ASTRO 2003 : ce qu'il faut retenir en pratique clinique dans le domaine de l'uro-oncologie

16 juillet 2004

Mots clés : Cancer de la prostate, séminome, radiothérapie, effet des radiothérapies conformationnelles, association radiothérapie-hormonothérapie.
Auteurs : COQUARD R.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 246-248
Le congrès de l'ASTRO 2003 (Salt Lake City, 19-23 octobre 2003) a comme chaque année fait le point sur les acquis récents de la radiothérapie oncologique. Plusieurs sessions étaient consacrées aux cancers urologiques. Nous analysons ci-après les études présentant un impact clinique essentiel pour la communauté des urologues. D'autres études, d'intérêt général, ont été commentées car relevant de la pluridisciplinarité.

Cancer de la prostate localisé (CLP)

Les principales communications ont concerné l'effet dose et la radiothérapie conformationnelle (RC3D).

Effet-dose

Zelefsky (A44) présente la dernière actualisation de l'étude d'escalade de dose en RC3D du MSKCC. Le recul médian est maintenant de 10 ans.

828 patients présentant un CLP T1-T3 ont été traités à 3 paliers de dose (64,8 Gy à < 70,2 Gy/70,2 Gy/75,6 Gy). Une hormonothérapie néoadjuvante de 3 mois a été donnée chez 283 patients dans le but de réduire la circonférence rectale irradiée.

La survie sans récidive (DFS) à 10 ans (critères ASTRO 1996) a été, pour le groupe traité à 75,6Gy :

- groupe favorable : 83%

- groupe intermédiaire : 50%

- groupe défavorable : 42%

contre, respectivement, après une dose inférieure à 70,2 Gy : 57%, 42% et 24% (p< 0,05).

Les patients traité à la dose de 70,2 Gy ont également eu des résultats moins favorables (p<0,05), quel que soit leur groupe pronostique.

En analyse multivariée apparaissent comme des facteurs indépendants de la DFS le PSA, la dose, le stade clinique T, le score de Gleason, et, de façon marginale, l'hormonothérapie néoadjuvante.

Cette étude représente une contribution majeure à la connaissance de l'efficacité de la radiothérapie conformationnelle à long terme (DFS à 10 ans).

Les résultats sont particulièrement bons chez les patients de pronostic favorable. Nous soulignons que l'équipe du MSKCC avait fait les choix de marges de sécurité très courtes, en particulier en arrière, ce qui peut avoir pénalisé les résultats des deux autres groupes, pour lesquels l'escalade de dose est nécessaire mais l'irradiation d'une région plus large est souhaitable dans un premier temps (avec éventuellement irradiation des relais ganglionnaires).

L'hormonothérapie néoadjuvante est d'indication est biaisée dans cette étude, son impact aurait pu être différent avec des marges de sécurité plus larges.

Deux études françaises sont rapportées :

- Bey (P1018) présente les résultats actualisés de l'étude de phase I/II de la FNLCC. Les patients présentant un cancer de prostate T1-3 ont été traités à une dose de 66 Gy (2 Gy/séance), 70 Gy, 74 Gy ou 78 Gy. Avec un suivi médian de mois, la DFS a été supérieure dans le groupe ayant reçu 74-78 Gy (p=0,03).

A la suite de cette étude a été activé un essai de phase III comparant, chez des patients de profil comparable, une irradiation conformationnelle donnant 70 Gy ou 80 Gy. Beckendorf en a exposé les résultats préliminaires portant sur la tolérance. L'incidence et le grade des effets secondaires ont été similaires dans les deux bras, en particulier au niveau rectal.

- Lebesque (NCI, Pays Bas) rapporte la tolérance et les effets secondaires d'un essai de phase III très similaire comparant 68 à 78 Gy. Comme dans l'étude précédente, l'escalade de dose a été possible mais, en valeur absolue, le taux de complications urinaires et rectales a été plus élevé.

La définition des volumes et les conditions des réductions de champs n'étaient pas les mêmes que dans les études françaises.

Ces deux essais de phase III sont préliminaires. Pour l'instant, deux études randomisées ont un recul long :

- l'étude de Pollack a démontré le bénéfice d'une RC3D avec escalade de dose de 70 à 78 Gy (J Clin Oncol, 2000)

- l'étude d'escalade de dose effectuée en situation conformationnelle par l'équipe de Shippley (IJROBP 1995) mais avec des protons a donné des résultats similaires mais dans des conditions difficilement reproductibles.

La question de l'effet dose a été illustrée par la présentation d'une cohorte de 4839 patients (A40,A41) traités par radiothérapie externe de 1987 à 1994 dans 9 grandes institutions (Mayo Clinic, MD Anderson, MSKCC, MGH, Ann Arbor, Fox Chase Center, William Beaumont Hospital, Mallinckrodt Institute, Cleveland Clinic) pour cancer de prostate localisé. Ces études historiques disposent d'un recul important, proche de celui des grandes séries de prostatectomie radicale. Cette étude multicentrique a étudié l'impact sur la DFS de la dose d'irradiation. Quelle que soit la définition de la réponse complète, la dose d'irradiation reste un facteur prédictif indépendant de la DFS, même chez les patients de pronostic favorable.

Hormonothérapie associée à la radiothérapie ?

Ce sujet a fait l'objet de communications non concordantes. L'étude de Zelefsky, que nous avons discutée, et qui a servi de base pour les nomogrammes de Kattan, est sévèrement biaisée.

De façon synthétique, nous dirons que :

- une hormonothérapie de brève durée n'améliorerait pas la DFS lorsque la dose d'irradiation est élevée (Martinez, A 85)

- dans les études multicentriques de phase III, avec une radiothérapie conventionnelle (65-70 Gy), le rôle favorable d'une hormonothérapie adjuvante est maintenu :

Pilepich (A82), dans sa dernière analyse de l'essai 85-31 du RTOG (cancers localement avancés ou de haut grade), confirme, avec un recul médian de 7,3 ans (10 ans pour les patients en vie), l'augmentation de la survie globale, de la DFS, de la survie sans métastases, du contrôle local et de la survie spécifique avec une hormonothérapie adjuvante prolongée après une irradiation donnant une dose inférieure à 70 Gy.

L'essai EPC (Payne, A83) retrouve une amélioration de la DFS avec le bicalutamide (Casodex) donné de façon prolongée en adjuvant après le traitement local. Les réserves concernant ce travail ont déjà été exprimées : aucune précision quant à la radiothérapie (champs, volumes, dose, contrôle de qualité), recul médian (3 ans) ne permettant pas d'enregistrer d'événement dans le groupe recevant l'hormonothérapie.

- enfin la toxicité spécifique de l'association hormonothérapie-radiothérapie est de plus en plus évoquée, indépendamment de la durée de la déprivation androgénique. Cette toxicité est principalement urinaire et concerne plutôt les patients traités à haute dose (Feigenberg, A86, corroborant Valicenti [IJROBP Novembre 2003]), sachant que Hanks, dans l'essai RTOG 92 02, (JCO, Novembre 2003) la retrouve également à dose conventionnelle. Cette toxicité urinaire supérieure avec le traitement combiné serait liée à une synergie de l'hormonothérapie et de la radiothérapie sur les cellules de la zone de transition. On notera que des études récentes posent également la question d'une toxicité digestive accrue (Liu, IJROBP, janvier 2004)

Fractionnement/étalement de la radiothérapie

La dose de radiothérapie, exprimée en Gray, correspond à une quantité d'énergie (1 Gy=1 J/kg). L'effet biologique d'un traitement peut varier, pour une même dose physique, en fonction du fractionnement (nombre de séances) et de l'étalement (durée totale de l'irradiation).

Dans le cancer de la prostate, le mouvement médical s'applique, depuis 15 ans, à améliorer les résultats de la radiothérapie en augmentant la dose totale et la dose par séance

Un groupe canadien (A5) s'est posé la question de l'équivalence d'un traitement délivrant 66 Gy en 33 séances et 6,5 semaines (schéma conventionnel) à un traitement donnant 52,5 Gy en 20 séances et 4 semaines (schéma hypofractionné et accéléré). L'intérêt était la réduction des contraintes du traitement (9confort du malade, 9 diminution de l'encombrement des plateaux techniques). Les auteurs admettaient, comme limite de l'hypothèse d'équivalence, que le traitement 'court' puisse donner une DFS inférieure de 7,5% au traitement conventionnel.

936 patients ont été randomisés et traités sur une période de 5 ans. Il s'agissait de cancers localisés 'standard' (PSA moyen : 10,5 ng/mL ; score de Gleason moyen : 6,2)

Après 5 ans de suivi le taux actuariel de rechute biologique a été de 55,6% après traitement accéléré contre 48,6% après traitement conventionnel. Cette différence de 7% est théoriquement compatible avec l'hypothèse initiale (version écrite de l'abstract) ... mais aussi, a reconnu Lukka, avec une réelle infériorité de ce schéma concentré.

Plusieurs commentaires s'imposent :

- le bras contrôle est loin des standards actuels (radiothérapie conformationnelle, dose) et ses résultats bruts sont médiocres

- l'hypothèse d'équivalence (7,5% de différence) est laxiste et s'explique par les possibilités d'inclusion.

Cette étude s'inscrit à contre-courant de la recherche d'une amélioration des résultats par escalade de dose qui prévaut en général dans les pays développés. Elle doit être replacée dans le contexte particulier du Canada (centralisme extrême de l'offre de soin, taille du pays).

En pratique, l'irradiation hypofractionnée accélérée, en apparence commode, confortable et moins coûteuse est probablement moins efficace, du moins dans ces conditions. Est-elle définitivement disqualifiée ? Non, à condition d'être prescrite à une dose plus élevée, avec une technique plus complexe (RC3D, voire modulation d'intensité), éventuellement avec un boost concomitant.

Aujourd'hui néanmoins, la radiothérapie à visée curative des cancers de la prostate doit être effectuée avec un fractionnement et un étalement traditionnels (1,8 à 2 Gy/séance, 5 fois par semaine, soit 8 semaines en moyenne pour un traitement moderne)

Définition de la survie sans récidive biologique (bRFS)

Les critères ASTRO de 1996 fondés sur la constatation de 3 augmentations successives du PSA sérique, indépendamment de l'intervalle entre les dosages et quelle que soit l'amplitude, sont remis en cause : surestimation des rechutes précoces, sous-estimation des rechutes tardives. La règle dite du 'nadir+2 ng/ml', plus sensible et plus spécifique, devrait progressivement être adoptée (A41).

Seminome de stade I

La réduction du volume irradié et la limitation de la dose sont les grandes tendances actuelles. Bruns (A90) de Hannovre recommande une irradiation lomboaortique seule étendue de T1-T12 à L4-L5. Sur 82 patients, 4 rechutent, ce qui est peu, mais 2/4 récidivent dans le pelvis ... A rapprocher de la récente étude de Logue (IJROBP, Decembre 2003) ou 9/15 rechutes intéressent les chaïnes ganglionnaires pelviennes. Les tests statistiques ne peuvent rendre compte de ces différences qui sont cliniquement significatives en raison de leur topographie systématisée. L'irradiation en dogleg à la dose de 25 Gy reste justifiée.

Qualite de vie apres traitement d'un cancer urologique

Cancer de vessie : traitement conservateur

La communication de Chauvet (A88) et de l'équipe d'Avignon domine le débat car au-delà des résultats classiques déjà diffusés (proches des séries du MGH, d'Erlangen, de Paris) est adjointe une étude de qualité de la vie. Une association de 63 Gy en combinaison avec 2 drogues (5FU-CDDP) permet une préservation d'organe chez trois quarts des patients avec une fonction satisfaisante au vu du questionnaire SOMA-LENT (classification du RTOG modifiée) et du QLC-30 de l'EORTC. Cette notion, subodorée jusqu'à présent, est établie de manière rigoureuse.

Irradiation et sphincter artificiel (P1020)

L'étude de Lai retrouve peu de différence de morbidité lors de la pose d'un sphincter artificiel, que les patients aient dans leurs antécédents une irradiation pelvienne ou non. Elle incite à favoriser cette intervention chez les patients ayant une vessie peu contractile et non spastique. Néanmoins, l'impact de la dose d'irradiation (notion de valeur seuil ?) n'est pas abordé.

Cancerologie generale

La stratégie thérapeutique des métastases osseuses, fréquentes dans le domaine de l'uro-oncologie, a fait l'objet de deux études importantes :

L'essai 97-14 du RTOG (A1) a comparé, chez 949 patient(e)s traités pour cancer de prostate ou cancer du sein métastatique présentant des métastases osseuses, deux fractionnements pour l'irradiation antalgique :

- 30 Gray en 10 séances et 2 semaines (schéma habituel des traitements palliatifs) ;

- 8 Gray en 1 séance.

Le rationnel de cette étude était le suivant :

- dans les traitements curatifs, le fractionnement des irradiations est un facteur de meilleure tolérance vis-à-vis des effets secondaires tardifs et de meilleure efficacité carcinologique ;

- dans les traitements palliatifs l'objectif est le soulagement des patients avec des contraintes minimales.

A 3 mois, l'efficacité antalgique des deux schémas d'irradiation était identique : 67% des patients étaient sevrés d'antalgiques.

La prise de bisphosphonates (critère de standardisation lors de la randomisation) n'a pas modifié l'évolution de la symptomatologie douloureuse.

En pratique, doit-on prendre ces résultats au pied de la lettre et faire évoluer la radiothérapie des métastases osseuses vers un mode monofractionné ?

Cette étude n'est pas la première à évaluer cette question. Les travaux antérieurs avaient démontré qu'une irradiation en séance unique avait un effet antalgique comparable à une irradiation standard, mais qu'à long terme il y avait plus de récidives douloureuses avec le traitement en une séance.

La surprise concerne la survie médiane des patients inclus : 9 mois après irradiation, ce qui est très faible pour des cancers hormonodépendants caractérisés par une durée d'évolution de l'ordre de 2-3 ans après le diagnostic de métastase osseuse. Cette étude témoigne donc surtout d'une utilisation très tardive de la radiothérapie aux USA.

Le traitement des compressions médullaires par métastase rachidienne et/ou épidurale est, dans la pratique, rarement chirurgical. Regine (A3) a présenté un essai de phase III qui a comparé, chez des patients présentant une compression médullaire sur un étage du rachis:

- une chirurgie rapide comprenant une exérèse maximale raisonnable des lésions osseuses ou méningées et une fixation suivie d'irradiation (30 Gy/10 séances)

- une irradiation simple (également 30 Gy)

Trente deux patients ont été inclus. L'essai a été clos après une analyse intermédiaire en faveur du traitement combiné : meilleure récupération de la marche, réduction de la prise de corticoides et d'antalgiques, amélioration tendancielle de la médiane de survie globale (129 vs 100 jours, p=0,08).

Ce résultat, qui diverge des études précédentes, peut s'expliquer par deux raisons principales :

- sélection de patients de bon pronostic (compression peu étendue en hauteur) ;

- qualité de la chirurgie qui ne s'est pas limitée à une laminectomie décompressive.

Exposition technique

La radiothérapie avec modulation d'intensité prend son envol avec des équipements intégrés. Certains problèmes restent à résoudre (repositionnement, mobilité des organes) lorsque les marges de sécurité sont réduites.

La tomothérapie, ou radiothérapie '4D' semble une étape ultérieure dans le processus de complexification de la radiothérapie de haute précision. Grâce à un scanographe 'branché' sur l'accélérateur de particules, on peut théoriquement réaliser lors de chaque séance d'irradiation, un scanner dosimétrique 'on line'. Au fur et à mesure de l'irradiation, et en fin de traitement, un bilan de dose réel intégrant les variations de positionnement et les mouvements des organes est faisable. Cette technique n'est plus totalement du domaine de la science fiction. Elle pourrait permettre, à l'avenir, de définir le volume à irradier avec des marges de sécurité plus courtes et, éventuellement, d'augmenter encore la dose totale.

Références

1. Proceedings of the ASTRO 45th annual meeting. October 19-23, 2003-12-09. In: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57,2,supplement.