Biomarqueurs urinaires du cancer de prostate

25 décembre 2010

Auteurs : X. Durand, E. Xylinas, G. Ploussard, A. De la Taille
Référence : Prog Urol, 2010, 13, 20, 1184-1191




 




Introduction


Le cancer de la prostate (CaP) est le carcinome le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes occidentaux (Europe et Amérique du Nord) avec 670000 nouveaux cas par an environ. En dépit d’une utilisation de plus en plus étendue du dépistage, il reste la deuxième cause de décès par cancer dans cette population : 87400 décès en 2006 en Europe [1]. Les limites des outils de dépistage, au premier rang desquels, l’antigène spécifique de prostate sérique (PSA), ont largement été prouvées. La valeur prédictive négative du PSA est de 85 % seulement. Parmi les patients explorés pour un PSA compris entre 2,5 et 10ng/ml (et/ou un TR pathologique), 75 % ont des biopsies négatives [2]. A contrario, 10 à 35 % de ces patients sont diagnostiqués ultérieurement pour un adénocarcinome prostatique lors de biopsies répétées. L’utilisation de la vélocité (PSAv), de la densité du PSA (PSAd), du PSA rapporté à l’âge, du PSA complexé (PSAc), du rapport PSA libre/total n’ont apporté que des améliorations diagnostiques marginales. Ces limites contribuent à alimenter le débat sur la pertinence d’un dépistage de masse du cancer de prostate, qui a pourtant prouvé une diminution de mortalité spécifique de 20 % mais a souligné également le risque de surdiagnostic et de traitement par excès [3].


Le développement de nouveaux marqueurs du CaP est aujourd’hui une nécessité urgente, afin d’améliorer la détection de la maladie et de discriminer les formes agressives nécessitant un traitement. Délaissant l’approche invasive de l’exploration tissulaire et biopsique, un fort intérêt s’est porté ces dix dernières années sur les marqueurs issus de fluides biologiques et en particulier les urines. Ces fluides représentent un reflet plus juste de la nature polyclonale des tumeurs prostatiques que ne peut le faire un échantillonnage tissulaire aléatoire. Ils contiennent à la fois des produits de dégradation de cellules bénignes et malignes, ainsi que leur sécrétion protéique. Enfin, le recueil d’urines, disponible, peu invasif, place ces marqueurs en situation de candidats idéaux à un dépistage de masse. Ainsi, trois groupes de marqueurs urinaires peuvent être distingués : marqueurs d’ADN, d’ARN et protéiques (Tableau 1). Nous discutons dans cette revue chacune de ces approches en éclairant tour à tour les différents marqueurs explorés dans les études cliniques.


Marqueurs d’ADN


Méthylation aberrante de l’ADN


La liaison d’un radical méthyl (CH3) à une cytosine en 5′, dans des régions promotrices riches en cytosine, appelées îlots CpG, est un important mécanisme d’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. L’hyperméthylation de gènes à différents sites a été associée à la survenue de nombreux carcinomes. Plusieurs gènes d’intérêt ont été mis en évidence pour le CaP [4]. La révélation des méthylations d’ADN repose sur le traitement des acides nucléiques par le sodium bisulfite à l’origine d’une désamination des cytosines non méthylées en uracile. Une altération épigénétique non analysable est ainsi transformée en un polymorphisme de séquence accessible aux techniques usuelles de biologie moléculaire, en particulier la Polymerase chain reaction (PCR).


GSTP1


La perte d’expression du gène glutathion-S-transférase P1 (GSTP1 ) consécutive à l’hyperméthylation de son promoteur est l’altération moléculaire la plus fréquemment rapportée dans le CaP [5]. GSTP1  a un rôle de détoxification et de protection de l’ADN vis-à-vis des radicaux libres. La méthylation du gène GSTP1  à partir d’échantillons d’urine a été étudiée dans diverses séries. La spécificité de ce test pour la détection du CaP varie entre 93 et 100 %, sa sensibilité de 21,4 à 38,9 % [6, 7]. La standardisation du prélèvement d’urines (massage prostatique) a amélioré la sensibilité à 75 % [8]. Enfin, la méthode de traitement des acides nucléiques semble influer la sensibilité de détection puisque Jéronimo et al. retrouvent seulement 18,8 % en appliquant une PCR quantitative en temps réel [7]. Woodson et al. ont observé une fréquence élevée de méthylation GSTP1 dans l’urine des hommes atteints du cancer de haut stade, qui ouvre la voie à la méthylation aberrante de GSTP1 comme biomarqueur potentiel de l’agressivité de la maladie [8].


Panels de gènes d’intérêt


Trois études ont évalué les performances diagnostiques d’exploration de panels de gènes d’intérêt, incluant toutes GSTP1 [4, 9]. Hoque et al. ont examiné la méthylation de neuf promoteurs de gènes et a constaté que la combinaison de quatre d’entre eux (p16 , ARF [P14], MGMT et GSTP1 ) positifs a une sensibilité de 87 % et une spécificité de 100 % [9]. Pour Rouprêt et al., la méthylation d’au moins un promoteur a été détectée dans tous les échantillons d’urine de 52 cas de cancer. Il n’a pas trouvé de corrélation entre la présence de cancer et la méthylation de p14 ou p16. La combinaison de gènes (GSTP1 , RASSF1a , RARB et APC ) semble être le meilleur panel discriminant, avec une sensibilité de 86 % et une spécificité de 89 % [4]. Payne a exploré quatre gènes (RASSF2 , HIST1H4K , TFAP2E et GSTP1 ) et n’a pas trouvé le rendement diagnostique nettement amélioré par rapport à un marqueur unique. L’aire sous la courbe (ASC) des quatre gènes testés variait de 0,64 à 0,69 pour discriminer les patients avec des biopsies positives. De tous les marqueurs inclus dans ces études, la méthylation GSTP1  offre les meilleures performances diagnostiques. Enfin, une étude prospective multicentrique a testé 337 échantillons d’urine prélevés après un toucher rectal (178 cancers et 159 non cancéreux) par recherche de méthylation PCR de trois gènes d’intérêt (GSTP1 , RARB et APC ). Les auteurs ont démontré qu’un tel test apporte un gain dans le processus de décision de réalisation de biopsie. Dans cette série, qui a inclus des patients de neuf centres, l’ASC du test de détection de cancer a été de 0,72, supérieure à l’ASC du PSA sérique seul (en utilisant un seuil de 4,0ng/ml). La valeur prédictive positive a été 54 % chez les hommes avec un PSA compris entre 2–4ng/ml et la valeur prédictive négative était de 87 % avec un PSA compris entre 4–10ng/ml. Ces résultats prometteurs placent les biomarqueurs de méthylation comme candidat à la détection du CaP.


Autres marqueurs d’ADN


La 8-hydroxydésoxyguanosine est un marqueur de l’oxydation cellulaire, le stress et a été associée à de nombreuses tumeurs malignes. Chiou et al. ont rapporté des concentrations supérieures de 8-hydroxydésoxyguanosine dans des échantillons d’urine de patients atteints de CaP par rapport aux témoins. Seize patients ayant un CaP et 24 témoins sains ont été inclus dans cette étude [10]. Certains caractères d’aneusomie, tels que la perte d’hétérozygotie, ont été identifiés comme pouvant témoigner de la présence d’un CaP. Deux études d’effectifs limités ont approché la sensibilité de LOH pour la détection du CaP entre 73 et 86,7 % et la spécificité située entre 44 et 67 % [11].


Marqueurs d’ARN


PCA3


Le gène PCA3 , ou differential display code 3 (DD3), est localisé en 9q21-22. Sa surexpression dans le CaP est quasi constante, de 66 à 140 fois plus importante que dans le tissu prostatique non tumoral [12]. Elle est inexistante dans les tissus sains autres que prostatique, ainsi que dans d’autres cancers.


Le gène PCA3  produit des ARNm non codants, objet d’un dosage dans les urines, selon une technique de recueil standardisée après massage prostatique. Les ARN d’intérêt sont isolés et amplifiés selon différentes techniques basées sur la reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). La mesure parallèle quantitative du nombre de copies d’ARNm du PSA (réputée constante dans le tissu prostatique sain ou tumoral) permet de considérer les échantillons urinaires comme informatifs ou non et d’obtenir le score PCA3, ratio du nombre de copies d’ARNm PCA3 par le nombre de copies d’ARNm PSA.


Cinq études prospectives mono- ou multicentriques ont publié les résultats de l’utilisation du test urinaire PCA3 chez des patients non sélectionnés ayant subis des biopsies prostatiques en raison d’une élévation du PSA (seuil de 2,5 à 4ng/ml) et/ou d’une anomalie au toucher rectal [13, 14]. Ces études attestent de la supériorité du score PCA3 sur le dosage du PSA (total et/ou libre) en termes de valeur prédictive (positive ou négative) et de spécificité, au détriment d’une sensibilité un peu inférieure. La valeur seuil de 35 semble être la plus discriminante. Les performances du score PCA3 persistent, quel que soit le taux de PSA (inférieur à 4, de 4 à 10, supérieur à 10ng/ml) ou le volume prostatique [13, 14].


Deux études prospectives multicentriques ont étudié l’apport diagnostique du test PCA3 chez des patients ayant eu une ou deux séries de biopsies prostatiques négatives [15, 16]. Les résultats confirment le gain diagnostique du test, notamment grâce à une meilleure valeur prédictive négative comparée au dosage du PSA et au rapport PSA libre/PSA total. Plus ce score est élevé, plus le risque de cancer est élevé. Le score PCA3 était également indépendant du dosage du PSA total, de l’âge, du volume prostatique et du nombre de biopsies précédentes, permettrant en cas de faible score, d’éviter aux patients de nouvelles biopsies. Le test PCA3 améliore la prédiction de positivité des biopsies également en situation de biopsie initiale. L’ASC ROC du test est supérieure à celle du PSA total, du PSA libre et du PSA densité (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

PCA3 versus antigène spécifique de prostate sérique (PSA) dans la détection du cancer de prostate en situation de biopsies initiales. Courbes ROC PCA3 (AUC 0.787), PSA (AUC 0.564), pourcentage PSA libre (AUC 0.594) et PSA densité (AUC 0.684). L’aire sous la courbe du PCA3 est significativement supérieure aux autres paramètres. Image originale de La Taille et al. Improved prediction of biopsy outcome using prostate cancer gene 3 (PCA3) in men undergoing an initial biopsy. Presented at the 24th Annual European Association of Urology Congress, Stockholm, Sweden .




Récemment, trois séries ont étudié la corrélation du score PCA3 préopératoire aux facteurs d’agressivité et au volume tumoral sur les pièces de prostatectomies [17, 18]. Pour Van Gils et al., la médiane du score PCA3 était significativement plus élevée chez les patients avec cancer significatif sur la pièce de prostatectomie (volume tumoral>0,5ml, absence de Gleason 4 ou 5) [17]. Les autres études publiées confirment la différence significative du score de PCA3 entre les cancers de faible volume tumoral (ou indolents) et les cancers significatifs, avec notamment une courbe ROC discriminante dans la série de Nakanishi et al. (AUC à 0,76) [18]. En analyse multivariée, le score PCA3 ressortait comme facteur prédictif indépendant du volume tumoral [30]. Une différence significative en termes d’effraction capsulaire et de score de Gleason sur la pièce de prostatectomie (6 versus 7 et plus) était également retrouvée. Ainsi, l’analyse de l’agressivité du cancer semble montrer que plus le score est élevé, plus le cancer est agressif [18]. En revanche, le score PCA3 ne semble pas corrélé au score de Gleason biopsique [15, 18].


Gènes de fusion


Les gènes de fusion TMPRSS2—ETS ont été mis en évidence dans la majorité de cancers de prostate. Le variant le plus habituel implique deux gènes situés sur le chromosome 21 : TMPRSS2  et ERG . Le gène TMPRSS2  code pour la sérine protéase transmembranaire 2 fortement exprimée par les cellules prostatiques normales et cancéreuses, son expression est régulée par les androgènes. Les gènes de la famille ETS (ERG , ETV1 , ETV4 ) codent pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation qui régulent la croissance cellulaire, la différenciation cellulaire et la cancérogenèse. L’activation d’ERG par la fusion avec TMPRSS2  serait responsable sous l’influence d’une stimulation androgénique de la surexpression de facteurs de transcription qui pourrait conduire à une reprogrammation épigénétique, une dysrégulation des voies de l’apoptose (Figure 2). Les différentes isoformes des gènes de fusion et leur niveau d’expression pourraient également affecter la progression tumorale [19].


Figure 2
Figure 2. 

Oncogenèse médiée par les androgènes, après fusion/translocation TMPRSS2 dans les cancers de prostate. Fusion TMPRSS2—ERG : activation d’ERG par la fusion avec TMPRSS2 conduisant à une surexpression d’HDAC1, une reprogrammation épigénétique, une signalisation de WNT et une down régulation des voies de l’apoptose [33].




Depuis 2004, plusieurs études ont révélé une surexpression des gènes codants pour des facteurs de transcription ETS : ERG et ETV1 [20]. La découverte de ces réarrangements géniques est à la base de nombreux travaux de recherche laissant prévoir une nouvelle approche moléculaire diagnostique, pronostique et prédictive du CaP. La signification pronostique de ces fusions a été évoquée par plusieurs études de cohortes de patients présentant une tumeur localisée sous simple surveillance watchful waiting et ont retrouvé un impact négatif, avec une diminution de la survie spécifique en cas de fusion TMPRSS2—ERG [21]. La présence de ces gènes de fusion semble être corrélée aux autres critères d’agressivité tumorale : stade (pT3), marges positives, métastase ganglionnaire et score de Gleason élevé [22]. Comme l’ont montré Laxman et al., il est possible par technique PCR, à partir des urines de patients atteints de CaP localisé après massage prostatique, de mettre en évidence la présence de trancripts de fusion : 42 % des 19 patients porteurs d’un CaP de cette étude étaient positifs, la présence de ce gène de fusion a été contrôlée par un test tissulaire d’immunofluorescence [23]. Hessels et al. ont exploré les sédiments urinaires de 108 patients porteurs d’un CaP à la recherche de TMPRSS2-ETS [24]. La sensibilité et la spécificité du test par RT-PCR ont été de 37 et 93 %. Les valeurs prédictives négatives et positives, respectivement de 34 et 94 %. La présence de TMPRSS2-ETS n’a pas été corrélée au Gleason biopsique. La combinaison PCA3 et TMPRSS2-ETS a conduit à une sensibilité de 73 % pour la détection du CaP.


AMACR


La surexpression d’AMACR (isomérase impliquée dans la bêta-oxydation des chaînes ramifiées des acides gras et dérivés) dans le tissu prostatique tumoral est un facteur épidémiologique important, puisque la principale source d’acides gras se trouve dans le bœuf et les produits laitiers, dont la consommation excessive est corrélée au risque de CaP. Le taux de transcription d’ARNm AMACR rapporté à celui d’ARNm PSA semble avoir une valeur prédictive significative de CaP. L’association PCA3 et AMACR sur une cohorte de 92 patients a montré des performances de détection intéressantes. Le score AMACR a été affecté d’une sensibilité de 70 % et d’une spécificité de 71 %. Ces chiffres atteignent 81 et 84 % si l’on considère la combinaison des deux marqueurs [25].


GOLM1


La surexpression tissulaire des transcripts Golgi Membrane Protein-1 (GOLM1, protéine impliquée dans les transferts moléculaires du réticulum endoplasmique) semble être significativement prédictive du CaP. L’étude des transcripts urinaires de GOLM1 a dépassé les performances diagnostiques de détection du PSA (ASC = 0,622 versus 0,495) dans une étude où sensibilité, spécificité et valeurs prédictives positives et négatives étaient respectivement de 59, 71, 73 et 49 %. L’augmentation de l’expression de GOLM1, protéine impliquée dans les transferts moléculaires du réticulum endoplasmique, a été constatée dans le tissu prostatique cancéreux. Laxman et al. ont montré que la surexpression tissulaire des transcripts GOLM1 était significativement prédictive du CaP [26]. Une étude plus large a analysé les échantillons d’urines de 195 patients atteints de CaP localisé et 124 cas témoins (biopsies négatives) [27]. GOLM1 ARNm a dépassé les performances diagnostiques de détection du PSA (AUC 0,622 vs 0,495). La sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative ont été respectivement de 59, 71, 73 et 49 %. Par ailleurs, l’expression protéique de GOLM1 urinaire a été trouvée significativement augmentée dans le groupe CaP (75 vs 28 %) par rapport au groupe témoin.


Analyse multiplexe ARNm


Il incombe aux analyses multiplex la tâche d’augmenter la sensibilité de détection de la maladie, sans sacrifier la spécificité du test. Dans ce contexte, Laxman et al. ont mené une étude fondée sur l’amplification par PCR quantitative de l’ensemble du transcriptome urinaire chez 152 hommes atteints de CaP et 105 sujets témoins. L’expression des transcripts de GOLM1, SPINK1, PCA3 et de TMPRSS2-ETS ont été significativement prédictifs de la détection du CaP (Figure 3). L’ASC ROC du panel multiplex était significativement plus importante que celle du test PCA3 seul (0,758 versus 0,662). La sensibilité et la spécificité de la combinaison de ces quatre marqueurs étaient respectivement de 65,9 et 76,0 %. L’analyse de l’expression différentielle des ARNm de patients sains confrontée à celle de patients porteurs d’un CaP semble devenir un outil majeur du développement de nouveaux biomarqueurs.


Figure 3
Figure 3. 

Courbes ROC de différents marqueurs d’ARN : GOLM1 (AUC 0.664), PCA3 (AUC 0.661), SPINK1 (AUC 0.642), supérieure à antigène spécifique de prostate sérique (PSA) (AUC 0.508) (46).




Exosomes urinaires


Une nouvelle approche d’exploration des marqueurs prédictifs du CaP consiste en l’analyse des exosomes urinaires, vésicules sécrétées contenant des protéines et ARN fonctionnels. Plusieurs études ont montré une augmentation de la sécrétion d’exosomes chez des hommes atteints du CaP comparativement à des sujets sains. Les exosomes contiennent des acides nucléiques intacts que l’on peut amplifier plus sensiblement que l’ARN cellulaire. Nilsson et al. ont démontré que l’analyse du transcriptome dans les exosomes sécrétés est instructive, en mettant en évidence, à partir d’échantillon d’urine de patient atteint de CaP, deux marqueurs d’ARN connus : PCA3 et TMPRSS2–ERG [28].


Marqueurs protéiques


Antigène spécifique de prostate sérique urinaire


La présence de PSA dans les urines après prostatectomie radicale a été reliée dès 1993 à la récurrence du CaP. Une étude prospective multicentrique s’est intéressée à la pertinence du ratio PSA urinaire/sérique dans la détection du CaP. Le rationnel de cette étude est la normalisation du PSA sérique par rapport à un taux constant (que le sujet soit atteint d’un CaP ou d’une hypertrophie bénigne) : le PSA urinaire. Cent soixante-cinq patients ont été explorés par biopsies prostatiques, positives pour 83 d’entre eux [29]. Pour un PSA compris entre 4 et 10ng/ml, l’analyse des courbes ROC a montré que l’ASC du ratio (0,63) était supérieure à celle du PSA sérique (0,55) et celle du rapport PSA libre/total (0,60). Une étude prospective similaire plus récente a été conduite chez 170 patients. Dans un sous-groupe dont le PSA sérique était compris entre 1,5 et 10ng/ml, le ratio PSA urinaire/sérique était significativement différent entre CaP et hypertrophie bénigne de prostate (p =0,007). L’analyse de la courbe ROC a permis de fixer une valeur de PSA urinaire supérieure à 150ng/ml pour une sensibilité de 95 % dans la détection du cancer.


Activité télomérase


TERT encode pour une télomérase transcriptase inverse qui joue un rôle majeur dans le maintien de l’intégrité des extrémités chromosomiques. Son hyperactivité est rapportée dans 90 % des CaP. La sensibilité de TERT en détection du CaP varie entre 36 et 100 % et la spécificité entre 66 et 100 %, selon des études de faibles effectifs [30].


Annexine A3


L’annexine A3 (ANXA3) appartient à un groupe de protéines de transport calcique dont le rôle est l’échange transmembranaire, la migration lymphocytaire et la stimulation de la réponse immunitaire spécifique. Son expression tissulaire a été (inversement) corrélée à la présence et à l’agressivité (pT et score de Gleason) du CaP. L’association PSA et ANXA3 a récemment montré des performances diagnostiques synergiques (ASC=0,81) [31].


Métalloprotéines


Les métalloprotéines (MMP) de la matrice extracellulaire ont un rôle présumé dans la croissance, l’invasion tumorale et le pouvoir métastatique de nombreux cancers. La présence de MMP a une sensibilité de 82 % et une spécificité de 82 % pour la détection des CaP et semble constituer (pour MMP9), en analyse multivariée, un facteur prédictif indépendant [32].


Analyses protéomiques


Les plateformes protéomiques permettent l’analyse rapide de centaines de peptides, de caractériser leur signature métabolique et conduisent à l’identification de nouveaux marqueurs moléculaires du cancer. Cette approche participe à la compréhension des mécanismes de progression tumorale. L’approche protéomique offre l’avantage d’identifier les altérations post-transcriptionnelles et le niveau global d’expression protéique, qui n’est pas accessible aux techniques de biologie moléculaire basées sur la détection de l’ADN ou de l’ARN. Alors que l’analyse d’acides nucléiques nécessite l’excrétion de cellules dans l’urine, l’exfoliation épithéliale, la sécrétion de protéines peuvent être détectées probablement plus tôt dans le processus de cancérogenèse. Enfin, l’urine n’est pas un milieu de protéolyse intense contrairement au sérum ou au plasma sanguin.


Les premières expériences de profilage protéomique pour détecter le cancer de prostate ont été conduites par Rehman et al. qui ont identifié la calgranuline B (MRP14) comme marqueur potentiel du CaP [33]. À partir de 12 échantillons d’urines faisant l’objet d’une analyse protéomique sur gel, les auteurs ont été en mesure de distinguer, au travers du profil de calgranuline B, les cancers des hyperplasies bénignes avec une sensibilité de 67,4 % et une spécificité de 71,2 %. A contrario, sur une série de 106 prélèvements, Muller et al. n’ont pas trouvé de relation entre le MRP 14 urinaire et le CaP. Un essai prospectif, multicentrique, incluant l’électrophorèse capillaire et la spectrophotométrie de masse, a porté sur 86 échantillons d’urines pour une série d’essai puis sur 264 patients pour une série de validation [34]. Un panel de 12 peptides urinaires a été identifié comme étant prédictif de la présence de cancer sur les biopsies prostatiques. Afin de s’assurer du caractère informatif des échantillons, un panel polypeptidique de référence renseignant sur la présence de suffisamment de fluide prostatique dans les urines a été utilisé et a conduit à l’exclusion de 20 % des échantillons urinaires. Utilisant le panel de 12 peptides, la sensibilité et la spécificité du test ont été de 89 et 51 %, atteignant 91 et 69 % si l’on intégrait l’âge et le pourcentage de PSA libre aux résultats. La plus importante étude de profilage métabolique dans le cancer de prostate a été conduite par Sreekumar et al. [35]. À partir de l’analyse de 262 prélèvements biologiques (tissus, urines, plasma) de patients cancéreux et de patients sains, en spectrographie de masse et chromatographie, cette étude a permis de séparer et identifier la composition atomique de 1126 métabolites. Parmi eux, six substances présentaient un profil métabolique suspect et en particulier la sarcosine, acide aminé naturel dérivé du N-méthyl de glycine. Le niveau de sarcosine s’est révélé plus élevé dans l’urine de patients souffrant d’un CaP métastatique dans 79 % des cas, plus élevé dans les prélèvements de patients porteur d’un CaP localisé dans 49 % des cas, par rapport à des sujets témoins dépourvus de sarcosine urinaire. Cependant, ces promesses de performance diagnostique ont été remises en cause très récemment par Jentzmilk et al. qui ont réalisé l’analyse en spectrophotométrie de masse de 103 échantillons d’urines de patients atteint de CaP et 33 patients témoins. La sarcosine n’a pas amélioré le pouvoir prédictif de détection du cancer du PSA total et a fait moins bien que le PSA libre. Les valeurs de sarcosine urinaires n’ont pas non plus été corrélées au stade ou au Gleason des CaP [36].


Autres marqueurs protéiques


La delta caténine, pour un seuil d’immunoscore de 45, a montré une sensibilité et une spécificité de détection de 87,5 et de 83,3 %, respectivement. C-Met est un récepteur à tyrosine kinase dont la mutation ou la surexpression ont été associées aux CaP agressifs. C-Met a été identifié comme très surexprimé dans un groupe métastatique comparativement à des CaP localisés. La thymosine B15, théoriquement absente du tissu sain, est réputée surexprimée dans plusieurs néoplasies. Un groupe de recherche a montré que, couplé au PSA sérique, le dosage urinaire de la thymosine B15 améliorait de 15 % la spécificité et la sensibilité du test de détection du CaP comparativement au PSA seul [37]. La possible valeur diagnostique de la 5⍺-réductase de type 2, du peptide prostatic inhibin-like , du bradeion, de la mini-chromosome maintenance 5  a été évaluée sur de très faibles effectifs. La valeur diagnostique de la transferrine urine est sujette à controverse et a été récemment déclassée en deçà des performances diagnostiques du PSA.


Conclusion


Les données de la littérature parcourues dans cette revue légitiment la stratégie d’utilisation des biomarqueurs urinaires dans la CaP. L’accumulation d’informations relatives à des marqueurs d’ADN, d’ARN ou protéiques de plus en plus nombreux semble prometteuse. Néanmoins, ces études peinent à inclure de larges effectifs. De plus, un biais de sélection de patients inclus, alors que le diagnostic de CaP est déjà établi, augmente artificiellement la sensibilité de ces tests par rapport à des conditions réelles de dépistage. La comparaison entre les études est difficile compte tenu de différences entre les cohortes, les méthodes de prélèvements de conservation, de traitement technique des échantillons urinaires, qui sont trop peu souvent décrites. La valeur diagnostique des marqueurs est souvent basée sur les résultats de six biopsies en sextant dont les performances diagnostiques sont elles-même sujettes à débat.


Malgré ces limites, le développement de ces marqueurs est un défi passionnant des années à venir, aux enjeux scientifiques lourds. Plusieurs biomarqueurs ont déjà surpassé certains aspects des performances du PSA sérique. Actuellement, le PCA3 a prouvé sa pertinence clinique dans la prédiction de positivité des rebiopsies prostatiques.


De nouvelles voies de recherche émergent, utilisant les technologies à haut débit qui faciliteront la découverte de nouveaux biomarqueurs utilisables à grande échelle.


Le champ de l’analyse protéomique a également émergé, qui pourrait conduire à l’identification de nouveaux marqueurs moléculaires. Les progrès futurs dans ce domaine viseront probablement à intégrer analyses protéomiques, transcriptomiques et approches multiplex afin d’identifier des combinaisons de biomarqueurs et d’optimiser la détection et la caractérisation du CaP.


Conflit d’intérêt


Aucun.




Tableau 1 - Principaux biomarqueurs urinaires en cours d’investigation.
Marqueurs d’ADN 
Hyperméthylation 
GSTP1 
Panel de gènes (RARB2 , RASSF , APC
 
Marqueurs d’ARN 
PCA3 
Gènes de fusion 
AMACR 
GOLM1 
Activité télomérase 
 
Marqueurs protéiques 
PSA urinaire 
Annexine A3 
Métalloprotéines 
Sarcosine 



Légende :
PSA : antigène spécifique de prostate sérique.


Références



Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J., Thun M.J. Cancer statistics, 2007 CA Cancer J Clin 2007 ;  57 : 43-66 [cross-ref]
Bozeman C.B., Carver B.S., Caldito G., Venable D.D., Eastham J.A. Prostate cancer in patients with an abnormal digital rectal examination and serum prostate-specific antigen less than 4.0ng/mL Urology 2005 ;  66 : 803-873 [inter-ref]
Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., Tammela T.L., Ciatto S., Nelen V., et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study N Engl J Med 2009 ;  360 : 1320-1328
Rouprêt M., Hupertan V., Yates D.R., Catto J.W., Rehman I., Meuth M., et al. Molecular detection of localized prostate cancer using quantitative methylation-specific PCR on urinary cells obtained following prostate massage Clin Cancer Res 2007 ;  13 : 1720-1725
Harden S.V., Sanderson H., Goodman S.N., Partin A.A., Walsh P.C., Epstein J.I., et al. Quantitative GSTP1 methylation and the detection of prostate adenocarcinoma in sextant biopsies J Natl Cancer Inst 2005 ;  95 : 1634-1637
Cairns P., Esteller M., Herman J.G., Schoenberg M., Jeronimo C., Sanchez-Cespedes M., et al. Molecular detection of prostate cancer in urine by GSTP1 hypermethylation Clin Cancer Res 2001 ;  7 : 2727-2730
Jerónimo C., Usadel H., Henrique R., Silva C., Oliveira J., Lopes C., et al. Quantitative GSTP1 hypermethylation in bodily fluids of patients with prostate cancer Urology 2002 ;  60 : 1131-1135
Woodson K., O’Reilly K.J., Hanson J.C., Nelson D., Walk E.L., Tangrea J.A. The usefulness of the detection of GSTP1 methylation in urine as a biomarker in the diagnosis of prostate cancer J Urol 2008 ;  179 : 508-511 [cross-ref]
Hoque M.O., Topaloglu O., Begum S., Henrique R., Rosenbaum E., Van Criekinge W., et al. Quantitative methylation specific polymerase chain reaction gene patterns in urine sediment distinguish prostate cancer patients from control subjects J Clin Oncol 2005 ;  23 : 6569-6575 [cross-ref]
Chiou C.C., Chang P.Y., Chan E.C., Wu T.L., Tsao K.C., Wu J.T. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine and its analogs as DNA marker of oxidative stress: development of an Elisa and measurement in both bladder and prostate cancers Clin Chim Acta 2003 ;  334 : 87-94 [cross-ref]
Thuret R., Chantrel-Groussard K., Azzouzi A.R., Villette J.M., Guimard S., Teillac P., et al. Clinical relevance of genetic instability in prostatic cells obtained by prostatic massage in early prostate cancer Br J Cancer 2005 ;  92 : 236-240 [cross-ref]
Vlaeminck-Guillem V., Ruffion A., Andre J. Value of urinary PCA3 test for prostate cancer diagnosis Prog Urol 2008 ;  18 : 259-265 [inter-ref]
Tinzl M., Marberger M., Horvath S., Chypre C. DD3PCA3 RNA analysis in urine--a new perspective for detecting prostate cancer Eur Urol 2004 ;  46 : 182-186 [cross-ref]
Deras I.L., Aubin S.M., Blase A., Day J.R., Koo S., Partin A.W., et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome J Urol 2008 ;  179 : 1587-1592 [cross-ref]
Marks L.S., Fradet Y., Deras I.L., Blase A., Mathis J., Aubin S.M., et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy Urology 2007 ;  69 : 532-535 [inter-ref]
Haese A., de la Taille A., van Poppel H., Marberger M., Stenzl A., Mulders P.F., et al. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy Eur Urol 2008 ;  54 : 1081-1088 [cross-ref]
Van Gils M.P., Hessels D., Hulsbergen-van de Kaa C.A., Witjes J.A., Jansen C.F., Mulders P.F., et al. Detailed analysis of histopathological parameters in radical prostatectomy specimens and PCA3 urine test results Prostate 2008 ;  68 : 1215-1222 [cross-ref]
Nakanishi H., Groskopf J., Fritsche H.A., Bhadkamkar V., Blase A., Kumar S.V., et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance J Urol 2008 ;  179 : 1804-1809 [cross-ref]
Beuzeboc P., Soulié M., Richaud P., Salomon L., Staerman F., Peyromaure M., et al. Fusion genes and prostate cancer. From discovery to prognosis and therapeutic perspectives Prog Urol 2009 ;  19 : 819-824 [inter-ref]
Tomlins S.A., Rhodes D.R., Perner S., Dhanasekaran S.M., Mehra R., Sun X.W., et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer Science 2005 ;  310 : 644-648 [cross-ref]
Clark J., Merson S., Jhavar S., Flohr P., Edwards S., Foster C.S., et al. Diversity of TMPRSS2-ERG fusion transcripts in the human prostate Oncogene 2007 ;  26 : 2667-2673 [cross-ref]
Mehra R., Tomlins S.A., Yu J., Cao X., Wang L., Menon A., et al. Characterization of TMPRSS2-ETS gene aberrations in androgen-independent metastatic prostate cancer Cancer Res 2008 ;  68 : 3584-3590 [cross-ref]
Laxman B., Tomlins S.A., Mehra R., Morris D.S., Wang L., Helgeson B.E., et al. Non invasive detection of TMPRSS2—ERG fusion transcripts in the urine of men with prostate cancer Neoplasia 2006 ;  8 : 885-888 [cross-ref]
Hessels D., Smit F.P., Verhaegh G.W., Witjes J.A., Cornel E.B., Schalken J.A. Detection of TMPRSS2—ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer Clin Cancer Res 2007 ;  13 : 5103-5108 [cross-ref]
Ouyang B., Bracken B., Burke B., Chung E., Liang J., Ho S.M. A duplex quantitative polymerase chain reaction assay based on quantification of alpha-methylacyl-CoA racemase transcripts and prostate cancer antigen 3 in urine sediments improved diagnostic accuracy for prostate cancer J Urol 2009 ;  181 : 2508-2513
Laxman B., Morris D.S., Yu J., Siddiqui J., Cao J., Mehra R., et al. A first-generation multiplex biomarker analysis of urine for the early detection of prostate cancer Cancer Res 2008 ;  68 : 645-649 [cross-ref]
Varambally S., Laxman B., Mehra R., Cao Q., Dhanasekaran S.M., Tomlins S.A., et al. Golgi protein GOLM1 is a tissue and urine biomarker of prostate cancer Neoplasia 2008 ;  10 : 1285-1294
Nilsson J., Skog J., Nordstrand A., Baranov V., Mincheva-Nilsson L., Breakefield X.O., et al. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer Br J Cancer 2009 ;  100 : 1603-1607 [cross-ref]
Irani J., Salomon L., Soulié M., Zlotta A., de la Taille A., Doré B., et al. Urinary/serum prostate-specific antigen ratio: comparison with free/total serum prostate-specific antigen ratio in improving prostate cancer detection Urology 2005 ;  65 : 533-537 [inter-ref]
Botchkina G.I., Kim R.H., Botchkina I.L., Kirshenbaum A., Frischer Z., Adler H.L. Non invasive detection of prostate cancer by quantitative analysis of telomerase activity Clin Cancer Res 2005 ;  11 : 3243-3249 [cross-ref]
Schostak M., Schwall G.P., Poznanović S., Groebe K., Müller M., Messinger D., et al. Annexin A3 in urine: a highly specific non invasive marker for prostate cancer early detection J Urol 2009 ;  181 : 343-353 [cross-ref]
Roy R., Louis G., Loughlin K.R., Wiederschain D., Kilroy S.M., Lamb C.C., et al. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species Clin Cancer Res 2008 ;  14 : 6610-6617 [cross-ref]
Rehman I., Azzouzi A.R., Catto J.W., Allen S., Cross S.S., Feeley K., et al. Proteomic analysis of voided urine after prostatic massage from patients with prostate cancer: a pilot study Urology 2004 ;  64 : 1238-1243 [inter-ref]
Muller H., Haug U., Rothenbacher D., Stegmaier C., Brenner H. Evaluation of serum and urinary myeloid related protein-14 as a marker for early detection of prostate cancer J Urol 2008 ;  180 : 1309-1312
Sreekumar A., Poisson L.M., Rajendiran T.M., Khan A.P., Cao Q., Yu J., et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression Nature 2009 ;  457 : 910-914 [cross-ref]
Jentzmik F, Stephan C, Schrader M, Erbersdobler, Kristiansen G, Lein M, et al. Sarcosine in urine after digital rectal examination fails as a marker in prostate cancer detection and identification of aggressive tumors. Eur Urol 2010;58:12–18.
Hutchinson L.M., Chang E.L., Becker C.M., Ushiyama N., Behonick D., Shih M.C., et al. Development of a sensitive and specific enzyme-linked immunosorbent assay for thymosin beta15, a urinary biomarker of human prostate cancer Clin Biochem 2005 ;  38 : 558-571 [cross-ref]






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