Aspects immunologiques et immunosuppression en transplantation rénale, transplantations rénales ABO et HLA-incompatibles

25 novembre 2016

Auteurs : F. Kleinclauss, A. Frontczak, N. Terrier, R. Thuret, M.-O. Timsit
Référence : Prog Urol, 2016, 15, 26, 977-992

Objectifs

Réaliser un état de l’art sur les aspects immunologiques en transplantation rénale, les différents immunosuppresseurs et leurs mécanismes d’action ainsi que les transplantations « immunologiquement » à risque comme les transplantations ABO et HLA-incompatibles.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés suivants (MeSH) seuls ou en combinaison : « allogenic response; allograft; immunosuppression; ABO incompatible transplantation; donor specific antibodies; HLA incompatible; desensitization; kidney transplantation ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnés (4717 articles). Après sélection en fonction du titre et du résumé, 141 articles ont été analysés et inclus.

Résultats

En transplantation rénale des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années dans la connaissance de la réaction allogénique permettant une optimisation de l’immunosuppression, et l’apparition de nouvelles molécules. Dans une première partie de cet article, le mécanisme de la réponse allo-immune est schématiquement décrit. Les différentes classes d’immunosuppresseurs sont ensuite présentées. Enfin, sont exposées les modalités d’association de ces molécules ainsi que les tendances actuelles de l’immunosuppression. Les modalités et résultats des transplantations ABO et HLA-incompatibles sont décrits.

Conclusion

La connaissance et le contrôle de la réaction immunitaire vis-à-vis du greffon, appelé réponse allogénique ont permis l’essor considérable de la transplantation rénale.

   
 
 

 

 

Introduction

La principale fonction du système immunitaire est de protéger l'individu principalement contre les infections. Cette fonction indispensable à la vie implique donc la nécessité de pouvoir distinguer les antigènes du soi et du non-soi (dits allo-antigènes) afin de mettre en Å“uvre une réponse de défense vis-à-vis de cet « envahisseur ». Ce système de reconnaissance, très élaboré, est particulièrement spécifique et permet ainsi d'orienter les cellules effectrices de la réponse immunitaire vers l'élément agresseur (bactérie, virus...) mais aussi d'empêcher une réponse immunitaire vis-à-vis de cellules appartenant à son propre organisme [1

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi, un greffon transplanté va être reconnu comme n'appartenant pas « au soi » et va donc être considéré comme une agression. Une réaction immunitaire, appelé réponse allogénique, va donc être mise en Å“uvre et dirigée contre le greffon aboutissant sans intervention médicamenteuse au rejet du greffon.

 

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée en utilisant les mots clés suivants (MeSH) seuls ou en combinaison : « allogenic response; allograft; immunosuppression; ABO incompatible transplantation; donor specific antibodies; HLA incompatible; desensitization; kidney transplantation ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. Seules les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnés (4717 articles). Après sélection en fonction du titre et du résumé, 141 articles ont été analysés et inclus dans les différentes sous-sections (aspects immunologique 43 articles ; immunosuppression 47 articles ; transplantation ABO incompatible 34 articles ; transplantation HLA-incompatible 14 articles).

 

Résultats

 

Réponse allogénique

La réponse allogénique a longtemps ralenti le développement de la transplantation rénale en entraînant des échecs et des pertes de greffon non liés à la technique chirurgicale (cf. chapitre histoire) mais la compréhension de cette réponse allogénique et la découverte de molécules permettant de contrôler ou abolir cette réponse immunitaire ont permis son essor dans les années 1970 [3

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La réponse immunitaire comporte schématiquement trois phases :

phase de reconnaissance des allo-antigènes du greffon ;
phase d'activation des lymphocytes T effecteurs ;
phase de rejet du greffon.

 
Reconnaissance des allo-antigènes

 
Aspects génétiques de la réaction allo-immune : le complexe majeur d'histocompatibilité

L'importance de la génétique en transplantation a été rapidement suspectée notamment grâce aux travaux de laboratoires de Billingham et al. [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et Medawar [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette implication a été confirmée d'un point de vue clinique avec les premiers succès à long terme de la transplantation rénale chez les jumeaux homozygotes, seules possibilités à l'époque d'échapper à un rejet aigu aboutissant à la perte rapide du greffon. Ainsi, l'équipe de Joseph Murray, prix Nobel de médecine en 1990, a réalisé dès 1958 des transplantations rénales chez des jumeaux homozygotes avec des résultats excellents [8

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L'élément clé du système immunitaire est le complexe majeur d'histocompatibilité, aussi appelé système Human Leukocytes Antigen (HLA) chez l'homme. Son existence et son rôle dans la réponse immunitaire en transplantation ont été découvert par un français, Jean Dausset qui obtiendra pour cette découverte le prix Nobel en 1980 [11

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces molécules ont un rôle fondamental dans la reconnaissance des éléments du soi et du non-soi et ont la capacité de présenter un peptide antigénique.

Les loci codant le HLA sont localisés sur le bras court du chromosome 6 et inclus les gènes codant pour les molécules HLA de classe I (HLA-A1, HLA-B et HLA-C) exprimées à la surface des cellules nucléés et les gènes codant pour les molécules de classe II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) exprimées à la surface des cellules présentatrices d'antigène (CPA) professionnelles.

Ce système à deux particularités. D'un part, il est codominant, c'est-à-dire que chaque individu exprime les allèles des 2 chromosomes pour chacun des 6 loci. Ainsi, le génotype HLA d'un individu comporte 12 molécules HLA différentes (2 allèles pour chacun des 6 loci). L'autre particularité du système HLA est d'être polymorphique. Ainsi chaque locus HLA peut exprimer plusieurs dizaines de molécules différentes. Ce polymorphisme et le caractère codominant expliquent la très grande variété de génotypes HLA permettant ainsi la reconnaissance du non-soi, indispensable dans la lutte contre l'infection, mais créant ainsi un obstacle à l'acceptation d'un greffon lors d'une transplantation. En effet, en dehors de jumeaux monozygotes ayant le même génotype HLA, la transplantation se heurte au « mismatch » entre le génotype du donneur et celui du receveur. Pour minimiser les risques d'allo-reconnaissance et de réaction immunitaire, un appariement plus ou moins précis entre HLA du donneur et du receveur est indispensable pour la survie du greffon [13

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les principaux loci impliqués dans la réponse allo-immune en transplantation sont les loci HLA-A, HLA-B, HLA-DR et DQ. L'impact des loci HLA-C, HLA-DP semble moindre et n'est pas pris en compte en routine.

 
Rôle des antigènes mineurs d'histocompatibilité

Les antigènes mineurs d'histocompatibilité peuvent jouer un rôle dans le rejet d'allogreffe. Ils sont notamment impliqués dans le rejet de greffon avec CMH receveurs et donneur identiques. La réponse immunitaire développé est une réponse identique à la réponse antibactérienne avec un mode de présentation indirecte, les CPA du receveur présentant aux cellules effectrices du receveur des fragments peptidiques provenant des antigènes mineurs d'histocompatibilité.

 
Reconnaissance des allo-antigènes du greffon

La réponse immunitaire fait appel à deux types d'immunité particulière. L'immunité innée et l'immunité acquise ou adaptative [16

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L'immunité innée, non spécifique d'un allo-antigène est la première étape de la réponse immunitaire. Elle est liée au stress chirurgical et aux lésions d'ischémie reperfusion (cf. chapitre...). En réponse aux lésions traumatiques liés au prélèvement du rein, à la transplantation et au mécanisme d'ischémie reperfusion, de nombreuses cytokines pro-inflammatoires (Il-1, IL-12) sont relarguées dans la circulation sanguine entraînant le recrutement de nombreuses cellules immunitaires (macrophages, polynucléaires, cellules « natural killer » cellules dendritiques...) vers le greffon. Ce mécanisme, décrit sous le nom « Homing » des leucocytes comprend trois étapes [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La première étape implique les cellules de l'endothélium des vaisseaux du greffon qui expriment suite aux lésions d'ischémie reperfusion de nombreuses molécules d'adhésion comme LFA-1 (CD11a, leukocytes factor antigen ) ou ICAM-1 (CD154, intracellular adhesion molecule ) qui en se fixant sur leurs ligands à la surface des leucocytes induisent leur ralentissement. La deuxième étape fait intervenir des chémokines qui attirent les leucocytes sur la zone inflammatoire et favorisent la fixation forte des cellules immunitaires à la surface de l'endothélium activé, notamment par LFA-1 et ICAM-1. La dernière étape est celle de l'extravasation des leucocytes vers le greffon pour le développement de la réaction allogénique. Sous l'effet des cytokines pro-inflammatoires, les CPA vont être activées et expriment alors fortement à leur surface le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I, ainsi que les molécules de co-stimulation (CD80, CD86) indispensables au développement de la réponse immunitaire acquise ou adaptative. Ainsi tous les acteurs d'une réponse allogénique sont présents sur le site du greffon qui devient la cible d'une réponse immunitaire adaptative, c'est-à-dire dirigée contre le greffon.

 
Présentation de l'antigène

Les deux acteurs principaux de cette réponse adaptatives sont les CPA qui vont par l'intermédiaire du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) activer les lymphocytes T CD4+ dit effecteurs [19

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Le point de départ de la réponse immunitaire est la présentation aux cellules immunitaires d'antigène considéré comme étrangers. Il existe plusieurs modes de présentation de l'antigène aux CPA. Le lymphocyte T du receveur a ainsi la capacité de reconnaître le MHC des CPA du donneur présent dans le greffon du fait de l'important polymorphisme des molécules du MHC et ainsi développé une réponse immunitaire vis-à-vis des cellules du donneur portant ce MHC. Ce mécanisme est appelé présentation directe. Ce mode de présentation est particulièrement impliqué dans le mécanisme de rejet aigu.

Les CPA du receveur peuvent aussi présenter des antigènes perdus par les cellules du donneur au lymphocyte T du receveur. Ces antigènes, fragments peptidiques des antigènes de surface sont perdus par les cellules du donneur, intégré par les CPA et présentés par les molécules du MHC sous forme de peptide. Cette présentation appelée présentation indirect est la principale voie d'activation des lymphocytes T CD4 et est particulièrement impliquée dans le mécanisme de rejet chronique [20

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Activation des lymphocytes

L'activation du lymphocyte T naïf requiert 3 signaux, indispensable au développement de la réponse allogénique. En absence de l'un de ces signaux, la réponse allogénique est alors incomplète ou modulée ce qui explique que le contrôle de ces signaux d'activation soit une cible thérapeutique de l'immunosuppression.

 
Premier signal

Le premier signal naît de la reconnaissance d'un déterminant antigénique du donneur, porté par une cellule présentatrice d'antigène grâce au CMH par le récepteur T (TCR) du lymphocyte T naïf. Ce TCR est exprimé à la surface des lymphocytes T associé au complexe CD3+ permettant après liaison entre le TCR et le complexe CMH-antigéne la transmission d'un signal intracellulaire [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce signal moléculaire dit « 1er signal » aboutit par différentes voies de signalisation à l'activation des facteurs nucléaires de transcriptions NF&kgr;B, NFAT et AP-1. 2 responsable de stimulation et de la régulation la prolifération de lymphocytes T [21

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une des voies connues d'activation de facteurs de transcription passe par l'augmentation du calcium intracellulaire activant des phosphatases notamment la calcineurine. Cette phosphatase entraîne une déphosphorylation de NFAT qui peut ainsi être transloquée vers le noyau cellulaire ou elle se fixe sur les gènes codant pour l'IL-2. Cependant pour aboutir à la prolifération de cellules immunocompétentes, un deuxième signal dit de « co-stimulation » est indispensable. En absence de ce deuxième signal, le 1er signal peut aboutir à des états d'anergie (état de tolérance immunologique réversible dans lequel le lymphocyte T reste sans réponse) ou d'apoptose (mort cellulaire propre sans réaction inflammatoire) du lymphocyte.

 
Deuxième signal ou signal de co-stimulation

Le second signal correspond à l'engagement des molécules d'adhésion comme LFA-A sur le lymphocyte T se fixant fortement à ICAM-1 sur la CPA. Cette adhésion forte permet l'engagement de molécules de cosignal comme CD40-L (ou CD154) ou CD28 sur les lymphocytes, qui permettent grâce à leur liaison avec leurs ligands présents à la surface des CPA (CD40, CD80, CD86) le renforcement du premier signal [23

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La liaison CD40 entre CD40-L joue en rôle dans l'activation des lymphocytes B, des CPA et des monocytes. La liaison CD28 avec CD80 ou CD86 active le complexe AP-1 qui après translocation induit l'activation, et la prolifération lymphocytaire. Ce deuxième signal aboutit à la synthèse en grande quantité d'interleukine 2 (IL-2) par le lymphocyte, cytokine entraînant de façon autocrine et paracrine la prolifération des lymphocytes. Ce deuxième signal est habituellement défini comme un signal « Danger ». En effet, l'expression membranaire des molécules de coactivation est généralement stimulée par les cytokines pro-inflammatoires et donc conditionnée par l'activation des cellules par les lésions d'ischémie-reperfusion [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En absence de ce deuxième signal, l'activation du lymphocyte est incomplète et aboutit à un état d'anergie pouvant être favorable à la tolérance du greffon.

 
Troisième signal ou signal de prolifération

Le troisième signal naît de la liaison de l'interleukine 2 à son récepteur (IL-2R) conduisant à la prolifération cellulaire des lymphocytes par un mécanisme d'expansion clonale, à l'expression des gènes anti-apoptotiques (bloquant la mort cellulaire programmée) et à la sécrétion des cytokines et chémokines. La fixation de l'IL-2 sur son récepteur (IL-2R ou CD25) aboutit à l'activation de la voie Pi3K et de kinase Akt qui active la protéine mTOR impliquée dans la mitose et dans le cycle cellulaire [25

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prolifération de lymphocyte T activés va entraîner le recrutement de cellules immunitaires effectrices, comme les lymphocytes CD8, les cellules NK les lymphocytes B ou les macrophages qui vont participer au rejet du greffon.

Le recrutement de ces différents effecteurs de la réponse immunitaire se fait par l'intermédiaire de différentes cytokines. Il existe deux profils distincts de lymphocytes T CD4 activés selon le type de cytokines produites. Les lymphocytes T Th1 (Type 1 T helper) qui par la sécrétion d'IL-2, d'Interféron-g (IFN-g) et de Tumor necrosis factor (TNF) stimule les lymphocytes T cytotoxique et les macrophages de l'immunité cellulaire [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les lymphocytes T Th2 (Type 2 T helper) stimulent l'immunité humorale par l'intermédiaire de l'IL-4, IL-5 et IL-10. L'impact respectif de ces deux profils de sécrétions dans le mécanisme de rejet comme de la survie du greffon au long cours reste débattu.

 
Mécanismes de destruction du greffon

Les lymphocytes T CD4 activés sont la clé de voûte de la réaction allogénique envers le greffon. Alors que la réponse immunitaire initiale à l'inflammation et aux lésions d'ischémie-reperfusion est antigène indépendant (immunité innée), la réponse médiée par les lymphocytes T CD4 est antigène dépendant (immunité adaptative). Par son activation, le lymphocyte exprime à sa surface, des molécules de MHC, de costimulation et sécrète des cytokines qui permettent le recrutement d'autres cellules immunitaires ciblant les antigènes du greffon. Lors de son activation, le lymphocyte T CD4 va aussi exprimer à sa surface la protéine SP-1 (syphingosine 1 phosphate) qui régule le transfert du lymphocyte des ganglions lymphatiques vers le greffon. Le lymphocyte T CD4 activé stimule l'activation et la prolifération de lymphocyte T CD8 cytotoxique et de lymphocyte B impliqués dans le mécanisme du rejet. Les lymphocytes T CD8 a une action cytotoxique direct enzymatique par la sécrétion de cytokine cytotoxique comme la perforine et la granzyme. Les lymphocytes T CD8 favorise aussi la surexpression de Fas-L (Fas ligand) qui en se fixant sur son récepteur Fas (CD95) à la surface des cellules du greffon entraîne leur apoptose. Les lymphocytes B sont aussi activés par le lymphocyte T CD4. Ils vont ainsi après contact avec l'allo-antigène et activation se différencier en plasmocytes sécrétant des anticorps de haute affinité anti-HLA du donneur. Certains de ces lymphocytes B, dit lymphocytes B mémoires ont une durée de vie longue et sont capable d'une prolifération rapide avec sécrétion permanente d'anticorps anti-HLA spécifique du donneur (Donor specific antibody [DSA]). Les lymphocytes B et la sécrétion d'anticorps sont responsables de rejets hyper aigus aujourd'hui rendus rares par l'évaluation immunologique du donneur et du receveur.

Il existe principalement trois différents type de rejets définis selon leur chronologie d'apparition mais aussi selon les lésions histologiques rencontrées.

 
Rejet hyperaigu humoral

Ce rejet est lié à la présence d'anticorps anti-HLA du donneur présents chez le receveur soit naturellement soit après immunisation anti-HLA (par la grossesse, les transfusions sanguines ou une précédente transplantation). Ce rejet survient dans les minutes ou les heures suivant la réalisation des anastomoses vasculaires et le déclampage. D'un point de vue clinique, le greffon devient rapidement cyanotique, violacé, Å“démacié sans reprise de diurèse. Sur le plan histologique, il se caractérise par une thrombose intravasculaire massive des capillaires et artérioles intrarénales. Une nécrose cellulaire majeure survient du fait de l'ischémie avec infarctus rénal complet en quelques heures [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sur le plan immunologique, le rejet hyperaigu est lié à la présence d'anticorps antidonneur (DSA) au moment de la transplantation [26

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces anticorps se fixent sur les cellules endothéliales du greffon et active la cascade du complément aboutissant à la sécrétion de facteur de coagulations responsables de l'apparition de thrombus intravasculaire. L'analyse immunohistochimique du greffon retrouve la présence d'immunoglobuline et de fragment C3 du complément notamment dans les capillaires sanguins. Ces rejets hyperaigus ont aujourd'hui quasiment disparus du fait de l'évaluation immunologique du donneur et du receveur en particulier par la recherche régulière et systématique d'anticorps anti-HLA et par la réalisation du « Cross match » avant la transplantation.

 
Rejet aigu

Le rejet aigu intervient dans les premières semaines de la greffe mais peut survenir plus tardivement. Il existe deux types de rejet aigu. Le plus classique, le rejet aigu cellulaire est induit pas les lymphocytes T alors que le rejet aigu humoral est médié par les lymphocytes B, les immunoglobulines IgG et le complément [28

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Le rejet aigu cellulaire est le plus fréquent des rejets aigus. Il est médié par les lymphocytes T CD 4 et est caractérisé par l'infiltration intrarénale de leucocytes et monocytes au sein des tubules ou des glomérules. Le diagnostic est histologique sur la ponction biopsie du greffon. Les lésions histologiques doivent répondre à la classification de BANFF qui associe des lésions morphologiques (infiltrat inflammatoire dans capillaires péri-tubulaire, thrombose des capillaire glomérulaires), des critères immunohistologiques (marquages pour le fragment C4d positif) et des critères sérologiques (anticorps circulant antidonneur) [29

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Rejet chronique

Le terme de rejet chronique est aujourd'hui remplacé par celui de néphropathie chronique d'allogreffe. Celle ci est définie par une perte de fonction du greffon progressive aboutissant à une dégradation du débit de filtration glomérulaire et une protéinurie. À terme la reprise des techniques de suppléance ou à une nouvelle transplantation peuvent être nécessaire. Le diagnostic est histologique sur pièce de ponction biopsie de greffon qui montre un épaississement de l'intima des capillaires avec prolifération de cellules myofibromateuses dérivant de la différenciation des cellules endothéliales (transition épithélio-mésenchymateuse) sous l'effet de lésions d'ischémie reperfusion et du rejet chronique. Il existe aussi des lésions d'atrophie tubulaire associées à une fibrose interstitielle, appelées lésions de FIAT avec infiltrat inflammatoire de lymphocytes et de plasmocytes [29

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une classification histologique, le Chronic Allograft Disease Index (CADI) a été développé [31

Cliquez ici pour aller à la section Références] et a été intégré dans différents score d'évaluation de la fonction rénale des greffon à long terme [32

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La néphropathie chronique d'allogreffe implique des facteurs immunologiques et non immunologiques (Tableau 1). Parmi les facteurs immunologiques, les épisodes de rejets aigus principalement lorsqu'ils surviennent tardivement (après 3 mois) sont prédictifs du développement ultérieure d'une néphropathie d'allogreffe [34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De même, une forte incompatibilité HLA entre donneur et receveur comme l'existence d'anticorps anti-donneur au moment de la transplantation altère la survie à long terme des greffons. Ainsi une immunosuppression optimale permettrait de diminuer le risque de néphropathie d'allogreffe. Cependant, l'introduction de la ciclosporine dans les années 1990 si elle a permis d'améliorer la survie des greffons à 1 an, n'a pas permis d'amélioration de la survie à long terme. Les inhibiteurs des calcineurines (ciclosporine et tacrolimus) sont aussi responsables d'une néphrotoxicité qu'il est difficile de différencier de la CAN d'un point de vue histologique [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, les lésions glomérulaires et tubulaires sont assez semblables et seule l'absence d'atteinte vasculaire peut orienter vers une néphrotoxicité des anticalcineurines. L'optimisation de l'immunosuppression notamment par l'utilisation du mycophénolate mofétil dans la première année post-transplantation à montrer son intérêt en entraînant une diminution de l'incidence de CAN.

Parmi les facteurs non immunologiques, le retard de reprise de la fonction du greffon [36

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Cliquez ici pour aller à la section Références], l'âge du donneur [38

Cliquez ici pour aller à la section Références], l'hyperfiltration et la néphrotoxicité des immunosuppresseurs jouent un rôle majeur sur la survenue d'une CAN.

 
Méthodes d'évaluation de la réponse immunitaire prétransplantation

En dehors la détermination du groupe sanguin, l'évaluation immunologique prégreffe comporte la recherche des facteurs d'immunisation (antécédents de transfusion sanguine, de transplantation ou de grossesse), la réalisation d'un typage HLA pour les locus A, B, DR et DQ, une recherche d'anticorps anti-HLA appelés DSA pour Donor specific antigen ainsi qu'un cross-match , épreuve d'histocompatibilité ultime avant transplantation.

Si le typage HLA a longtemps été réalisé selon la technique décrite par Terasaki et McClelland de microcytotoxicité [39

Cliquez ici pour aller à la section Références], il est maintenant réalisé par séquençage de l'ADN par PCR.

Il existe différentes méthodes de dépistage et de détermination de DSA [40

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La technique historique, utilisée encore aujourd'hui pour la réalisation du cross-match est celle de la microlymphocytotoxicité ou lymphocytotoxicité dépendante du complément (CDC). Elle permet de rechercher au sein du sérum du receveur la présence d'anticorps anti-HLA dirigés contre un panel de lymphocytes congelés représentatif de la répartition HLA dans la population générale (tenant compte des variations régionales du typage HLA). La présence d'une lyse cellulaire détermine la positivité de la CDC et confirme la présence d'anticorps anti-HLA. Ces anticorps sont appelés Panel reactive antibody (PRA) et sont exprimés en pourcentage représentant le pourcentage de lyse cellulaire sur le nombre de cellules du panel. Ce pourcentage de PRA représente le nombre de donneur non utilisable du fait de la présence d'anticorps DSA. L'inconvénient de cette technique historique est principalement son manque de sensibilité.

D'autres techniques de détection et d'individualisation des DSA ont été élaborées comme la technique Elisa utilisant des antigènes HLA déterminés fixés dans les plaques d'analyse [41

Cliquez ici pour aller à la section Références], la technique de microarrays utilisant des micropuces portant les antigènes HLA. Ces techniques ont pour avantage une meilleure sensibilité notamment pour les anticorps dirigés contre des HLA rares mais aussi de pouvoir traiter un grand nombre de sérums dans le même temps.

La technique de référence aujourd'hui est une technique dite Luminex®, proche de la technique par cytométrie en flux, utilisant des billes marquées par des antigènes HLA déterminés [42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette technique très sensible permet de tester un grand nombre de sérum contre un grand nombre d'antigène HLA. Cette technique a pour avantage de distinguer les antigènes HLA permis, c'est-à-dire contre lesquels le patient ne présente pas d'immunisation et qui pourront donc être accepté lors d'une proposition de greffon.

En cas de proposition de greffon, la réalisation d'un cross-match en technique lymphocytotoxicité reste recommandé [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce cross-match est l'épreuve ultime du dépistage de DSA. Le principe est de vérifier l'absence de DSA dans le sérum du receveur (sérum du jour et sérums historiques conservés au laboratoire d'histocompatibilité) dirigés contre les lymphocytes (issus des prélèvements de ganglions mésentériques et de la rate du donneur réalisés lors du prélèvement multi-organe). Une cytolyse des lymphocytes du donneur au contact du sérum du receveur signe un cross-match positif, c'est-à-dire la présence d'un anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur qui contre-indique la transplantation du fait du risque de rejet hyper-aigu. Le cross-match peut maintenant être réalisé en technique de cytométrie en flux qui permet par sa grande sensibilité une détection de très faible taux d'anticorps dont la relevance clinique est indéterminée. Sa place dans la stratégie diagnostique est encore incertaine du fait de cette trop grande sensibilité.

En France, l'Agence de la biomédecine a élaboré des recommandations pour le bilan immunologique des patients en attente de transplantation rénale ainsi que le suivi de l'immunisation dans la période précédant la transplantation [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi, il est recommandé avant l'inscription sur la liste d'attente, un typage HLA, la recherche d'anticorps anti-HLA de classe I et II sur deux sérums à trois mois d'intervalle par une technique sensible (micropuces, cytométrie en flux, Luminex ou Elisa) et une technique de lymphocytoxicité. En présence d'anticorps anti-HLA, la détermination des spécificités des anticorps doit être réalisée par une technique sensible. Tout évènement immunisant (grossesse, transfusions) doit conduire à une nouvelle recherche d'anticorps anti-HLA à deux reprises après l'évènement.

Une fois le patient inscrit sur la liste d'attente, la recherche d'anticorps anti-HLA doit être faite régulièrement (tous les 3 mois) par technique sensible et au moins une fois par an par lymphocytotoxicité.

En cas de proposition de greffon, le typage HLA du donneur doit être réalisé en urgence, de même qu'un prélèvement de sérum du receveur. Un cross-match en lymphocytotoxicité, avec le sérum récent du receveur et les sérums postimmunisation sur les lymphocytes T et B du donneur, est recommandé. En cas de positivité du cross-match sur les lymphocytes T, la transplantation est contre-indiquée alors qu'un cross-match positif en lymphocytes B ne contre-indique pas forcement la transplantation.

 
Immunosuppression en transplantation rénale

 
Agents ciblant le lymphocyte T

 
Agents ciblant le premier signal

 
Anti-TCR : muromonab anti-CD3 (OKT3®)

Le muromonab a été le premier anticorps hybride monoclonal anti-CD3 approuvé dans le traitement préventif du rejet aiguë [44

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il s'agit d'un anticorps monoclonal murin se liant au complexe CD3 associé au récepteur T, entraînant l'endocytose du complexe CD3 et l'inactivation du lymphocyte T. Les lymphocytes T désactivés sont alors déplétés par le système reticulo-endothélial. Son introduction initiale peut aboutir à un relargage important de cytokines pro-inflammatoires (IL-2, TNF), responsable de symptômes cliniques sévères associant fièvre, sueur et Å“dème pulmonaire et appelé syndrome de relargage de cytokines. Ce syndrome nécessite des règles de prévention avant l'introduction du traitement par anti-CD3. Actuellement, en raison de ses problèmes de tolérance, il n'est plus qu'utilisé exceptionnellement en cas de rejet cellulaire aiguë sévère ou récidivant.

 
Anti-CD52 : alemtuzumab (CAMPATH 1®)

L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 qui entraîne une déplétion rapide et profonde des lignés lymphoïdes T et B pouvant induire une lymphopénie pendant 6 à 12 mois. En transplantation rénale, il a été utilisé en association dans des protocoles sans corticoïdes. Actuellement, l'alemtuzumab n'est quasiment plus utilisé en transplantation rénale [19

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Inhibiteur de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus

Les inhibiteurs de la calcineurine (CNI) ont révolutionné la transplantation au début des années 1980. Ils constituent, encore de nos jours, la pierre angulaire du traitement immunosuppresseur en transplantation rénale malgré leurs nombreux effets secondaires : néphrotoxicité, hépatotoxicité, neurotoxicité, susceptibilité aux infections et risque accru de cancers [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les inhibiteurs de la calcineurine se fixent sur leurs récepteurs intracytoplasmiques et inhibent l'action de la calcineurine, indispensable à la translocation nucléaire du facteur NFAT (Nuclear Factor of activated T cells ) (Figure 2). Ce mécanisme inhibe ainsi l'expression des différents gènes de sécrétion de cytokines notamment l'interleukine 2 [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le tacrolimus (Prograf®, Advagraf®) semble avoir une efficacité légèrement supérieure à la ciclosporine (Neoral®, Sandimmun®) dans la prévention du rejet aigu [19

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le choix entre ces deux molécules est guidé par le spectre de leurs effets secondaires métaboliques, principalement hypercholestérolémie, hypertension artérielle pour la ciclosporine, et diabète, et neurotoxicité pour le tacrolimus [45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'un des effets secondaires communs est la néphrotoxicité nécessitant le monitorage régulier de niveau sanguin d'anticalcineurine ce d'autant plus que de nombreux traitements peuvent modifier leur absorption et leurs caractéristiques pharmacologiques. À long terme, les anticalcineurines sont aussi impliqués dans la survenue de la néphropathie d'allogreffe responsable de la perte du greffon. De nombreuses stratégies d'immunosuppression sans ou en relais précoce des anti-calcineurines ont ainsi été développées [46

Cliquez ici pour aller à la section Références, 47

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Figure 2
Figure 2. 

Mécanisme d'action et cibles moléculaires des principaux immunosuppresseurs utilisés en transplantation rénale.

 
Agents ciblant le deuxième signal

 
Blocage de la voie de costimulation CD80-CD86/CD28

Le LEA29Y (Belatacept®), protéine de fusion CTLA4-Ig, inhibe l'activation des LT par sa fixation compétitrice sur les ligands CD80 et CD86 exprimés par les CPA [48

Cliquez ici pour aller à la section Références] (Figure 2). D'apparition récente, il a montré une efficacité comparable à la ciclosporine dans la prévention du rejet aiguë [49

Cliquez ici pour aller à la section Références], trois études de phases III confirment ce résultat avec une meilleure fonction rénale du greffon, ainsi qu'une incidence plus faible de rejets chroniques plus faibles [50

Cliquez ici pour aller à la section Références, 51

Cliquez ici pour aller à la section Références, 52

Cliquez ici pour aller à la section Références].

D'après les résultats de ces essais de phase III, le Belatacept® a été approuvé comme substitut des inhibiteurs de la calcineurine par la US Food and Drug Administration et l'Agence européenne du médicament (European Medicines Agency) chez les receveurs avec une sérologie EBV positive, en raison de l'incidence plus importante de syndrome lymphoprolifératif chez les receveurs avec une sérologie EBV négative [53

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus, son administration mensuelle par voie systémique permettrait une meilleure observance.

 
Blocage de la voie de costimulation CD154/CD40

Le CD154 (ou CD40L) présent sur les LT activés, en se liant avec le CD 40 exprimé par les CPA, produit une rétroaction positive de l'activation des LT en stimulant l'expression des molécules de costimulation (CD80/86) par les CPA (Figure 1).

 
Figure 1
Figure 1. 

Réponse allo-immune. Le premier signal naît de la reconnaissance d'un déterminant antigénique du donneur, porté par une cellule présentatrice d'antigène du donneur (présentation directe) ou du receveur (présentation indirecte), par le récepteur T (TCR) du lymphocyte T naïf. Ce signal aboutit par différentes voies de signalisation à l'activation des facteurs nucléaires de transcriptions NF B, NFAT et AP-1. Le deuxième signal correspond à l'engagement des molécules de cosignal CD40-L, CD28, ICOS-L qui permettent le renforcement du premier signal. Ce deuxième signal aboutit à la synthèse d'interleukine 2 (IL-2) par le lymphocyte. Le troisième signal naît de la liaison de l'IL-2 à son récepteur (IL-2R) conduisant à la prolifération cellulaire des lymphocytes, à l'expression des gènes anti-apoptotiques et à la sécrétion des cytokines et chémokines.

ASKP1240 (Astellas®) est un nouvel anticorps monoclonal anti-CD40 en cours de développement dans la prévention du rejet aiguë lors de la transplantation rénale [55

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un essai clinique de phase 2 chez les patients transplantés rénaux est actuellement en cours (NCT01780844).

 
Agents ciblant le troisième signal

 
Antagonistes des récepteurs de l'interleukine 2

L'interleukine 2 (IL-2) joue un rôle considérable dans la prolifération lymphocytaire responsable du rejet cellulaire. Le basiliximab (Simulect®), anticorps monoclonal chimérique, et le daclizumab (Zenapax®) anticorps monoclonal humanisé, tous deux dirigés contre le récepteur de l'IL-2, sont utilisés en traitement d'induction de la transplantation rénale [56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils entraînent une réduction de 30 à 40 % du risque relatif de rejet aigu à six mois quelle que soit l'immunosuppresseur utilisé en association [56

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 58

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'autre part, ils permettraient de diminuer les doses nécessaires des immunosuppresseurs utilisés en association, comme les corticoïdes [60

Cliquez ici pour aller à la section Références] et les CNI [61

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Cliquez ici pour aller à la section Références], et donc de limiter leurs effets secondaires.

 
Agent ciblant le lymphocyte B

 
Anticorps monoclonaux anti-CD20

Le rituximab (Mabthera®), est un anticorps monoclonal chimérique ciblant le CD20, exprimé par les lymphocytes pré-B, B naïfs et matures. Il induit une déplétion profonde des lymphocytes B par induction de l'apoptose, de la cytotoxicité dépendante du complément et des anticorps [19

Cliquez ici pour aller à la section Références, 63

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Actuellement l'utilisation du rituximab n'a pas montré son intérêt comme traitement d'induction dans la prévention du rejet aiguë [64

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 66

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ses indications actuelles concernent la désensibilisation en greffe ABO compatible chez receveurs immunisés en association aux immunoglobulines polyvalentes, et dans le cadre de greffe ABO incompatible en alternative à la splénectomie [64

Cliquez ici pour aller à la section Références, 65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 66

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Genberg et al. ont montré une survie de patient et de greffons similaires entre les receveurs d'une greffe ABO compatible et receveurs ABO incompatible ayant reçu un traitement d'induction par rituximab [68

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Cependant, l'indication principale du rituximab reste le traitement des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation en association à une polychimiothérapie de type CHOP avec un taux de réponse de 90 % [69

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Cliquez ici pour aller à la section Références], et le traitement du rejet humoral associé aux échanges plasmatiques ou les immunoglobulines polyvalentes avec un gain de survie des greffons de 30 % à 2ans [71

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Agents ciblant les cytokines

 
Les corticostéroïdes

Les corticoïdes ont été utilisés dès le début de l'histoire de la transplantation rénale pour leur potentiel d'immunomodulation. Ils entraînent après fixation à leur récepteur intracytoplasmique une inhibition des facteurs de transcriptions nucléaires comme NF-&kgr;B et AP-1 et inhibent ainsi la sécrétion des cytokines [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils induisent aussi une déplétion et l'apoptose des lymphocytes T, bloquent leur différenciation Th1 et altèrent les fonctions des macrophages. Cependant, les nombreux effets secondaires liés à leur utilisation au long cours parmi lesquels, les troubles métaboliques (diabète), les modifications hormonales, la susceptibilité aux infections, l'ostéoporose, troubles du comportement, retard de cicatrisation et complications esthétiques, en font limiter l'usage actuellement, y compris en transplantation rénale. De nombreux protocoles d'immunosuppression sans stéroïdes ou avec arrêt précoce ont été décrits [72

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces protocoles permettent une survie des greffons et des patients identiques aux protocoles avec corticostéroïdes au prix d'un risque modérément accru de rejet aigu [72

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Inhibition de la voie Janus Kinase

Les Janus Kinases (JAK) sont des tyrosines kinases assurant la transduction des récepteurs de cytokines. L'inhibition de la voie JAK entraîne donc l'inhibition de l'action des cytokines sur l'ADN nucléaire. Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK 3, développé comme une alternative aux CNI. Un essai clinique de phase 2 comparant le tofacitinib et la ciclosporine, en association à une induction par basiliximab et un traitement par corticostéroïdes et mycophénolate mofétil, a montré un taux similaire de rejet aigu, avec une meilleure fonction rénale et une incidence plus faible de diabète post-transplantation en faveur du tofacitinib. Cependant les taux plus élevés d'infections à CMV et BK virus, ainsi que de syndromes lymphoprolifératifs retrouvés dans le bras tofacitinib ont conduit à son arrêt de développement [73

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Agents immunosuppresseurs non spécifiques

 
Les inhibiteurs des bases puriques

La prolifération cellulaire étape, indispensable de la réponse allo-immune, nécessite la synthèse de nucléotides puriques. Les inhibiteurs des bases puriques agissent en ciblant les enzymes nécessaires à leurs fabrications lors de la mitose et ont donc une action antiproliférative.

Actuellement, l'azathioprine (Imurel®), a été supplanté en termes d'utilisation par le mycophenolate mofétil (Cellcept®). En effet, plusieurs méta-analyses ont montré la supériorité du mycophénolate sur l'azathioprine dans la prévention du rejet aigu, du risque de perte du greffon, et de la préservation de la fonction rénale lorsqu'ils sont associés aux inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine) [74

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

À l'inverse des CNI, les inhibiteurs de l'IMPDH sont dénués de néphrotoxicité et n'induisent pas de troubles métaboliques. Leurs principaux effets secondaires sont hématologiques (cytopénie) et digestifs (diarrhée). L'azathioprine est aussi impliqué dans la survenue de cancers cutanés post-transplantation ce qui n'a pas été retrouvé avec le mycophenolate mofétil [74

Cliquez ici pour aller à la section Références, 76

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Les inhibiteurs de mTOR

La protéine mTOR est impliquée dans une cascade de phosphorylation de kinase aboutissant au passage de la phase G0 à G1 du cycle cellulaire. Son implication est donc majeure dans le mécanisme de prolifération lymphocytaire du rejet aigu. Cependant, la voie de signalisation mTOR est présente dans les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques. Les inhibiteur de mTOR ont donc une action anti-inflammatoire, anti-virale, antiproliférative et antitumorale [77

Cliquez ici pour aller à la section Références, 78

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les inhibiteurs de mTOR, sirolimus (Rapamune®) et Evérolimus (Certican®) ont, par leur pouvoir anti-prolifératif, un effet préventif sur la survenue du rejet aigu. À plus long terme, ils ont un effet bénéfique sur la néphropathie chronique d'allogreffe, et les proliférations tumorales [79

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils semblent associé à un moindre risque de néoplasie post-transplantation [81

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Cliquez ici pour aller à la section Références] Leur association aux CNI a malheureusement révélé une potentialisation de leur néphrotoxicité. De même, ils ne peuvent remplacer les inhibiteurs de la calcineurine au décours immédiat de la greffe du fait de l'incidence du rejet aigu, et des troubles de la cicatrisation qu'ils induisent [83

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Ils sont donc le plus souvent utilisés comme traitement immunosuppresseur d'entretien, se substituant aux CNI [85

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les principaux effets secondaires sont l'hyperlipidémie, la thrombocytopénie et des arthralgies.

 
Les anticorps polyclonaux

 
Les immunoglobulines antilymphocytaires

Les anticorps polyclonaux (ATG-Fresenius® et Thymoglobuline®) sont produits par l'immunisation d'animaux contre des antigènes lymphocytaires humains. Ils sont utilisés comme agents d'induction durant trois à dix jours pour induire une importante déplétion des lymphocytes en témoigne la lymphopénie, pouvant durer plus d'un an [86

Cliquez ici pour aller à la section Références, 87

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les principaux effets secondaires sont la lymphopénie, la thrombocytopénie transitoire, un syndrome de libération des cytokines et occasionnellement une maladie sérique, associant fièvre et arthralgies [88

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Principales stratégies d'immunosuppression et tendances actuelles

Le principe de l'immunosuppression en transplantation rénale est un traitement initial fort, dit traitement d'induction, efficace sur la prévention du rejet aigu, relayé par une immunosuppression de maintenance efficace pour contenir la partie immunologique de la néphropathie d'allogreffe [25

Cliquez ici pour aller à la section Références, 89

Cliquez ici pour aller à la section Références, 90

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sa néphrotoxicité, son impact sur les néoplasies de novo et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être limités et son profil de tolérance acceptable pour en améliorer l'observance.

En France, les traitements d'induction sont utilisés, soit de principe, soit en cas de reprise retardée de fonction du greffon, soit en cas de risque immunologique. Les recommandations en vigueur, préconisent l'utilisation des sérums polyclonaux en cas de risque immunologique élevé, et l'utilisation des anticorps monoclonaux en cas de risque immunologique faible [91

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le schéma d'immunosuppression d'entretien classique associe un inhibiteur de la calcineurine, un inhibiteur de l'IMPDH, et des stéroïdes. Les tendances actuelles sont une part croissante de l'utilisation du tacrolimus par rapport à la ciclosporine [45

Cliquez ici pour aller à la section Références], de l'acide mycophénolique par rapport à l'azathioprine [76

Cliquez ici pour aller à la section Références], et surtout l'élimination précoce, voire la non-introduction des stéroïdes.

En ce qui concerne le traitement de maintenance, l'enjeu actuel est de limiter l'usage des inhibiteurs de la calcineurine en les remplaçant quand cela est possible par un inhibiteur de la m-TOR ou plus précocement par le LEA29Y pour prévenir la survenue de la néphropathie chronique d'allogreffe, véritable enjeu de la transplantation rénale moderne.

 

Enjeux immunologiques et accès à la greffe : l'exemple des transplantations ABO incompatibles et des patients hyperimmunisés

 
Transplantation rénale ABO incompatible

Les premiers succès des transplantations rénales ABO incompatibles chez l'homme (ABOi) ont été rapportés à au milieu des années 1980 par diverses équipes asiatiques, belge [92

Cliquez ici pour aller à la section Références], autrichienne ou nord-américaines [93

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le principe était alors déjà établi :

une stratégie de transplantation avec un donneur vivant ;
une déplétion des lymphocytes B (splénectomie puis plus tard, le rituximab) chez le receveur pour éliminer la source des anticorps préformés anti-groupe erythrocytaire ;
une élimination de ces anticorps circulants par plasmaphérèse ou immunoabsorption ;
une prise en compte des titres et des types d'anticorps antigroupes érythrocytaires pour juger de l'efficacité du préconditionnement et autoriser la transplantation ;
une stratégie agressive d'induction et d'immunosuppression dont on verra qu'elle est désormais discutée.

Parce qu'elles représentent une stratégie puissante pour élargir le cercle potentiel des donneurs vivants, ces transplantations particulières se sont surtout développées dans des pays (essentiellement asiatiques et orientaux) où les programmes de donneurs décédés étaient anecdotiques ou inexistants [96

Cliquez ici pour aller à la section Références, 97

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 99

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 102

Cliquez ici pour aller à la section Références, 103

Cliquez ici pour aller à la section Références], avant de connaître un essor spectaculaire ces 5 dernières années en Europe et en particulier en France. Ainsi, les trois premières transplantations rénales ABO incompatibles en France ont été réalisées entre 2004 et 2008 ; puis 10 ont été réalisées en 2011, 22 en 2013 et 46 en 2014 (données extraites de la base Cristal).

Ce développement exponentiel est probablement lié à la conjonction de plusieurs facteurs parmi lesquels :

la publication de bons résultats de la greffe ABOi [104, 105, 106, 107, 108, 109] ;
l'efficacité de l'immunosuppression par le développement des plasmaphérèses, de l'immunoabsorption Ag-spécifique [100, 110, 111, 112, 113, 114], et l'apparition du rituximab [68, 111, 115, 116] ;
la volonté institutionnelle et médicale de favoriser le don du vivant et d'élargir le cercle des donneurs (plan greffe de l'agence de biomédecine) ;
l'implication volontaire d'équipes pionnières.

Dans une très récente revue systématique de la littérature [112

Cliquez ici pour aller à la section Références], 83 études ont été rapportées soulignant le développement des transplantations ABOi ; néanmoins, 54 de ces études n'étaient que des case reports , alors que seulement 25 études de cohorte et 2 études cas-témoin [68

Cliquez ici pour aller à la section Références, 116

Cliquez ici pour aller à la section Références] avaient été publiées à la date d'avril 2016 (les 2 dernières études étant des études de registre). L'hétérogénéité des séries n'avait pas permis aux auteurs de comparer les résultats des différentes stratégies d'immunosuppression de façon robuste, et les survies globales du transplant rapportées, à 28 mois de moyenne, étaient de respectivement 79,7 %, 88 %, 94,1 % et 94,5 % après traitement par splénectomie, échanges plasmatiques, immunoabsorption et rituximab.

Ainsi, ces deux dernières stratégies semblaient permettre l'obtention des meilleurs résultats mais avec un faible niveau de preuve et surtout un manque d'information sur les effets secondaires et complications (infections, cancers, etc.). Par exemple dans cette revue systématique, la splénectomie semblait être associée aux moins bons résultats (79,7 % de survie) ; mais en réalité, si la splénectomie était la technique de référence de déplétion B au Japon avant les années 2000, elle est restée nécessaire pour certains patients avec des taux élevés d'anti-A et anti-B. Aussi, il existe un biais évident puisque les patients splénectomisés peuvent aussi correspondre aux patients les plus immunisés.

Par ailleurs, le type d'incompatibilité ABO doit être détaillé : transplanter un rein d'un donneur A2 à un receveur présentant un faible titre d'anticorps anti-A, ne représente pas un énorme challenge immunologique, ne nécessite pas de lourd traitement de désensibilisation [117

Cliquez ici pour aller à la section Références], et est associé à une morbidité moindre que pour les autres ABOi [118

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Mais au delà de la comparaison des différentes thérapies de « préconditionnement immunologique », cette revue de littérature souligne les excellents résultats (survie patient et transplant) globaux de la transplantation ABOi et la nécessaire intégration de cette stratégie dans les différents programmes mondiaux de transplantation. Ainsi, pour les séries le plus récentes, la survie à 5ans des patients et des transplants dépassait les 90 % [112

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Cet excellent résultat doit bien sur être comparé aux résultats de la transplantation ABO compatible à partir de donneurs vivants exclusivement puisque la transplantation ABOi - de part la nécessaire préparation en amont du receveur destinée à éliminer les anticorps antigroupes érythrocytaire - ne s'intègre aujourd'hui que dans une stratégie de donneur vivant.

Alors que les débats se sont longtemps centrés sur la méthode d'élimination des anticorps préformés, de nombreux auteurs s'attachent désormais à simplifier le protocole d'immunosuppression d'induction et d'entretien pour permettre à plus de patients - i.e. des patients plus âgés, plus fragiles - de bénéficier d'une transplantation à partir d'un donneur vivant ABOi [119

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En effet, en dehors des techniques d'élimination des anticorps préformés, aucun immunosuppresseur n'a fait la preuve de son efficacité pour traiter le rejet suraigu : ni le rituximab, inactif sur les plasmocytes circulants, ni les anticorps antilymphocytaires (de surcroît associés à une incidence élevée de complications infectieuses) ne le permettent.

Aussi, il semble que l'enjeu de la transplantation ABOi se joue essentiellement lors des premières semaines (d'où la nécessité d'épurer les anticorps circulants) avec un impact négligeable par la suite compte tenu de l'absence de rejet médié par la complément observé [120

Cliquez ici pour aller à la section Références], lié à un mécanisme de tolérance mal caractérisé et décrit comme une « accommodation ». L'épuration des anticorps, reste nécessaire sauf dans de rares cas de titres très faibles chez le receveur mais même dans cette situation, l'épuration du complément reste bénéfique [117

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Deux équipes américaines ont donc proposé un schéma thérapeutique reposant sur l'utilisation de l'épuration d'anticorps, avec un traitement immunosuppresseur débuté 15jours avant la greffe (MMF à dose réduite ou tacrolimus pleine dose) sans utilisation de rituximab [119

Cliquez ici pour aller à la section Références, 121

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'objectif étant de permettre un plus grand accès à la greffe ABOi avec une diminution des effets indésirables, en particulier du sur-risque infectieux [122

Cliquez ici pour aller à la section Références], chez des patients déjà exposés à un sur-risque hémorragique, aujourd'hui démontré [123

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le lien entre l'immunosuppression spécifique de ces transplantations ABOi et la sur-morbidité (infectieuse et hémorragique) est aussi rapporté dans une étude de registre récente [118

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'exemple français de l'équipe de Toulouse démontre bien que la transplantation ABOi de reins issus de donneurs vivants permet un développement considérable de ce programme. Comme discuté dans le chapitre dédié, l'intégration des transplantations ABO incompatibles dans une stratégie « unbalanced » de don croisé pourrait aussi permettre d'améliorer l'accès à la greffe pour les patients de groupe O.

En conclusion, la transplantation ABO incompatible est une stratégie en plein essor, permettant d'augmenter le nombre de transplantations avec donneur vivant, avec des résultats similaires à la transplantation ABOi au prix d'une sur-morbidité immédiate (saignements) et à moyen terme (infections) de mieux en mieux maîtrisée.

Le surcoût d'une transplantation ABOi par rapport à une ABO compatible a été évalué, dans le système de soins nord-américain, à environ $ 29 000 pour la réalisation de l'intervention et à un surcoût annuel d'entretien significatif de $ 25 044 la première année, $ 10 496 la deuxième et $ 7307 la troisième année [124

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Patients hyperimmunisés

La problématique des patients hyperimmunisés (grossesses, transfusions, précédentes transplantations) concerne non seulement la difficulté d'attribution d'un transplant (durée d'attente prolongée voire infinie) mais aussi le risque d'échec de la transplantation, ou de survie diminuée du transplant.

Aussi, la transplantation d'un receveur présentant des anticorps circulants contre les antigènes HLA du donneur (DSA pour donor specific antibodies ) représente un enjeu encore plus difficile que les transplantations ABOi. En effet, ces receveurs présentent une survie du transplant à 5ans diminuée par rapport aux patients sans DSA, en particulier pour les DSA de classe II avec une survie de 62,6 % rapportée (versus 85,3 % pour les receveurs sans DSA) dans une étude récente de la Mayo Clinic [125

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Pour bien comprendre la question des patients hyperimmunisés, il est nécessaire de rappeler ici quelques définitions utiles à l'urologue.

Le taux d'anticorps par cytotoxicité (PRA ou panel reactive antibodies ) était auparavant utilisé pour évaluer chez un receveur le taux d'anticorps entraînant une réaction cytotoxique. Mais cette mesure n'était pas spécifique (on ne caractérisait pas la spécificité de la réaction) et sous-estimait les patients très immunisés puisque l'immunisation contre les molécules de classe II s'accompagne d'une réaction de cytotoxicité faible (peu de lymphocytes B dans les panels) et inférieure aux seuils de détection, alors que leur traduction clinique est réelle.

On utilise désormais des techniques dites sensibles (Elisa, Luminex®, cytométrie en flux, micropuces) pour détecter spécifiquement la présence d'anticorps anti-HLA classe I ou II dans les sérums des receveurs. On réalise également annuellement un test de lymphocytotoxicité et en cas de positivité, on étudie précisément (avec une technique single antigen ) les spécificités anti-HLA des anticorps du receveur responsables de cette positivité.

Il est alors possible de définir les antigènes HLA pour lesquels le receveur n'a pas d'anticorps spécifique réactif (antigènes permis) et ceux pour lesquels la réaction est forte ou le titre élevé (antigènes interdits). La majorité des antigènes étant classés intermédiaires pour un receveur donné.

On utilise aussi désormais la notion de taux de greffon incompatible (TGI) : il s'agit à un instant t , en isogroupe ABO, du % de transplants prélevés au cours des 5 dernières années, portant au moins un des antigènes HLA (de classe I ou II) reconnus par les anticorps du receveur (i.e. le taux de donneurs interdits sur la base des spécificités HLA A, B, DR et DQ). C'est le crossmatch « virtuel » [126

Cliquez ici pour aller à la section Références] :

un patient immunisé est défini comme un patient ayant un allo-anticorps IgG dirigé contre un antigène HLA. Ainsi, la détection d'anticorps par cytotoxicité s'accompagne d'une détermination de la spécificité de cet anticorps ;
un patient hyperimmunisé est un patient défini par un TGI ≥ 85 %.

Ce TGI traduit une réalité immunologique pour un individu qui ne prend pas en compte les autres receveurs en attente d'un transplant.

Dans le contexte de l'allocation des greffons, le TGI est combiné à une autre donnée qui, elle, prend en compte la démographie régionale des autres receveurs et la compétition sur la liste d'attente : l'indice de facilité d'accès à la greffe ou FAG. Il est calculé sur la base du nombre de donneurs (en isogroupe sanguin) prélevés, ne présentant pas plus de 3 incompatibilités HLA A, B et DR au cours des 5 dernières années, dans la région d'inscription du receveur. Ainsi, plus le nombre de donneurs compatibles sur 5ans est faible, plus le nombre de points accordés est important en cas de proposition d'un greffon compatible.

Comme cela avait très bien été exposé par Denis Glotz dans l'ouvrage coordonné par Christophe Legendre [127

Cliquez ici pour aller à la section Références], un receveur hyperimmunisé peut envisager d'être transplanté soit en bénéficiant d'un aménagement prioritaire de l'attribution des transplants rénaux (priorité nationale « hyperimmunisé », priorité nationale « fullmatch », programme antigène permis), soit en subissant une intervention médicale de désensibilisation encore appelée désimmunisation.

Dans le premier cas, le patient est priorisé dans l'allocation afin de réaliser une transplantation avec un rein issu d'un donneur pour lequel le receveur n'a pas développé d'anticorps.

Dans le second cas, le patient est désensibilisé pour pouvoir recevoir, avec un délai d'attente moindre, un transplant pour lequel il a présenté des DSA.

 
Priorité nationale « fullmatch »

Elle concerne les patients tous les patients immunisés (donc même avec un TGI<85 %) pour un greffon ne présentant aucune incompatibilité HLA I ou II (0 mismatch HLA).

 
Priorité nationale « hyperimmunisé »

Elle concerne les patients en attente de transplantation, avec un TGI ≥ 85 %, qui sont priorisés pour tout greffon ne présentant pas plus d'une incompatibilité́ HLA (A, B ou DR) avec le receveur et respectant les spécificités HLA A, B, DR et DQ interdites. Ces spécificités sont automatiquement transférées dans CRISTAL et le TGI est recalculé quotidiennement.

 
Programme antigène permis

Développé en France depuis avril 2005, ce programme s'adresse aux mêmes patients que la priorité « hyperimmunisé », c'est-à-dire avec un TGI ≥ 85 %, qui sont priorisés pour tout greffon respectant les spécificités HLA A, B, DR et DQ interdites et ne présentant pas plus d'une incompatibilité́ HLA (A, B ou DR) avec le receveur (en ayant retiré de ce calcul les antigènes permis). Ainsi, la différence réside dans le fait que les allo-spécificités HLA contre lesquelles le receveur n'a pas développé d'anticorps ne sont plus considérées comme des mismatch et sont donc virtuellement « rajoutées » au typage HLA du receveur. Donc cet artifice permet de diminuer le nombre d'incompatibilités HLA retrouvées.

 
Désensibilisation

Le bénéfice de cette stratégie médicale est étayée par un article publié en 2011 dans le N Eng J Med démontrant que la transplantation rapide de ces receveurs après désimmunisation permettait une meilleure survie globale que l'attente en dialyse de l'obtention d'un transplant compatible [128

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La désimmunisation est obtenue par diverses méthodes :

immunoglobulines intraveineuses (IgIV). L'avantage des IgIV réside dans l'absence de risques infectieux ou hématologiques puisqu'il s'agit d'une immunomodulation et non d'une immunosuppression. Une étude randomisée a montré que l'emploi d'IgIV permettait de doubler l'accès à la transplantation des patients hyperimmunisés [129]. Dans le cadre des transplantations à partir d'un donneur vivant, il est possible de combiner les IgIV à la réalisation de plasmaphérèses ;
le rituximab. Cet anticorps anti-CD20 ne permet pas, seul, de diminuer le taux d'anticorps anti-HLA. Il peut être associé à des plasmaphérèses [130] ou des IgIV avec des résultats intéressants [116, 130, 131] mais au prix d'une toxicité importante ;
le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, peut aussi être utilisé en combinaison avec les plasmaphérèses [132, 133, 134]. Mais il faut admettre que les résultats d'études sont parfois discordants [135] ;
l'éculizumab, anticorps monoclonal antifraction C5 du complément avait été présenté en 2010 au congrès de l'ATC comme prometteur dans cette indication, confirmé par une étude à 1 an en association avec la splénectomie [136]. Malheureusement, les résultats plus récents, s'ils montrent une diminution du rejet aigu humoral, retrouvent une persistance des DSA et la survenue problématique de rejet humoral chronique [137], soulignant la nécessité d'associer l'éculizumab à d'autres thérapies.

En l'absence de donneur vivant, des administrations répétées d'IgIV, et en association en cas d'échec avec du rituximab ou du bortezomib permettent l'obtention d'un crossmatch négatif.

Si la transplantation du patient DSA+ s'inscrit dans le cadre d'une transplantation donneur vivant, la combinaison plasmaphérèses+IgIV faible dose est privilégiée, même si le risque de rejet humoral impose un traitement immunosuppresseur lourd et une induction déplétante (Thymoglobuline®, etc.).

La meilleure compréhension des mécanismes d'immunisation HLA, la meilleure détection des anticorps anti-HLA, et les avancées étonnantes en matière de transplantation ABOi, permettent désormais d'envisager des transplantations ABOi avec des DSA+, et avec des résultats satisfaisants [138

Cliquez ici pour aller à la section Références, 139

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Ces stratégies doivent s'inscrire dans le développement des possibilités de transplantation à partir de donneurs vivants, afin d'augmenter le nombre de transplants disponibles et de diminuer le nombre de patients hyperimmunisés en liste d'attente.

 

Conclusion

La connaissance de l'immunologie de la transplantation en générale a été l'élément fondamental du succès de la transplantation ces trente dernières années. En effet, la découverte de la réaction allo-immune a permis le développement d'outils, de stratégies et de traitements permettant le contrôle de cette réaction allo-immune indispensable à la survie des greffons.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

   
☆  Cet article fait partie intégrante du rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de François Kleinclauss.

 



Tableau 1 - Facteurs de risque de néphropathie chronique d'allogreffe.
Facteurs immunologiques de néphropathie chronique d'allogreffe (CAN)  
Épisode de rejet aigu 
Incompatibilité HLA 
Immunisation anti-HLA 
Immunosuppression insuffisante 
Épisode de rejet humoraux 
Facteurs non immunologique de néphropathie chronique d'allogreffe (CAN)  
Retard de reprise de fonction 
Âge du donneur 
Hyperfiltration 
Néphrotoxicité des anticalcineurines 
Dylipidémie 
Hypertension 
Tabac 
Protéinurie 

 

 
 

Références

 

Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. First of two parts N Engl J Med 2000 ;  343 : 37-49 [cross-ref]
 
Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. Second of two parts N Engl J Med 2000 ;  343 : 108-117 [cross-ref]
 
Murray J.E. The first successful organ transplants in man J Am Coll Surg 2005 ;  200 : 5-9 [inter-ref]
 
Billingham R.E., Brent L., Medawar P.B. "Actively acquired tolerance" of foreign cells. 1953 J Immunol 2010 ;  184 : 5-8 [cross-ref]
 
Billingham R.E., Brent L., Medawar P.B. Actively acquired tolerance of foreign cells Nature 1953 ;  172 : 603-606 [cross-ref]
 
Medawar P.B. The Nobel Lectures in Immunology. The Nobel Prize for Physiology or Medicine, 1960. Immunological tolerance Scand J Immunol 1991 ;  33 : 337-344
 
Medawar P.B. The behaviour and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits: a report to the War Wounds Committee of the Medical Research Council J Anat 1944 ;  78 : 176-199
 
Guild W.R., Harrison J.H., Merrill J.P., Murray J. Successful homotransplantation of the kidney in an identical twin Trans Am Clin Climatol Assoc 1955 ;  67 : 167-173
 
Murray J.E. Edith Helm (April 29, 1935-April 4, 2011): the world's longest surviving transplant recipient: letter to the editor Am J Transplant 2011 ;  11 : 1545-1546 [cross-ref]
 
Murray J.E., Merrill J.P., Harrison J.H. Kidney transplantation between seven pairs of identical twins Ann Surg 1958 ;  148 : 343-359 [cross-ref]
 
Dausset J. The Hu-1 system Presse Med 1967 ;  75 : 2371-2374
 
Davies D.A., Manstone A.J., Viza D.C., Colombani J., Dausset J. Human transplantation antigens: the HL-A (Hu-1) system and its homology with the mouse H-2 system Transplantation 1968 ;  6 : 571-586 [cross-ref]
 
Cho Y.W., Cecka J.M., Terasaki P.I. HLA matching effect: better survival rates and graft quality Clin Transpl 1994 ; 435-449
 
Opelz G., Wujciak T., Döhler B. Is HLA matching worth the effort? Collaborative Transplant Study Transplant Proc 1999 ;  31 : 717-720 [cross-ref]
 
Takemoto S.K., Terasaki P.I., Gjertson D.W., Cecka J.M. Twelve years' experience with national sharing of HLA-matched cadaveric kidneys for transplantation N Engl J Med 2000 ;  343 : 1078-1084 [cross-ref]
 
He H., Stone J.R., Perkins D.L. Analysis of robust innate immune response after transplantation in the absence of adaptive immunity Transplantation 2002 ;  73 : 853-861 [cross-ref]
 
Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family Annu Rev Immunol 1994 ;  12 : 991-1045 [cross-ref]
 
Briscoe D.M., Sayegh M.H. A rendezvous before rejection: where do T cells meet transplant antigens? Nat Med 2002 ;  8 : 220-222 [cross-ref]
 
Wiseman A.C. Immunosuppressive medications Clin J Am Soc Nephrol 2016 ;  11 (2) : 332-343 [cross-ref]
 
Sayegh M.H. Why do we reject a graft? Role of indirect allorecognition in graft rejection Kidney Int 1999 ;  56 : 1967-1979 [cross-ref]
 
Balssa L., Bittard H., Kleinclauss F.Comité de transplantation de l'Association française d'urologie Immunosuppression in kidney transplantation Prog En Urol 2011 ;  21 : 250-253
 
Legendre C., Zuber J., Anglicheau D., Le Quintrec M., Martinez F., Mamzer-Bruneel M.F., et al. Immunosuppression in kidney transplantation Ann Urol 2007 ;  41 : 276-284 [inter-ref]
 
Sayegh M.H., Turka L.A. The role of T-cell costimulatory activation pathways in transplant rejection N Engl J Med 1998 ;  338 : 1813-1821
 
Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self Science 2002 ;  296 : 301-305 [cross-ref]
 
Halloran P.F. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation N Engl J Med 2004 ;  351 : 2715-2729 [cross-ref]
 
Nankivell B.J., Alexander S.I. Rejection of the kidney allograft N Engl J Med 2010 ;  363 : 1451-1462
 
Matas A.J., Scheinman J.I., Rattazzi L.C., Mozes M.F., Simmons R.L., Najarian J.S. Immunopathological studies of the ruptured human renal allograft Transplantation 1976 ;  22 : 420-426 [cross-ref]
 
Terasaki P.I. Humoral theory of transplantation Am J Transplant 2003 ;  3 : 665-673 [cross-ref]
 
Solez K., Colvin R.B., Racusen L.C., Haas M., Sis B., Mengel M., et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions Am J Transplant 2008 ;  8 : 753-760 [cross-ref]
 
Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L.-S., O'Connell P.J., Allen R.D.M., Chapman J.R. The natural history of chronic allograft nephropathy N Engl J Med 2003 ;  349 : 2326-2333 [cross-ref]
 
Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B., Bonsib S.M., Castro M.C., Cavallo T., et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology Kidney Int 1999 ;  55 : 713-723 [cross-ref]
 
Anglicheau D., Loupy A., Lefaucheur C., Pessione F., Létourneau I., Côté I., et al. A simple clinico-histopathological composite scoring system is highly predictive of graft outcomes in marginal donors Am J Transplant 2008 ;  8 : 2325-2334 [cross-ref]
 
Remuzzi G., Cravedi P., Perna A., Dimitrov B.D., Turturro M., Locatelli G., et al. Long-term outcome of renal transplantation from older donors N Engl J Med 2006 ;  354 : 343-352 [cross-ref]
 
Kasiske B.L. Clinical correlates to chronic renal allograft rejection Kidney Int Suppl 1997 ;  63 : S71-S74
 
Noble S., Markham A. Cyclosporin. A review of the pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability of a microemulsion-based formulation (Neoral) Drugs 1995 ;  50 : 924-941 [cross-ref]
 
Hariharan S., McBride M.A., Cherikh W.S., Tolleris C.B., Bresnahan B.A., Johnson C.P. Post-transplant renal function in the first year predicts long-term kidney transplant survival Kidney Int 2002 ;  62 : 311-318 [cross-ref]
 
Siddiqi N., McBride M.A., Hariharan S. Similar risk profiles for post-transplant renal dysfunction and long-term graft failure: UNOS/OPTN database analysis Kidney Int 2004 ;  65 : 1906-1913 [cross-ref]
 
Woo Y.M., Gill J.S., Johnson N., Pereira B.J.G., Hariharan S. The advanced age deceased kidney donor: current outcomes and future opportunities Kidney Int 2005 ;  67 : 2407-2414 [cross-ref]
 
Terasaki P.I., Mcclelland J.D. Microdroplet assay of human serum cytotoxins Nature 1964 ;  204 : 998-1000 [cross-ref]
 
Cecka MJ, Reed EF. Histocompatibility Testing, cross matching, and allocation of kidney transplants. Handb. Kidney Transplant. Lippincott Williams & Wilkins : Philadelphia, n.d., p. 43-71.
 
Lefaucheur C., Suberbielle-Boissel C., Hill G.S., Nochy D., Andrade J., Antoine C., et al. Clinical relevance of preformed HLA donor-specific antibodies in kidney transplantation Am J Transplant 2008 ;  8 : 324-331 [cross-ref]
 
Smith J.D., Hamour I.M., Banner N.R., Rose M.L. C4d fixing, luminex binding antibodies - a new tool for prediction of graft failure after heart transplantation Am J Transplant 2007 ;  7 : 2809-2815 [cross-ref]
 
Recommandations : le suivi immunologique d'un patient en attente de greffe d'organe ou greffés  :  (2010). 
 
Ortho Multicenter Transplant Study Group A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants. Ortho Multicenter Transplant Study Group N Engl J Med 1985 ;  313 : 337-342
 
Webster A., Woodroffe R.C., Taylor R.S., Chapman J.R., Craig J.C. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients Cochrane Database Syst Rev 2005 ; CD003961
 
Pirsch J.D., Miller J., Deierhoi M.H., Vincenti F., Filo R.S. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group Transplantation 1997 ;  63 : 977-983 [cross-ref]
 
Sawinski D., Trofe-Clark J., Leas B., Uhl S., Tuteja S., Kaczmarek J.L., et al. Calcineurin inhibitor minimization, conversion, withdrawal, and avoidance strategies in renal transplantation: a systematic review and meta-analysis Am J Transplant 2016 ;  16 : 2117-2138 [cross-ref]
 
Larsen C.P., Pearson T.C., Adams A.B., Tso P., Shirasugi N., Strobert E., et al. Rational development of LEA29Y (belatacept), a high-affinity variant of CTLA4-Ig with potent immunosuppressive properties Am J Transplant 2005 ;  5 : 443-453 [cross-ref]
 
Vincenti F., Larsen C., Durrbach A., Wekerle T., Nashan B., Blancho G., et al. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation N Engl J Med 2005 ;  353 : 770-781 [cross-ref]
 
Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation N Engl J Med 2016 ;  374 : 698
 
Durrbach A., Pestana J.M., Pearson T., Vincenti F., Garcia V.D., Campistol J., et al. A phase III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors (BENEFIT-EXT study) Am J Transplant 2010 ;  10 : 547-557 [cross-ref]
 
Vincenti F., Charpentier B., Vanrenterghem Y., Rostaing L., Bresnahan B., Darji P., et al. A phase III study of belatacept-based immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplant recipients (BENEFIT study) Am J Transplant 2010 ;  10 : 535-546 [cross-ref]
 
Archdeacon P., Dixon C., Belen O., Albrecht R., Meyer J. Summary of the US FDA approval of belatacept Am J Transplant 2012 ;  12 : 554-562 [cross-ref]
 
Assessment report NULOJIX International Nonproprietary Name: Belatacept  :  (2013). 
 
Okimura K., Maeta K., Kobayashi N., Goto M., Kano N., Ishihara T., et al. Characterization of ASKP1240, a fully human antibody targeting human CD40 with potent immunosuppressive effects Am J Transplant 2014 ;  14 : 1290-1299 [cross-ref]
 
Webster A.C., Ruster L.P., McGee R., Matheson S.L., Higgins G.Y., Willis N.S., et al. Interleukin 2 receptor antagonists for kidney transplant recipients Cochrane Database Syst Rev 2010 ; CD003897
 
Kahan B.D., Rajagopalan P.R., Hall M. Reduction of the occurrence of acute cellular rejection among renal allograft recipients treated with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2-receptor monoclonal antibody. United States Simulect Renal Study Group Transplantation 1999 ;  67 : 276-284 [cross-ref]
 
Nashan B., Light S., Hardie I.R., Lin A., Johnson J.R. Reduction of acute renal allograft rejection by daclizumab. Daclizumab Double Therapy Study Group Transplantation 1999 ;  67 : 110-115 [cross-ref]
 
Nashan B., Moore R., Amlot P., Schmidt A.G., Abeywickrama K., Soulillou J.P. Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. CHIB 201 International Study Group Lancet 1997 ;  350 : 1193-1198 [cross-ref]
 
Vincenti F., Schena F.P., Paraskevas S., Hauser I.A., Walker R.G., Grinyo J., et al. A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients Am J Transplant 2008 ;  8 : 307-316 [cross-ref]
 
Ekberg H., Grinyó J., Nashan B., Vanrenterghem Y., Vincenti F., Voulgari A., et al. Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: the CAESAR Study Am J Transplant 2007 ;  7 : 560-570 [cross-ref]
 
Nashan B., Curtis J., Ponticelli C., Mourad G., Jaffe J., Haas T., et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study Transplantation 2004 ;  78 : 1332-1340 [cross-ref]
 
Pescovitz M.D. Rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody: history and mechanism of action Am J Transplant 2006 ;  6 : 859-866 [cross-ref]
 
Clatworthy M.R., Watson C.J.E., Plotnek G., Bardsley V., Chaudhry A.N., Bradley J.A., et al. B-cell-depleting induction therapy and acute cellular rejection N Engl J Med 2009 ;  360 : 2683-2685 [cross-ref]
 
Tydén G., Genberg H., Tollemar J., Ekberg H., Persson N.H., Tufveson G., et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of single-dose rituximab as induction in renal transplantation Transplantation 2009 ;  87 : 1325-1329
 
Van den Hoogen M.W.F., Kamburova E.G., Baas M.C., Steenbergen E.J., Florquin S.M., Koenen H.J.P., et al. Rituximab as induction therapy after renal transplantation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety Am J Transplant 2015 ;  15 : 407-416 [cross-ref]
 
Sonnenday C.J., Warren D.S., Cooper M., Samaniego M., Haas M., King K.E., et al. Plasmapheresis, CMV hyperimmune globulin, and anti-CD20 allow ABO-incompatible renal transplantation without splenectomy Am J Transplant 2004 ;  4 : 1315-1322 [cross-ref]
 
Genberg H., Kumlien G., Wennberg L., Berg U., Tydén G. ABO-incompatible kidney transplantation using antigen-specific immunoadsorption and rituximab: a 3-year follow-up Transplantation 2008 ;  85 : 1745-1754 [cross-ref]
 
Choquet S., Oertel S., LeBlond V., Riess H., Varoqueaux N., Dörken B., et al. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution Ann Hematol 2007 ;  86 : 599-607 [cross-ref]
 
Choquet S., Leblond V., Herbrecht R., Socié G., Stoppa A.-M., Vandenberghe P., et al. Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study Blood 2006 ;  107 : 3053-3057 [cross-ref]
 
Kaposztas Z., Podder H., Mauiyyedi S., Illoh O., Kerman R., Reyes M., et al. Impact of rituximab therapy for treatment of acute humoral rejection Clin Transplant 2009 ;  23 : 63-73 [cross-ref]
 
Knight S.R., Morris P.J. Steroid avoidance or withdrawal after renal transplantation increases the risk of acute rejection but decreases cardiovascular risk. A meta-analysis Transplantation 2010 ;  89 : 1-14 [inter-ref]
 
Vincenti F., Tedesco-Silva H., Busque S., O'Connell P., Friedewald J., Cibrik D., et al. Randomized phase 2b trial of tofacitinib (CP-690,550) in de novo kidney transplant patients: efficacy, renal function and safety at 1 year Am J Transplant 2012 ;  12 : 2446-2456 [cross-ref]
 
David K.M., Morris J.A., Steffen B.J., Chi-Burris K.S., Gotz V.P., Gordon R.D. Mycophenolate mofetil vs. azathioprine is associated with decreased acute rejection, late acute rejection, and risk for cardiovascular death in renal transplant recipients with pre-transplant diabetes Clin Transplant 2005 ;  19 : 279-285 [cross-ref]
 
Knight S.R., Russell N.K., Barcena L., Morris P.J. Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine: a systematic review Transplantation 2009 ;  87 : 785-794 [cross-ref]
 
Wagner M., Earley A.K., Webster A.C., Schmid C.H., Balk E.M., Uhlig K. Mycophenolic acid versus azathioprine as primary immunosuppression for kidney transplant recipients Cochrane Database Syst Rev 2015 ;  12 : CD007746
 
Calne R.Y., Collier D.S., Lim S., Pollard S.G., Samaan A., White D.J., et al. Rapamycin for immunosuppression in organ allografting Lancet 1989 ;  2 : 227 [cross-ref]
 
Neuzillet Y., Karam G., Lechevallier E., Kleinclauss F.Comité Transplantation de l'Association Française d'Urologie MTOR inhibitors: from transplantation to oncology. AFU 2006 Transplantation Committee Review of the literature Prog En Urol 2007 ;  17 : 928-933 [cross-ref]
 
Lim W.H., Eris J., Kanellis J., Pussell B., Wiid Z., Witcombe D., et al. A systematic review of conversion from calcineurin inhibitor to mammalian target of rapamycin inhibitors for maintenance immunosuppression in kidney transplant recipients Am J Transplant 2014 ;  14 : 2106-2119 [cross-ref]
 
Webster A.C., Lee V.W.S., Chapman J.R., Craig J.C. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials Transplantation 2006 ;  81 : 1234-1248 [cross-ref]
 
Campistol J.M., Eris J., Oberbauer R., Friend P., Hutchison B., Morales J.M., et al. Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal reduces the risk for cancer in adult renal transplantation J Am Soc Nephrol 2006 ;  17 : 581-589 [cross-ref]
 
Kauffman H.M., Cherikh W.S., Cheng Y., Hanto D.W., Kahan B.D. Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies Transplantation 2005 ;  80 : 883-889 [cross-ref]
 
Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A., Vítko S., Nashan B., Gürkan A., et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation N Engl J Med 2007 ;  357 : 2562-2575 [cross-ref]
 
Flechner S.M. Sirolimus in kidney transplantation indications and practical guidelines: de novo sirolimus-based therapy without calcineurin inhibitors Transplantation 2009 ;  87 : S1-S6
 
Lebranchu Y., Thierry A., Toupance O., Westeel P.F., Etienne I., Thervet E., et al. Efficacy on renal function of early conversion from cyclosporine to sirolimus 3 months after renal transplantation: concept study Am J Transplant 2009 ;  9 : 1115-1123 [cross-ref]
 
Brennan D.C., Flavin K., Lowell J.A., Howard T.K., Shenoy S., Burgess S., et al. A randomized, double-blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction immunosuppressive therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 ;  67 : 1011-1018 [cross-ref]
 
Préville X., Flacher M., LeMauff B., Beauchard S., Davelu P., Tiollier J., et al. Mechanisms involved in antithymocyte globulin immunosuppressive activity in a nonhuman primate model Transplantation 2001 ;  71 : 460-468
 
Malvezzi P., Jouve T., Rostaing L. Induction by anti-thymocyte globulins in kidney transplantation: a review of the literature and current usage J Nephropathol 2015 ;  4 : 110-115
 
Cai J., Terasaki P.I. Induction immunosuppression improves long-term graft and patient outcome in organ transplantation: an analysis of United Network for Organ Sharing registry data Transplantation 2010 ;  90 : 1511-1515 [cross-ref]
 
Wiseman A.C. Induction therapy in renal transplantation: why? What Agent? What Dose? We May Never Know Clin J Am Soc Nephrol 2015 ;  10 : 923-925 [cross-ref]
 
Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) Transplant Work Group KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients Am J Transplant 2009 ;  9 (Suppl. 3) : S1-S155
 
Alexandre G.P., Squifflet J.P., De Bruyère M., Latinne D., Reding R., Gianello P., et al. Present experiences in a series of 26 ABO-incompatible living donor renal allografts Transplant Proc 1987 ;  19 : 4538-4542
 
Cardella C.J., Pei Y., Brady H.R. ABO blood group incompatible kidney transplantation: a case report and review of the literature Clin Nephrol 1987 ;  28 : 295-299
 
Chopek M.W., Simmons R.L., Platt J.L. ABO-incompatible kidney transplantation: initial immunopathologic evaluation Transplant Proc 1987 ;  19 : 4553-4557
 
Schönitzer D., Tilg H., Niederwieser D., Aulitzky W., Margreiter R., Huber C.H. ABO-incompatible renal transplantation: report of two transplants from AB donors to A recipients Transplant Proc 1987 ;  19 : 4547-4548
 
Yamazaki Y., Kawaguchi H., Ito K., Takahashi K., Toma H., Ota K. ABO incompatible kidney transplantation in children J Urol 1995 ;  154 : 914-916 [cross-ref]
 
Ohta T., Kawaguchi H., Hattori M., Takahashi K., Nagafuchi H., Akioka Y., et al. ABO-incompatible pediatric kidney transplantation in a single-center trial Pediatr Nephrol Berl Ger 2000 ;  14 : 1-5 [cross-ref]
 
Tanabe K., Tokumoto T., Ishida H., Toma H., Nakajima I., Fuchinoue S., et al. ABO-incompatible renal transplantation at Tokyo Women's Medical University Clin Transpl 2003 ; 175-181
 
Tanabe K., Takahashi K., Sonda K., Tokumoto T., Ishikawa N., Kawai T., et al. Long-term results of ABO-incompatible living kidney transplantation: a single-center experience Transplantation 1998 ;  65 : 224-228 [cross-ref]
 
Tanabe K., Takahashi K., Agishi T., Toma H., Ota K. Removal of anti-A/B antibodies for successful kidney transplantation between ABO blood type incompatible couples Transfus Sci 1996 ;  17 : 455-462 [cross-ref]
 
Takahashi K., Saito K., Sonda K., Nakagawa Y., Katagiri A., Tomita Y., et al. Tacrolimus therapy for ABO-incompatible kidney transplantation Transplant Proc 1998 ;  30 : 1219-1220 [cross-ref]
 
Aikawa A., Miyagi M., Hasegawa A., Ohara T., Hadano T., Nakano H., et al. Glomerular changes in a 1-year posttransplant protocol biopsy as a useful predictive indicator in ABO-incompatible kidney transplantation Transplant Proc 2000 ;  32 : 301-305 [cross-ref]
 
Klein T., Or H., Zakai C., Shapira Z., Yussim A. Successful interspousal swap of ABO incompatible living donor kidneys Transplant Proc 2000 ;  32 : 688-689 [cross-ref]
 
Rydberg L. ABO-incompatibility in solid organ transplantation Transfus Med Oxf Engl 2001 ;  11 : 325-342 [cross-ref]
 
Park W.Y., Kang S.S., Park S.B., Park U.J., Kim H.T., Cho W.H., et al. Comparison of clinical outcomes between ABO-compatible and ABO-incompatible spousal donor kidney transplantation Kidney Res Clin Pract 2016 ;  35 : 50-54[1].  [cross-ref]
 
Melexopoulou C., Marinaki S., Liapis G., Skalioti C., Gavalaki M., Zavos G., et al. Excellent long-term patient and renal allograft survival after ABO-incompatible kidney transplantation: experience of one center World J Transplant 2015 ;  5 : 329-337 [cross-ref]
 
Zschiedrich S., Jänigen B., Dimova D., Neumann A., Seidl M., Hils S., et al. One hundred ABO-incompatible kidney transplantations between 2004 and 2014: a single-centre experience Nephrol Dial Transplant 2016 ;  31 : 663-671 [cross-ref]
 
Becker L.E., Siebert D., Süsal C., Opelz G., Leo A., Waldherr R., et al. Outcomes following ABO-incompatible kidney transplantation performed after desensitization by nonantigen-specific immunoadsorption Transplantation 2015 ;  99 : 2364-2371 [cross-ref]
 
Opelz G., Morath C., Süsal C., Tran T.H., Zeier M., Döhler B. Three-year outcomes following 1420 ABO-incompatible living-donor kidney transplants performed after ABO antibody reduction: results from 101 centers Transplantation 2015 ;  99 : 400-404 [cross-ref]
 
Genberg H., Kumlien G., Wennberg L., Tyden G. The efficacy of antigen-specific immunoadsorption and rebound of anti-A/B antibodies in ABO-incompatible kidney transplantation Nephrol Dial Transplant 2011 ;  26 : 2394-2400 [cross-ref]
 
Genberg H., Kumlien G., Wennberg L., Tydén G. Long-term results of ABO-incompatible kidney transplantation with antigen-specific immunoadsorption and rituximab Transplantation 2007 ;  84 : S44-S47
 
Lo P., Sharma A., Craig J.C., Wyburn K., Lim W., Chapman J.R., et al. Preconditioning therapy in ABO-incompatible living kidney transplantation: a systematic review and meta-analysis Transplantation 2016 ;  100 : 933-942 [cross-ref]
 
Raja R., Bannett A., Caruana R., Baquero A. Removal of antibodies with immunoadsorption from an ABO incompatible recipient prior to renal transplant ASAIO Trans Am Soc Artif Intern Organs 1986 ;  32 : 102-103
 
Ishikawa A., Itoh M., Ushlyama T., Suzuki K., Fujita K. Experience of ABO-incompatible living kidney transplantation after double filtration plasmapheresis Clin Transplant 1998 ;  12 : 80-83
 
Vieira C.A., Agarwal A., Book B.K., Sidner R.A., Bearden C.M., Gebel H.M., et al. Rituximab for reduction of anti-HLA antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics Transplantation 2004 ;  77 : 542-548 [cross-ref]
 
Vo A.A., Lukovsky M., Toyoda M., Wang J., Reinsmoen N.L., Lai C.-H., et al. Rituximab and intravenous immune globulin for desensitization during renal transplantation N Engl J Med 2008 ;  359 : 242-251 [cross-ref]
 
Masterson R., Hughes P., Walker R.G., Hogan C., Haeusler M., Robertson A.R., et al. ABO incompatible renal transplantation without antibody removal using conventional immunosuppression alone Am J Transplant 2014 ;  14 : 2807-2813 [cross-ref]
 
Lentine K.L., Axelrod D., Klein C., Simpkins C., Xiao H., Schnitzler M.A., et al. Early clinical complications after ABO-incompatible live-donor kidney transplantation: a national study of Medicare-insured recipients Transplantation 2014 ;  98 : 54-65 [cross-ref]
 
Flint S.M., Walker R.G., Hogan C., Haeusler M.N., Robertson A., Francis D.M.A., et al. Successful ABO-incompatible kidney transplantation with antibody removal and standard immunosuppression Am J Transplant 2011 ;  11 : 1016-1024 [cross-ref]
 
Tobian A.R., Shirey R.S., Montgomery R.A., Cai W., Haas M., Ness P.M., et al. ABO antibody titer and risk of antibody-mediated rejection in ABO-incompatible renal transplantation Am J Transplant 2010 ;  10 : 1247-1253 [cross-ref]
 
Montgomery J.R., Berger J.C., Warren D.S., James N.T., Montgomery R.A., Segev D.L. Outcomes of ABO-incompatible kidney transplantation in the United States Transplantation 2012 ;  93 : 603-609
 
Habicht A., Bröker V., Blume C., Lorenzen J., Schiffer M., Richter N., et al. Increase of infectious complications in ABO-incompatible kidney transplant recipients--a single centre experience Nephrol Dial Transplant 2011 ;  26 : 4124-4131 [cross-ref]
 
Naciri Bennani H., Abdulrahman Z., Allal A., Sallusto F., Delarche A., Game X., et al. Early post-transplant complications following ABO-incompatible kidney transplantation J Nephropathol 2016 ;  5 : 19-27
 
Axelrod D., Segev D.L., Xiao H., Schnitzler M.A., Brennan D.C., Dharnidharka V.R., et al. Economic impacts of ABO-incompatible live donor kidney transplantation: a national study of Medicare-insured recipients Am J Transplant 2016 ;  16 : 1465-1473 [cross-ref]
 
Bentall A., Cornell L.D., Gloor J.M., Park W.D., Gandhi M.J., Winters J.L., et al. Five-year outcomes in living donor kidney transplants with a positive crossmatch Am J Transplant 2013 ;  13 : 76-85 [cross-ref]
 
Bingaman A.W., Murphey C.L., Palma-Vargas J., Wright F. A virtual crossmatch protocol significantly increases access of highly sensitized patients to deceased donor kidney transplantation Transplantation 2008 ;  86 : 1864-1868 [cross-ref]
 
Legendre C. Préparation du patient immunisé La transplantation rénale : Lavoisier (2012).  128-132
 
Montgomery R.A., Lonze B.E., King K.E., Kraus E.S., Kucirka L.M., Locke J.E., et al. Desensitization in HLA-incompatible kidney recipients and survival N Engl J Med 2011 ;  365 : 318-326 [cross-ref]
 
Jordan S.C., Tyan D., Stablein D., McIntosh M., Rose S., Vo A., et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial J Am Soc Nephrol 2004 ;  15 : 3256-3262 [cross-ref]
 
Stegall M.D., Gloor J., Winters J.L., Moore S.B., Degoey S. A comparison of plasmapheresis versus high-dose IVIG desensitization in renal allograft recipients with high levels of donor specific alloantibody Am J Transplant 2006 ;  6 : 346-351 [cross-ref]
 
Ramos E.J., Pollinger H.S., Stegall M.D., Gloor J.M., Dogan A., Grande J.P. The effect of desensitization protocols on human splenic B-cell populations in vivo Am J Transplant 2007 ;  7 : 402-407 [cross-ref]
 
Everly M.J., Everly J.J., Susskind B., Brailey P., Arend L.J., Alloway R.R., et al. Bortezomib provides effective therapy for antibody- and cell-mediated acute rejection Transplantation 2008 ;  86 : 1754-1761 [cross-ref]
 
Everly M.J., Terasaki P.I., Trivedi H.L. Durability of antibody removal following proteasome inhibitor-based therapy Transplantation 2012 ;  93 : 572-577
 
Everly M.J. An update on antibody reduction and rejection reversal following bortezomib use: a report of 52 cases across 10 centers Clin Transpl 2010 ; 353-362
 
Woodle E.S., Shields A.R., Ejaz N.S., Sadaka B., Girnita A., Walsh R.C., et al. Prospective iterative trial of proteasome inhibitor-based desensitization Am J Transplant 2015 ;  15 : 101-118 [cross-ref]
 
Orandi B.J., Zachary A.A., Dagher N.N., Bagnasco S.M., Garonzik-Wang J.M., Van Arendonk K.J., et al. Eculizumab and splenectomy as salvage therapy for severe antibody-mediated rejection after HLA-incompatible kidney transplantation Transplantation 2014 ;  98 : 857-863 [cross-ref]
 
Cornell L.D., Schinstock C.A., Gandhi M.J., Kremers W.K., Stegall M.D. Positive crossmatch kidney transplant recipients treated with eculizumab: outcomes beyond 1 year Am J Transplant 2015 ;  15 : 1293-1302[8].  [cross-ref]
 
Rostaing L., Karam B., Congy-Jolivet N., Hage V., Sallusto F., Esposito L., et al. Successful transplantation in ABO- and HLA-incompatible living kidney transplant patients: a report on 12 cases Ther Apher Dial 2016 ; 10.1111/1744-9987.12408
 
Couzi L., Manook M., Perera R., Shaw O., Ahmed Z., Kessaris N., et al. Difference in outcomes after antibody-mediated rejection between abo-incompatible and positive cross-match transplantations Transpl Int 2015 ;  28 : 1205-1215 [cross-ref]
 
   
 
 
   

 

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