ASTRO 2006 : quelles avancées en uro-oncologie ?

24 mars 2007

Mots clés : ASTRO 2006, radiothérapie, traitements curatifs, Cancer de la prostate, escalade de dose, radiothérapie conformationnelle, contrôle local.
Auteurs : COQUARD R.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 115-117
Le congrès de l'ASTRO 2006 a permis de faire le point sur l'état de l'art en oncologie-radiothérapie. Des résultats originaux ont été rapportés dans le domaine de l'uro-oncologie. Ce résumé vise à présenter et commenter les études susceptibles d'avoir un impact sur les pratiques cliniques. Les innovations technologiques sont également décrites.

Le congrès annuel de l'ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) s'est tenu à Philadelphie du 5/11/06 au 9/11/06. Plusieurs communications ont retenu l'attention dans le cancer de prostate localisé traité par radiothérapie conformationnelle à haute dose.

L'irradiation adjuvante avait fait l'objet de communications en 2005.

Il n'y a pas eu de communication importante sur le cancer de vessie et sur le séminome.

Nous présentons une sélection des études susceptibles d'impact sur la pratique clinique.

Radiothérapie du cancer de la prostate : l'escalade de dose par radiothérapie conformationnelle réduit le risque de dissemination métastatique

Kuban (A15) a présenté les résultats actualisés de l'essai randomisé du MD Anderson, portant sur l'intérêt d'une radiothérapie conformationnelle (RC3D) délivrant 78 Gy en 39 séances par rapport à une irradiation traditionnelle donnant 70 Gy. Pour mémoire, les premiers résultats de cette étude avaient été présentés à l'ASTRO 1999. Pollack avait alors montré une amélioration significative de la survie sans récidive dans le groupe traité à 78 Gy, en particulier pour les patients à risque intermédiaire.

Avec un suivi médian de 8,7 ans, la survie sans rechute biologique (FFPSAF) a été de 73% pour les patients traités à 78 Gy contre 70% pour ceux qui ont reçu 70 Gy. Le bénéfice est surtout observé pour les patients à haut risque et à risque intermédiaire ; pour les patients ayant un PSA inférieur à 10, on note une tendance non significative. Mais le résultat fondamental de cet essai est, à long terme, l'impact significatif de l'escalade de dose sur la survenue des métastases. Dans le groupe traité à 78 Gy, l'incidence des évolutions métastatiques a été divisé par 2.

Zelesfsky (A16) rapporte une nouvelle analyse de la série de cancers de prostate traités par RC3D au Memorial. L'escalade de dose a été la suivante : 64,8 Gy, 70,2 Gy, 75,6 Gy, 81 Gy, 86,4 Gy.

De même que Kuban, il retrouve, en analyse multivariée, un impact favorable significatif de l'escalade de dose sur le risque métastatique.

L'équipe du Fox Chase Cancer Center (A17) a effectué une étude comparable à celle de Zelefsky, avec un résultat similaire. L'incidence des métastases revêt une distribution bimodale avec un pic à 2-4 ans et un autre pic à 10-12 ans. La première vague serait consécutive à une dissémination déjà présente lors du traitement initial. La seconde vague serait la conséquence d'un essaimage métastatique au moment d'une progression locale liée à un traitement local insuffisant.

Quand la radiothérapie externe est donnée à dose élevée (au moins 76 Gy) la première vague métastatique est réduite de façon modeste, mais la seconde vague métastatique de façon très significative.

Le débat séculaire sur l'importance du contrôle local dans le traitement des cancers est réactivé par ces trois études comparatives comparatives concordantes.

Ces résultats doivent être lus dans une perspective générale et transdisciplinaire :

- la prostatectomie radicale permet de réduire, à long terme, les risques de dissémination métastatique [2]. Un autre traitement local, la radiothérapie externe conformationnelle, le permet également. Ces résultats convergents confortent une politique de dépistage ;

- la qualité des traitements locaux à visée curative a longtemps été négligée dans les études cliniques en cancérologie. Les promoteurs des essais doivent l'intégrer sous peine de méconnaïtre l'importance des traitements locaux et de surestimer les thérapeutiques adjuvantes médicales ;

- la rechute locale n'est pas un simple épiphénomène témoignant de l'agressivité intrinsèque de la tumeur ; elle est la cause d'une partie des métastases. Les concepts hérités de Halsted [3] (voir note 1) battus en brèche dans les années 70-80 doivent être en partie reconsidérés ;

- la rechute locale doit être évitée car elle est responsable d'une seconde vague métastatique. Après chirurgie pour tumeur à haut risque de récidive locale (pT3a-b et/ ou R1) un traitement local adjuvant devrait être préféré à une surveillance avec traitement de rattrapage à la demande.

Il faut souligner, dans le cancer de la prostate comme dans le cancer du sein, l'importance de la durée de suivi (au moins 10 ans) pour apprécier l'impact des traitements locaux.

Rechute après radiothérapie (irradiation externe ou curiethérapie +/- hormonothérapie) : quelle définition ?

Les critères retenus en 1996 pour définir une rechute après irradiation (notion de 3 élévations successives du PSA, déclaration a posteriori de la rechute à la date médiane entre le nadir et la première élévation) sont depuis plusieurs années considérés comme inutilisables.

Plusieurs alternatives ont été proposées. Le meilleur compromis entre la sensibilité, la spécificité, et la simplicité d'utilisation est de repérer le nadir, et de déclarer la récidive lorsque le taux de PSA dépasse le nadir + 2 ng.mL-1.

Ces critères, dits critères de Phoenix, sont plus maniables et surtout ont une signification clinique meilleure que les critères ASTRO 1996. En effet, la rechute définie par les critères de Phoenix est un facteur défavorable pour la survie globale, ce qui n'est pas le cas pour les critères ASTRO (Abramowicz, A1133). Ils doivent être généralisés

Il devient important de déterminer le nadir avec exactitude L'adoption des critères de Phoenix pourrait changer les recommandations de suivi : surveillance biologique plus fréquente jusqu'au nadir, et moindre dans les années qui suivent.

Hypofractionnement/acceleration de la radiothérapie : perspective ou illusion ?

L'irradiation externe à visée curative des cancers est effectuée selon un fractionnement et un étalement conventionnels : 1,8 à 2 Gy/séance, 5 séances par semaine. Pour le cancer de la prostate, aux doses préconisées aujourd'hui, cela représente au moins 2 mois et implique 40 à 45 venues dans le service pour la préparation, la validation et le traitement proprement dit.

C'est dans ces conditions que l'escalade de dose a fait ses preuves dans le cancer de la prostate.

Les pressions socioéconomiques pour diminuer ces contraintes sont fortes : confort des patients, volonté des décideurs de réduire les coûts, engorgement des services lié à l'augmentation d'incidence des cancers, alourdissement des contraintes de maintenance technique, complexification des mesures de radioprotection.

Certaines données de radiobiologie (Williams, A18) laissent penser qu'une augmentation de la dose par séance (= hypofractionnement) ou qu'une réduction de la durée totale du traitement (=accélération) augmenteraient l'efficacité.

Mais l'augmentation de la dose par séance est un facteur de risque indiscutable de complication tardive par lésion des tissus sains de voisinage (pour la prostate : vessie et rectum).

Un essai randomisé diffusé il y a 3 ans (Lukka, ASTRO 2003) avait comparé, avec une hypothèse d'équivalence complaisante (+/- 7,5% de survie sans récidive à 5 ans), un traitement donnant 52,5 Gy en 4 semaines (hypofractionnement+accélération) et un traitement donnant 66 Gy en 6 semaines et demie (étalement et fractionnement conventionnels). Le traitement hypofractionné et accéléré était associé à une survie sans récidive inférieure de 7% au schéma conventionnel, pourtant délivré à une dose suboptimale [4].

Certaines équipes ont poursuivi cette approche en intégrant l'escalade de dose. Reddy (A2190) et Mackley (A2218) ont présenté une étude comparative non randomisée avec 3 groupes de patients recevant :

- 70 Gy/28 fractions/6 semaines (hypofractionnement et accélération)

- 74 Gy /37 fractions/7 semaines et demie

- 78 Gy/39 fractions/8 semaines

Les résultats du premier et du troisième groupe sont similaires et supérieurs au second. Les toxicités seraient équivalentes, mais le recul est court.

D'autres proposent des schémas beaucoup plus radicaux avec des doses par fraction beaucoup plus élevées, mais avec des contraintes de repositionnement très avancées, s'apparentant presque à la radiothérapie stéréotaxique (Ritter, A19). Les moyens à mettre en oeuvre sont décrits plus loin (perspectives techniques)

De façon générale ces approches relèvent de l'évaluation prudente avec un enregistrement rigoureux et indépendant des effets secondaires tardifs.

Cancer de prostate localement avancé : association radiothérapie/hormonothérapie

L'association radiothérapie/hormonothérapie est devenue le traitement de référence des cancers de prostate localement avancés. Devant les formes de mauvais pronostic traitées par radiothérapie, une hormonothérapie adjuvante est recommandée. La durée de l'hormonothérapie est discutée. L'étude 92-02 du RTOG a comparé une hormonothérapie courte (4 mois) à une hormonothérapie longue (28 mois) avait déjà été publiée. Elle est présentée avec un recul médian de 10 ans. L'hormonothérapie longue réduit le risque de rechute locale, de rechute biologique, de métastases, mais n'augmente pas la survie globale, sauf dans le sous-groupe des tumeurs d'un score de Gleason au moins égal à 8 (Hanks, A22).

En revanche une hormonothérapie même brève (3 ou 6 mois) favorise la survenue d'infarctus du myocarde ou en rend l'incidence plus précoce (D'Amico, A2239). La prescription d'une hormonothérapie adjuvante à la radiothérapie doit être limitée aux indications validées (cancer de prostate localement avancé). Certains travaux rétrospectifs (Robinson, A2302) portant sur des séries récentes posent la question d'une surmortalité chez les patients recevant une hormonothérapie de durée supérieure à 6 mois et chez les fumeurs.

L'hormonothérapie adjuvante augmente la toxicité urinaire et digestive de la radiothérapie. Le taux de testostérone à distance du traitement hormonosuppresseur semble avoir un impact direct sur les complications rectales (Taussky, A2215)

Plusieurs communications reviennent sur la corrélation entre les facteurs induisant ou inhibant l'apoptose et le rôle radiosensibilisant de l'hormonothérapie (Udayakumar, A2187, Hensley A2198, Zhang A2210)

Divers

Des communications intéressantes soulignent l'impact d'éléments de mode de vie sur l'évolution des patients traités par radiothérapie pour cancer de la prostate. La consommation de tabac pendant la période de l'irradiation semble augmenter les effets secondaires urinaires et digestifs (Pahlajani, A2194). L'obésité est associée à un risque de rechute plus élevé chez les patients traités par radiothérapie et hormonothérapie (Efstathiou, A2309). La solitude et un index de Karnoksky < 90 constituent des facteurs défavorables vis-à-vis de la survie (Roach, A1127) Les meilleurs résultats observés dans les centres traitant plus de 12 patients par an (!!!) seraient liés à la prescription de doses d'irradiation plus élevées (OH [!!!], A1128).

Perspectives techniques

L'exposition technique de l'ASTRO présente un panorama impressionnant des avancées technologiques des dernières années. Après l'ère de la radiothérapie 3-D s'ouvre celle de la radiothérapie 4-D qui prend en compte les variations au cours du temps du volume cible. Le couplage d'un scanner à l'accélérateur de particules est actuellement proposé par les principaux fabricants (Cone-Beam, Tomothérapie). Ces dispositifs permettent d'acquérir avant chaque séance une imagerie en coupe du volume à traiter pour repositionner les champs avec une précision très supérieure à l'imagerie numérique de haute énergie (imagerie portale).

Dans le cadre de l'onco-urologie, ces avancées sont susceptibles d'améliorer la prise en charge des tumeurs de la prostate, organe mobile dans la région centropelvienne.

Note

Le cancer du sein constitue un modèle transdisciplinaire simplificateur mais historiquement il a permis d'appréhender les concepts de cancer-tumeur et de cancer-maladie.

Le cancer du sein est accessible depuis l'Antiquité à un traitement local. Mais la théorie "humorale" a prévalu juqu'à la fin du 19ème siècle : dans les années 1860-1880, même avec l'apport de l'anesthésie et de l'asepsie, la chirurgie non standardisée était associée à un taux de rechute locale d'au moins 60% avec une mortalité décourageante par métastases et cachexie.

Halsted à Baltimore a développé une approche locorégionale basée sur l'exérèse monobloc de l'organe et des relais ganglionnaires (axillaire, sus-claviculaire, pectoral et mammaire interne) et présenté en 1894 des résultats : le taux de récidive locorégionale était abaissé à 6%. On pouvait envisager, au prix d'une mutilation certaine, une guérison du cancer par un traitement local. Handley père et fils, à Londres, ont popularisé le dogme de Halsted et développé une théorie de l'extension du cancer par perméation.

A long terme, les résultats sur la réduction du risque métastatique n'ont pas été à la hauteur des espérances initiales, mais les dogmes de Halsted (le cancer est une maladie locorégionale, le contrôle local doit être assuré sans états d'âme) ont été gravés dans le marbre pendant 80 ans.

Après des revers dans les années 60-70 liés aux indications et au mauvais contrôle des marges le traitement conservateur a connu un essor.

Dans les années 70-80, des essais randomisés sélectifs ont démontré l'équivalence entre la mastectomie radicale et le traitement conservateur vis-à-vis de la survie globale. On a disposé de traitements médicaux adjuvants efficaces. Les concepts hérités de Halsted ont été dénoncés ; le dogme du cancer maladie générale est devenu prédominant :

- l'essaimage métastatique est présent au diagnostic

- le risque métastatique n'est pas conditionné par l'étendue du traitement locorégional

- seul un traitement médical systémique peut améliorer la survie à long terme.

Dans la période récente (1990-2006), des études cliniques :

- ont indiqué l'importance de la qualité des traitements locaux dans les cancers du sein, de la prostate, du côlon et du rectum (standardisation chirurgicale, associations thérapeutiques, effet-dose)

- ont partiellement rétabli le rôle de la récidive locale dans le processus métastatique ;

- ont rééquilibré les concepts de cancer tumeur et de cancer maladie.

Ces trois études rapportées à l'ASTRO 2006 représentent une contribution importante à la connaissance du cancer de la prostate et un jalon significatif dans l'évolution de la pensée médicale.

Références

1. Proceedings of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2006 : 66 ; 3.

2. BILL-AXELSON A., HOLMBERG L., RUUTU M., HAGGMAN M., ANDERSSON S.O., BRATELL S., SPANGBERG A., BUSCH C., et al : Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N. Engl. J. Med., 2005 ; 352 : 1977-1984.

3. DONEGAN W.L. : An introduction to the history of breast cancer. In : Cancer of the Breast, 5th edition, DONEGAN W.L., SPRATT J.S. eds, Saunders, 2002.

4. COQUARD R. : ASTRO 2003/ MAIN LESSONS FOR CLINICAL PRACTICE IN UROLOGICAL ONCOLOGY. Prog. Urol., 2004 ; 14 : 246-248.