BCGite : l'ofloxacine peut-elle constituer une alternative au traitement antituberculeux?

11 août 2002

Mots clés : Vessie, BCGite, Cancer, fluoroquinolones.
Auteurs : FENDLER J-P., DEBOIS H., MEGE J-L., KEPENEKIANG.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 309-312
Nous rapportons le cas d'une hépatite sévère à BCG résistante au traitement antituberculeux et traitée par ofloxacine. Les antibiotiques modernes comme certaines fluoroquinolones peuvent constituer une alternative au traitement antituberculeux dans la prise en charge des effets indésirables graves de la BCGthérapie.



Le risque de survenue d'un effet indésirable grave après instillation endo-vésicale de BCG est estimé à 0,35% [4]. Le traitement de ces complications fait classiquement appel aux molécules antituberculeuses (isoniazide, rifampicine, éthambutol) à l'exception du pyrazinamide qui est inactif du fait de la résistance du Bacille de Calmette et Guérin (BCG) à cet antibiotique. Cependant, la sensibilité du BCG à d'autres antibiotiques a été étudiée et il apparait que certains d'entre eux pourraient intégrer l'arsenal thérapeutique dont nous disposons dans la gestion des effets secondaires de la BCGthérapie.

Observation

Un homme de 75 ans a été opéré une première fois d'une tumeur superficielle et multifocale de vessie, de stade clinique Ta GII, découverte à l'occasion d'un syndrome irritatif du bas appareil urinaire. Une résection de prostate était associée au geste vésical en raison de l'existence d'une dysurie invalidante. Une hypertension artérielle, un angor contrôlé par un dérivé nitré, une hémorroidectomie et une greffe cutanée pour brûlure électrique constituaient l'essentiel de ses antécédents personnels. En revanche, sa mère était décédée de tuberculose pulmonaire plusieurs décennies auparavant.

Six mois plus tard, la récidive de ces petites lésions au niveau de la base et du dôme de la vessie était retrouvée à la fibroscopie de contrôle. La présence de plages muqueuses inflammatoires était alors notée sur la face postérieure de la vessie. La seconde analyse anatomo-pathologique confirmait la récidive de tumeurs superficielles (Ta GII) mais indiquait la présence de carcinome in situ sur les biopsies postérieures. Le bilan du haut appareil urinaire était normal.

Un mois après la seconde résection, une BCGthérapie (BCG vivant atténué souche Connaught) était débutée.

La première instillation n'était suivie d'aucun incident particulier. En revanche, quelques heures après la seconde instillation, le patient présentait brutalement à son domicile un syndrome septique (hyperthermie à 40,6°C, frissons, sueurs profuses) associé des signes d'irritation du bas appareil urinaire (pollakiurie, brûlures mictionnelles). Une double antibiothérapie par ceftriaxone (1 g/24h) et gentamicine (3 mg/kg/24h) était prescrite le jour même dans l'hypothèse d'une infection urinaire non spécifique et administrée pendant 6 jours. Le septième jour, devant l'absence de modification du tableau clinique, une nouvelle antibiothérapie était instaurée, comprenant ciprofloxacine (1g/24h ) et nétromicine (6mg/kg/24h ). En raison de la dégradation de son état général, le patient était hospitalisé en service de médecine pour une asthénie majeure et des sueurs à recrudescence nocturne associée à une hyperthermie persistante. L'examen physique était normal (absence d'arthralgies). L' ECBU et les hémocultures restaient stériles. Le syndrome inflammatoire biologique était modéré (hémogramme normal, élévation de la protéine C réactive à 32 UI/l ). Une cytolyse hépatique ALAT x 3N, ASAT x 2N, gammaGT x 9N) sans cholestase (bilirubinémie normale) orientait le diagnostic vers une hépatite à BCG qui était confirmé quelques jours plus tard par la ponction-biopsie hépatique dont l'analyse objectivera une 'hépatite granulomateuse épithélioide lymphocytaire'.

Un traitement par isoniazide (300mg/24h) et rifampicine (600 mg/24h) était immédiatement débuté, associé à la prise de paracétamol.

L'évolution était rapidement défavorable (prostration, anorexie totale, amaigrissement, malaises, pics fébriles quotidiens au delà de 39°C), marquée par une accentuation du syndrome de cytolyse hépatique et l'apparition d'une leuconeutropénie. Quatre jours après l'instauration du traitement anti-tuberculeux, celui-ci était complété par l'administration d'éthambutol (1200 mg/24h) et de pyrazinamide (1800 mg/24h).

La quadrithérapie est poursuivie douze jours sans qu'aucune amélioration clinique ou biologique ne soit entrevue. Le service de pharmacovigilance des Laboratoires Aventis Pasteur était alors contacté et envoyait une étude de sensibilité du BCG aux antibiotiques (Tableau I).

Tableau I : Sensibilité du BCG (souche Connaught) aux antibiotiques. (a) Par comparaison entre la valeur de la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) et le taux sérique des patients. (b) Les taux urinaires de ces antibiotiques sont élevés mais leurs taux sériques sont faibles, ce qui les rend inefficaces dans le traitement des manifestations systémiques du BCG.

Le traitement était alors remanié, complété par l'introduction d'ofloxacine (400 mg/24h) et de prednisolone (60 mg/24h). L'association INH - rifampicine - éthambutol était poursuivie et le pyrazinamide arrêté.

Dès lors, l'évolution basculait : disparition en moins d'une semaine des signes généraux, normalisation du bilan hépatique. Le patient regagnait son domicile dix jours plus tard et était revu en consultation au bout d'un mois avec un état général normal, sans symptômes ni anomalies biologiques. L'ofloxacine et la corticothérapie étaient arrêtées. Un traitement par INH et rifampicine était poursuivi six mois.

Un an plus tard, le patient présentait une récidive tumorale sous la forme de deux petites lésions de stade TaGII. Aucun traitement complémentaire, autre que la surveillance, ne fut entrepris.

Discussion

Il est démontré que le BCG intra-vésical constitue le traitement adjuvant le plus efficace dans la prévention des récidives des tumeurs superficielles de vessie [7]. Si les effets secondaires spécifiques locaux de la BCGthérapie sont très régulièrement observés, les complications graves (loco-régionales, immuno-allergiques ou BCGite généralisée) sont heureusement rares, observées dans moins de 1% des cas [2, 4]. Leur prévention tient actuellement dans la connaissance des contre-indications de la BCGthérapie quelles soient provisoires (manoeuvre traumatique récente sur les voies urinaires, infection urinaire) ou prolongées (tuberculose en évolution, immunodépression, corticothérapie au long cours ou autre traitement immunosuppresseur, antécédent de complication systémique au BCG) ainsi que dans le respect absolu de la technique d'instillation (cf mentions légales du produit). Il est cependant difficile de prévoir la survenue d'une complication. C'est pourquoi il est obligatoire d'informer le patient des effets secondaires possibles et de mettre en place une surveillance étroite. En effet, la gravité des complications générales tient pour beaucoup au retard du diagnostic, le tableau faisant souvent penser en premier lieu à une complication septique non spécifique [5]. Dans notre observation, il s'est écoulé treize jours entre l'apparition du syndrome septique et la mise en route du traitement anti-tuberculeux.

Le traitement classique des effets secondaires de la BCG thérapie fait appel au traitement anti-tuberculeux. Selon l'ampleur du tableau, on peut associer à l'isoniazide, de la rifampicine et/ou de l'éthambutol. Le pyrazinamide est naturellement inactif. En cas de manifestation immuno-allergique, une corticothérapie est associée au traitement anti-infectieux. L'utilisation prophylactique de l'isoniazide permettrait également de réduire la fréquence et d'atténuer l'intensité des effets secondaires locaux de la BCG thérapie sans altérer son efficacité, mais n'a pas montré son efficacité dans la prévention des effets secondaires systémiques [1].

La sensibilité du BCG aux antibiotiques modernes a été étudiée par VAN DER MEIJDEN [8] puis par BÖHLE [6] (Tableau I). Les ß-lactamines, les céphalosporines et les macrolides (à l'exception de la clarithromycine) ne sont pas actifs. La clarithromycine n'a toutefois pas d'élimination urinaire sous forme active. La plupart des aminoglycosides sont efficaces mais à des concentrations sériques élevées, ce qui nuit à leur utilisation en routine. Parmi les tétracyclines, seule la doxycycline présente une efficacité. Sa concentration urinaire pourrait justifier son utilisation dans le traitement des cystites à BCG mais sa faible concentration plasmatique la rend inopérante en cas de complication systémique. Nombre d'antibiotiques largement utilisés en Urologie tels que la nitrofurantoine, le triméthoprime-sulfamétoxazol, la fosfomycine et l'acide pipémidique n'ont aucune action sur le BCG.

Parmi les fluoroquinolones, la ciprofloxacine et l'ofloxacine possèdent une grande efficacité sur le BCG, aux concentrations sériques et urinaires obtenues par les posologies habituelles. La norfloxacine n'a pas d'action sur le BCG ce qui peut justifier son utilisation dans la prévention des infections urinaires non spécifiques lors des instillations sans compromettre leur efficacité.

Les fluoroquinolones peuvent donc être d'un intérêt majeur dans le traitement des complications du BCG. Ces antibiotiques sont peu métabolisés, ils ont une excellente diffusion génito-urinaire (50 à 90% de la dose orale est retrouvée dans les urines) et leur concentration sérique et urinaire est rapide comparée aux traitements antituberculeux classiques. Leur tolérance est par ailleurs excellente. Dans notre observation, l'introduction d'ofloxacine a totalement inversé le cours de l'évolution qui était défavorable malgré le traitement antituberculeux. La corticothérapie, introduite au même moment, n'explique pas entièrement le revirement de situation constaté d'autant que le patient ne présentait pas de manifestations immuno-allergiques cliniques. Toutefois, le fabricant du BCG à usage endovésical recommande l'utilisation de corticoides en cas de complications septiques aiguës du BCG avec signes de choc [4]. Cette recommandation s'appuie sur la suspicion d'un mécanisme d'hypersensibilité venant potentialiser la nature infectieuse de cette réaction septique. Cette hypothèse a été vérifiée en 1992 sur un modèle animal [3]. Les auteurs ont montré dans cette étude l'efficacité de l'adjonction de corticoides à l'isoniazide et à la rifampicine dans le traitement des septicémies à BCG.

Les fluoroquinolones, et en particulier l'ofloxacine, pourraient représenter une alternative au traitement antituberculeux en cas de complications loco-régionales ou générales de la BCG thérapie. CHOPIN et GATTEGNO [2] recommandent l'utilisation de l'ofloxacine dans le traitement des effets indésirables de classe III.

Il parait logique de penser que l'ofloxacine pourrait trouver une place dans la recherche d'une meilleure tolérance de la BCGthérapie et dans la prévention de ses complications. Mais son utilisation trop large ne risque-t-elle pas d'en compromettre l'efficacité? Des études prospectives bénéfice (tolérance)/risque (perte d'efficacité) apparaissent utiles.

Références

1. AL KHALIFA M., ELFVING P., MANSSON W., COLLEEN S., HELLSTEN S., DUCHEK M., NYBERG G., CALLAGHAN P., RADEMARK C., ERIKSSON R., OLSSON R., HAGBERG G., NELSON C.E. :The effect of isoniazid on BCG-induced toxicity in patients with superficial bladder cancer. Eur. Urol., 2000, 37 (suppl. 1), 26-30.

2. CHOPIN D., SAINT F., GATTEGNO B. : Immunothérapie endovésicale : Le Bacille de Calmette-Guérin. Prog. Urol., 2001, 11, 1067-1115.

3. DE HAVEN J.I., TRAYNELIS C.L., RIGGS D.R., TING E., LAMM D. : Antibiotics and steroid therapy of massive systemic bacillus Calmette-Guérin toxicity. J. Urol., 1992, 147, 738-742.

4. DEBOIS H., LOUPI E., SALIOU P., BLANGY H., LOEUILLE D., GILLET P. : Evaluation de la tolérance de la BCGthérapie endovésicale en France : analyse des événements indésirables graves notifiés sur une période de trois ans. Prog. Urol., 2001, 11, 458-465.

5. DESGRANDCHAMPS F., LE DUC A. : Les risques cliniques liés à la BCG thérapie endovésicale. Diagnostic et traitement. Prog. Urol., 1998, 8, (suppl. 2), 13-19.

6. DUREK C., RUSCH-GERDES S., JOCHAM D., BÖHLE A. : Sensitivity of BCG to modern antibiotics. Eur. Urol., 2000, 37(suppl. 1), 21-25.

7. MARTINEZ-PINEIRO J.A., LEON J., MARTINEZ-PINEIRO L., MOSTEIRO J., NAVARRO J., MATRES M. : Bacillus Calmette-Guérin versus doxorubicin versus thiotepa : A randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J. Urol., 1990, 143, 502-506.

8. VAN DER MEIJDEN A.P.M., VAN KLINGEREN B., STEERENBERG P.A., DE BOER E.C., DE JONG W.H., DEBRUYNE F.M.J. :The possible influence of antibiotics on results of bacillus Calmette-Guérin intravesical therapy for superficial bladder cancer. J. Urol., 1991, 146, 444-446.