimique de ce film qui contient du carbone, de l'azote, du calcium et du phosphore [73, 74, 75, 76, 77]. Lorsqu'un micro-organisme se développe au sein de cette couche, il peut acquérir une remarquable résistance à l'action des antibiotiques qui ne peuvent l'atteindre [34]. La production du glycocalix par les bactéries semble être un processus universel dans la nature essentiel à la survie de la plupart des bactéries. Keane a retrouvé la présence de ce biofilm sur des sondes urétérales en Polyuréthane [44]. Le biofilm ne s'accompagne pas forcément d'une bactériurie et il n'y a pas de corrélation entre la présence du biofilm et l'importance des incrustations [73]. Parallèlement, Reid a montré l'existence de germes pathogènes adhérents dans 90% des sondes urétérales et l'examen cyto-bactériologique des urines n'était positif que dans 27% des cas [76]. En effet, après décollement par sonication et étude du biofilm de 237 sondes en double J, Farsi a montré que 67,9% des sondes étaient colonisées par des micro-organismes alors que le taux de bactériurie n'était que de 29,9% [24]. Velraeds a montré qu'il semble possible d'utiliser un métabolite tiré d'un lacto-bacillus [26, 100] ou un antibiotique [102] afin d'inhiber l'adhésion d'un uropathogène comme Enterococcus faecalis et d'éviter ainsi la colonisation d'un biomatériau.

c) Incrustations

Le phénomène d'incrustation et de formation de lithiases est bien connu sur les cathéters implantés au long cours, notamment au niveau vésical. Ce phénomène apparaît lorsqu'il existe des infections à germes uréasiques augmentant le pH de l'urine. Différents travaux ont été réalisés dans ce domaine et notamment en microscopie électronique, en ce qui concerne l'aspect des cristaux déposés [13, 14, 20, 27, 90, 97]. Le degré d'incrustation survenant sur un biomatériau exposé à l'urine dépend non seulement du matériau mais également de la durée d'exposition, de la présence ou non d'infection, de la concentration ionique des urines, et du pH urinaire [17]. L'utilisation de techniques de diffraction des rayons X permet de montrer que ces incrustations sont composées essentiellement de struvite (NH4 MgPO4+ 6H2O). Avec des techniques plus modernes de spectroscopie par infrarouge, d'autres constituants chimiques ont pu être mis en évidence et notamment du calcium, des phosphates, et des oxalates (brushite, et apatite). La formation de struvite qui semble apparaître à un pH supérieur à 7,2 est accélérée secondairement par la lyse de l'urée provoquée par l'uréase sécrétée par des germes pathogènes [16, 20]. De façon intéressante, l'addition de carbone à l'élastomère de silicone constitutif d'une sonde réduit de moitié la formation de cette matrice organique au contact du cathéter. Des cathéters recouverts de polyméthacrylate d'hydroxyéthyle, hydrophile sont capables de résister aux incrustations pendant des périodes d'environ deux ans. Holmes a développé un modèle d'étude des incrustations en utilisant le lavage constant d'un polymère par des urines humaines stériles, mais les résultats sont décevants [39]. Un travail publié par Talja chez le Porc a montré que les sondes urétrales recouvertes d'un gel hydrophile étaient moins sensibles à l'incrustation que les cathéters en silicone [91]. Cependant les études sont contradictoires et il est difficile de conclure. Il semble exister un risque d'incrustation plus élevé avec les cathéters recouverts d'un gel hydrophile mais les urines du patient restent un des paramètres fondamentaux, encore mal exploré [29, 60, 86]. Actuellement, les problèmes d'incrustation sont l'un des principaux facteurs responsables des échecs de remplacements urétéraux.

d) Stabilité dans le temps

Des études in vitro peuvent être conduites, pour étudier le vieillissement du polymère. Pour accélérer ces expérimentations, il existe des abaques permettant de corréler l'augmentation de température et de pression et la durée ainsi simulée. Les fragments de sonde étudiés sont examinés par des techniques différentes : la microsonde de Castaing dont le principe repose sur l'irradiation de l'échantillon par un faisceau d'électrons fortement accélérés. Le rayonnement émergent est analysé dans un spectromètre afin d'identifier les différentes radiations caractéristiques qui le composent et de connaître ainsi les éléments présents ; il est ainsi possible de quantifier ces informations en comparant les intensités des rayons X caractéristiques de chaque élément présent dans l'échantillon, à l'intensité des mêmes radiations émises par un témoin de référence. On peut ainsi confirmer le relargage de Baryum. Ces expériences accélérées permettent de visualiser des comportements assez différents selon la nature du matériau. On voit ici une meilleure résistance au vieillissement des sondes en silicone (Figure 5) par rapport au polyuréthane (Figure 6).

Figure 5 : Images d'une sonde en silicone en coupe transversale avant vieillissement (à gauche) et après vieillissement (à droite) à 80°C pendant 7 jours à pH 4.
Figure 6 : Images d'une sonde en polyuréthane en coupe transversale avant vieillissement (à gauche) et après vieillissement (à droite) à 80°C pendant 7 jours à pH 4.

e) Effets des matériels sur la voie excrétrice

Des phénomènes d'érosion concernent toutes les sondes de drainage urinaire, qu'il s'agisse de sondes urétrales, urétérales ou de néphrostomies. Cependant le contact étroit entre la sonde et la voie excrétrice peut également provoquer une réaction inflammatoire associée à une hyperplasie épithéliale.

- Erosion

L'importance de ces phénomènes est bien sûr variable selon la nature et les matériaux constitutifs de la sonde urinaire, et également selon la durée d'utilisation [5, 19, 22]. Différents travaux ont été réalisés pour mettre ces effets en évidence. Les premières études de biocompatibilité, concernant des sondes utilisées en Urologie, remontent à 1950 et 1962 avec les travaux de Cordonnier [11] et de Drake [21]. Au cours d'expérimentations chez l'animal, ces auteurs ont pu montrer que la réaction inflammatoire associée à l'hypertrophie musculaire lisse et à l'hyperplasie muqueuse était directement liée à la durée du cathétérisme. Des ulcérations muqueuses et des lésions de fibrose sous épithéliale avaient été remarquées avec l'utilisation de cathéters en latex et ainsi les premières questions concernant la biocompatibilité des sondes ont été débattues [33, 62, 81, 82, 88, 101]. Par ailleurs, il semble que tous les polyuréthanes puissent induire des érosions épithéliales et des ulcérations plus ou moins importantes selon les types de matériaux étudiés. D'après ces auteurs, il semble que ces lésions soient liées à la rugosité du matériel.

- Hyperplasie

Tout Urologue connaît la réaction hyperplasique muqueuse qui se développe au contact d'une sonde (Figure 7). Le silicone et d'autres polymères sont également connus pour provoquer des altérations de l'urothélium. Ramsay ont été le premier à rapporter, après implantation de trois semaines dans l'uretère de Porc d'endoprothèses en polyuréthane, un épaississement de la paroi, une hyperplasie et une métaplasie mucoïde de l'épithélium avec une vacuolisation des cellules et une production excessive de mucus [70]. Chez le Chien, après six semaines d'implantation, Marx a montré que l'élastomère de silicone, le C-flex® et le Polyuréthane peuvent provoquer différents degrés d'oedème urétéral [57] .

Figure 7 : Hyperplasie épithéliale : Lésion développée après un mois de contact in vivo entre une endoprothèse en double-J et la voie excrétrice (X 200).

Plus récemment une étude comparative portant sur huit endoprothèses commercialisées a montré après six semaines d'implantation dans l'uretère de Porc, la supériorité de certains matériaux (Elastomère de silicone, Polyuréthane pur) par rapport à d'autres (Polyuréthane modifié) [12]. Grâce à une étude in vitro, nous avons pu démontrer le rôle exact du matériau lui-même dans la genèse de cette hyperplasie. En effet, la plupart des études réalisées in vivo chez l'animal ont été comparées à des études in vitro. Ces études in vitro sont basées sur la confrontation de cellules d'origine humaine ou animale indifférenciées ou peu différenciées, maintenues en lignée continue, avec les liquides d'extraction des biomatériaux constitutifs des endoprothèses [72, 89, 98]. Ces tests sont plus simples et plus aisés à mettre en oeuvre et peuvent remplacer, comme l'ont montré Graham [30, 31] et Nacey [61], les tests d'implantation hétérotopique (implantation musculaire chez le Lapin et intra-peritonéale chez le Rat) chez l'animal [89, 92]. Mais pour un même matériau et des conditions de culture identiques, les lignées cellulaires présentent des sensibilités de réponses différentes [41, 66, 67]. Cormio a aussi rapporté l'utilisation d'une lignée de cellules de leucémie humaine pour étudier huit endoprothèses urétérales [12]. Le plus souvent les études, réalisées pour évaluer in vitro la biocompatibilité, utilisaient des lignées cellulaires immortelles, transformées ou non, d'origine humaine ou animale. Ces expérimentations évaluaient la cytotoxicité des matériaux testés. Les lignées immortelles présentent l'énorme avantage d'être un matériel très reproductible et à conservation aisée. Cependant aucune de ces lignées utilisées n'exprime les fonctions spécifiques du tissu cible, à savoir celles de l'urothélium et leur comportement ne reflète en aucune manière celui des cellules différenciées du tissu humain. Comme nous l'avons vu, utiliser le système cellulaire d'origine humaine qui appartient au site d'implantation du matériel paraît hautement souhaitable et représente un des principes actuels d'évaluation de la cytocompatibilité. Des travaux plus récents, utilisant des cellules différenciées urothéliales, nous ont permis une évaluation qualitative, quantitative et statistique non plus de la cytotoxicité (liée à une notion de tolérance) mais de la cytocompatibilité (liée à l'acceptation biologique) d'un matériau ou d'un matériel. Ces travaux ont pu montrer les différents rôles de chacun des constituants d'une endoprothèse urétérale sur la biocompatibilité du produit fini. Le silicone paraît le matériau qui induit le moins de reaction. Les polyuréthanes induisent un ralentissement de la croissance urothéliale. Certain copolymères ont des comportement paradoxaux avec une hyper-prolifération cellulaire à leur contact [64]. Au cours d'un travail que nous n'avons pas publié [63] nous avons étudié l'expression, d'un facteur de croissance épithélial (bFGF ou FGF-2) et d'interleukine 6 (IL6), lors de la stimulation de cellules urothéliales en culture par des matériaux placés à leur contact. En situation pathologique, l'IL 6 est un remarquable marqueur du stress. Les résultats que nous avons obtenus en terme de synthèse et de sécrétion de bFGF et IL 6 sont assez bien corrélés à la toxicité de la sonde. Tout semble se passer comme si les cellules répondraient à l'agression du matériau par l'hyperproduction de cytokine ou de facteur de croissance. Ces données demandent à être confirmées, mais cette approche permet de mieux comprendre les phénomènes induits et peut-être à terme, d'améliorer la tolérance des endoprothèses.

II. Sondes urétrales

1. Aspects cliniques

Le sondage urétral est un geste qui s'est complètement banalisé et qui dépasse largement les limites de l'Urologie. Qu'il s'agisse de sondes mises en place en réanimation ou au bloc opératoire pour évaluer la diurèse ou de sondes à demeure chez des patients âgés ou alités ayant perdu leur autonomie mictionnelle, la complication principale est le risque infectieux. De nombreuses publications, conférences de consensus ont rapporté des pratiques visant à diminuer ce taux d'infection nosocomiale sans chercher à évaluer le rôle, pourtant prépondérant du matériau constitutif de la sonde. L'infection n'étant qu'une des manifestations surajoutées à la mauvaise tolérance d'un matériau.

2. Les sondes urétrales : Comment orienter son choix ?

Les sondes en latex ou contenant du latex doivent être éliminées. Leur toxicité est démontrée, même pour des utilisations courtes de moins de 48 heures. Les polyuréthanes et le PVC sont un peu moins toxiques mais peuvent provoquer également des érosions et, dans ces conditions, l'économie générée par rapport aux sondes en silicone ne semble pas se justifier.

L'urètre est fragile. Le taux de sténoses séquellaires après des sondages prolongés, surtout à l'époque du latex, et la difficulté de leur prise en charge, justifient l'utilisation systématique de sondes urétrales 100% silicone dans toutes les indications.

3. Le cas particulier des sondes d'autosondage :

Les sondes d'autosondage étaient le plus souvent des sondes ordinaires en PVC, qui étaient utilisées avec un lubrifiant. Il y a une vingtaine d'année sont apparues des sondes traitées par un revêtement hydrophile, de type Polyvinyle Pyrrolidone (PVP) isolé ou associé ou non, selon les marques à une autre couche de chlorure de sodium (Lofric® Astra Tech). Ce traitement à la capacité de retenir l'eau et de former ainsi une couche lubrifiante moins traumatisante pour l'urètre. L'intérêt du chlorure de sodium est de rendre isotonique le revêtement et de diminuer ainsi le risque de dessèchement ou de sensation de brûlure au niveau de l'urètre. Ce type de revêtement (PVP + chlorure de sodium) permet une réduction de l'ordre 90% (selon les sondes) des frictions et à 8 ans le taux de rétrécissement de l'urètre est nul comme l'a montré Bakke [3] dans une étude récente alors qu'on retrouve des taux de l'ordre de 20% avec des sondes ordinaires. Le recul à ce jour est de plus de 20 ans d'utilisation, cependant le caractère répété des sondages au quotidien et la très grande diffusion et vulgarisation de ce type de drainage vésical doivent nous faire rester vigilants.

III. Endoprothèses urétérales

1. Aspects cliniques

Sur le plan clinique, l'intérêt d'obtenir un drainage urétéral interne n'a plus besoin d'être démontré. Ce drainage interne permet dans les cas d'obstruction aiguë de réduire la durée d'immobilisation des patients (lithiases, chirurgie urétérale) ou de rendre autonome un patient présentant une obstruction chronique urétérale (compression néoplasique, fibrose). Le concept du cathétérisme de l'uretère par voie endoscopique est assez récent . En effet, en 1967 Zimskind [103] a décrit une technique de mise en place d'une sonde urétérale externe et c'est en 1974 que Gibbons [28] reconnaît les problèmes de migration des sondes urétérales de drainage interne. Il tente d'y répondre par des crampons sans grande efficacité sur la migration proximale de la sonde. En 1976, Herppellen et Mardis [35, 36] décrivent une sonde en "queue de cochon" possédant une bonne mémoire de forme, facilement insérée sur un guide. Ce concept a progressivement évolué vers une double queue de cochon conduisant en 1978 à une véritable double-J. Le terme de double-J est en fait un terme déposé (Medical Engineering Corporation Racine WI). Le terme d'endoprothèse urétérale est donc plus correct comme terme générique de ce type de sonde.

Les problèmes rencontrés avec ces endoprothèses sont divisés en trois catégories [85,87,94,95,96] : problèmes de fabrication et de caractéristiques mécaniques, problèmes de biocompatibilité proprement dite liée au contact avec l'urothélium d'une part et l'urine d'autre part, problèmes d'utilisation et d'indications.

Des travaux comparant les différents matériaux utilisés dans la fabrication d'endoprothèses urétérales, ont été réalisés par Mardis et al [54,55,56]. Ces auteurs ont défini les principales qualités requises pour ces sondes à savoir la flexibilité, une insertion facile qui se prévoit grâce à l'existence d'un coefficient de friction bas. Un gel hydrophile recouvrant l'endoprothèse permet de réduire encore ce coefficient de friction.

2. Endoprothèses urétérales : Comment orienter son choix ?

Le plus souvent le choix d'une endoprothèse urétérale dépend de l'habitude de l'Urologue, de la manipulation de la sonde (aspect mécanique, guide, tuteur facilité de mise en place) de la distinction longue durée / courte durée et du prix. Ce dernier reste l'argument majeur et pour cette raison polyuréthanes ou copolymères sont préférés aux silicones purs. De nombreux fabricants ne proposent pas ou plus d'endoprothèse en silicone en raison des prix imposés en France. Cependant si les gammes se réduisaient aux sondes « idéales », les coûts seraient certainement moindres.

Pour faire un choix éclairé, il paraît indispensable de pouvoir disposer de la composition exacte des sondes. Ces données devraient apparaître sur la documentation et l'emballage de la sonde, précisant ainsi la nature du polymère, du radio-opacifiant et des additifs. Cette transparence permettrait ainsi de clarifier beaucoup de points et faciliterait le choix du clinicien qui pourrait alors se faire sur des critères objectifs.

Il paraît important d'insister sur la nécessité d'utiliser un lubrifiant aqueux pour mettre en place une sonde en silicone et de bannir toute substance huileuse en raison de l'augmentation du risque d'incrustation.

Il existe des sondes présentant des caractéristiques techniques particulières, grâce à l'utilisation d'une co-extrusion qui permet d'associer deux polymères de même famille, l'un plus rigide que l'autre. Ceci permet d'obtenir une sonde plus souple à l'une des deux extrémités quand la co-extrusion est utilisée dans le sens de la longueur (Polaris® Boston Scientific) ou des propriétés de rigidité et de glisse du guide quand la co-extrusion est utilisée dans l'épaisseur de la sonde, de l'intérieur vers l'extérieur (Vortek® Porges Mentor).

Il faut bannir les endoprothèses opacifiées à l'aide de sels de Baryum en raison de son extraction par les ions chlorures présents dans l'urine. Le Bismuth semble une bonne alternative. La qualité de la visibilité étant directement liée à la quantité de radio-opacifiant présente dans la sonde, les caractéristiques de fabrication doivent permettre de minimiser le relargage.

Sur des arguments théoriques, il paraît logique de proposer l'utilisation d'endoprothèse en silicone lorsqu'on cherche à obtenir une meilleure cicatrisation de l'uretère, c'est-à-dire après chirurgie de la voie excrétrice (plastie de jonction, réimplantation, résection segmentaire) ou après traumatisme (lithiase, urétéroscopie). En effet ce sont les endoprothèses en silicone qui minimiseront le risque d'érosion et de retard de cicatrisation.

Pour un drainage simple, à court terme, une endoprothèse en polyuréthane pourra être utilisée tout en sachant qu'en cas de maladie lithiasique le risque d'incrustation est élevé.

Les endoprothèses comportant un traitement de surface sont certainement très prometteuses, mais doivent être mieux évaluées en étudiant chacun des aspects (incrustation, infection, toxicité). D'autre part ces traitements sont souvent proposés pour des sondes en Polyuréthane alors qu'il serait intéressant de pouvoir en disposer sur des sondes en silicone.

3. Deux Cas particuliers

a) Endoprothèses urétérales résorbables

Différentes tentatives ont été proposées pour éviter d'avoir à enlever l'endoprothèse. Ainsi ont été conçues des sondes résorbables à base de PLGA ou de PLA. Même si les résultats chez l'animal sont encourageants, la dégradation de ces polymères reste encore difficilement contrôlable et reproductible, pouvant entraîner la formation de fragments volumineux source d'obstruction. [2,10,52]

b) Endoprothèses urétérales métalliques et stents urétéraux.

Les sondes en silicone sont assez souples et parfois difficiles à introduire ou facilement compressibles, ce qui est paradoxal lorsque l'indication de l'endoprothèse est une sténose urétérale, au sein de tissus scléreux post-radiques ou néoplasiques. Ainsi des sondes métalliques ont été proposées. L'intérêt des endoprothèses métalliques réside dans la résistance aux compressions extrinsèques de ce type de sonde. Les essais cliniques ont eu lieu chez des patients présentant des compressions néoplasiques. Le recul reste faible notamment concernant les données sur les incrustations [38, 83].

Quelques études rapportent l'utilisation de stents urétéraux [68], notamment après échec de drainage par des endoprothèses urétérales et non pour sténose focalisée. Il s'agit de stents endoluminaux permanents (SPES) ou à mémoire de forme thermique en alliage nickel-titane (Nitinol®) type Memokath 051 [49]. La mise en place est difficile voire quelquefois impossible, en particulier en terrain post-radique. Des migrations ont été également rapportées. Des études cliniques sont encore nécessaires pour mieux évaluer l'intérêt et la place exacte de ces stents.

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