Aspects cliniques et paracliniques des syndromes de Klinefelter consultant pour infertilité masculine

25 octobre 2014

Auteurs : A. Rock, F. Marcelli, G. Robin, V. Mitchell, C. Leroy, J.-M. Rigot
Référence : Prog Urol, 2014, 12, 24, 757-763
Objectif

Sensibiliser les urologues au dépistage du syndrome de Klinefelter en consultation d’infertilité en dressant son phénotype habituel afin de l’orienter vers une démarche d’assistance médicale à la procréation, de prévenir et traiter les comorbidités associées et de gérer la découverte fréquente de nodules testiculaires échographiques.

Patients et méthode

Étude rétrospective sur 10ans des caractéristiques cliniques et paracliniques des patients ayant consulté pour infertilité et présentant un caryotype 47,XXY homogène ou en mosaïque.

Résultats

Cent quarante-neuf patients, âgés de 31,7ans [20,7–42,7], avaient tous une hypotrophie testiculaire bilatérale confirmée en échographie (en moyenne 3,72mL [–0,20–7,64]). Cent vingt-deux (81,9 %) présentaient des caractères sexuels secondaires normaux. Cent quarante et un (94,6 %) étaient azoospermiques et 8 (5,4 %) en oligospermie sévère (0,13 millions/éjaculat [–0,47–0,73]). Le dosage de la testostérone était normal bas en moyenne (3,12ng/mL [0,39–5,86]). Au total, 34,2 % des patients présentaient des nodules testiculaires infra-cliniques découverts en échographie. Une exérèse a été réalisée dans 12 cas confirmant des tumeurs à cellules de Leydig.

Conclusion

Le diagnostic de syndrome de Klinefelter peut être fait au décours d’une première consultation avec comme point d’appel « pathognomonique » une hypotrophie testiculaire bilatérale dans un tableau clinique souvent par ailleurs pauvre, complété d’une azoospermie ou oligospermie sévère. Ceci permet d’orienter rapidement les patients s’ils le souhaitent vers une assistance médicale à la procréation adaptée mais surtout de prévenir et traiter rapidement les comorbidités associées à ce diagnostic et de rassurer les patients sur la découverte de nodules testiculaires infra-cliniques.

Niveau de preuve

IV.




 




Introduction


Le syndrome de Klinefelter est connu depuis sa description clinique en 1942, associant infertilité par azoospermie, atrophie testiculaire, hypogonadisme et gynécomastie [1]. Son déterminisme caryotypique a été démontré par Jacobs et Strong en 1959 [2], rapporté à la formule 47,XXY, homogène ou en moisaïque. Son incidence est de 1/660 naissances de garçons dans la population générale [3] lui conférant la première place des anomalies des gonosomes à la naissance.


Il est identifié dans 11 % des cas d'azoospermies et chez 3 % des hommes infertiles, représentant ainsi la première cause génétique d'infertilité masculine [4].


Depuis la description d'une prise en charge de l'infertilité de l'adulte Klinefelter par TESE-ICSI (TEsticular Sperm Extraction-Intra Cytoplasmic Sperm Injection) [5] avec des taux d'extraction variant d'environ 30 à 66 % [6] selon les séries et techniques, l'intérêt de sa prise en charge andrologique n'a fait que croître.


Malgré une description clinique précise [7, 8], y compris parfois de troubles cognitifs, du langage et de l'apprentissage [9], beaucoup de syndromes de Klinefelter restent diagnostiqués au décours d'une démarche de fertilité. Sans doute un tableau clinique souvent incomplet engendre un retard important de prise en charge. Nous avons donc voulu par une étude rétrospective dresser le phénotype de l'adulte Klinefelter consultant pour infertilité, afin d'identifier les éléments cliniques et paracliniques amenant à évoquer ce diagnostic. Le but de ce diagnostic précoce pour l'urologue est d'orienter rapidement le patient s'il le souhaite vers une démarche d'assistance médicale à la procréation (AMP), d'entreprendre une prévention des risques liés à l'hypogonadisme et de gérer les nodules testiculaires souvent découverts à l'échographie.


Matériels et méthodes


Notre étude était rétrospective, à but épidémiologique et d'aide au diagnostic.


Parmi les patients ayant consulté sur 10ans pour infertilité masculine dans le service d'andrologie du CHRU de Lille, les dossiers présentant une formule carytotypique 47,XXY homogène ou en mosaïque ont été sélectionnés.


L'ensemble des caractéristiques cliniques et paracliniques étudiées ont été résumées dans le Tableau 1.


À noter que dans les caractéristiques cliniques, le « normo-andrisme » était volontairement défini par des critères simples accessibles dès la première consultation avec l'urologue (développement normal de la verge, de la pilosité, absence de gynécomastie), de même pour le volume testiculaire, apprécié cliniquement mais mesuré ensuite en échographie.


Sur le plan biologique, en dehors du caryotype et du spermogramme, la testostéronémie totale était complétée en seconde intention par l'étude plus approfondie du profil hormonal : Sex Binding Protein (SBP), Follicule Stimulating Hormon (FSH), Luteinising Hormon (LH), estradiol et inhibine B.


Les données de l'échographie testiculaire étaient complétées par les données de suivi des éventuels nodules et, le cas échéant, par leur nature anatomopathologique.


Les données recueillies étaient ensuite sommées, présentées sous forme de pourcentages observés pour les éléments non paramétriques, de moyennes avec écart-type pour les paramétriques. Un test du Chi2 a été utilisé pour comparer les pourcentages de patients avec ou sans nodule testiculaire selon la normalité ou non de leur testostéronémie.


Résultats


Sur les 4400 patients ayant consulté pour infertilité masculine dans le service d'andrologie du CHRU de Lille sur 10ans, 149 (3,4 %) caryotypes de formule 47,XXY ont été identifiés : 137 homogènes (91,9 %), 12 en mosaïque (8,1 %).


L'âge moyen au diagnostic était de 31,7ans [20,7-42,7]. Quatre patients (2,7 %) connaissaient leur diagnostic avant de consulter, dont 2 (1,3 %) demandaient un avis sur leur fertilité future.


Le relevé des caractéristiques cliniques des patients a été synthétisé dans le Tableau 2. Leurs caractéristiques paracliniques ont été reportées dans le Tableau 3.


Un antécédent de testicule non descendu était retrouvé dans 16,1 % des cas. Au total, 81,9 % des patients avaient une présentation normo-andre, selon les critères prédéfinis, quand 100 % avaient une hypotrophie testiculaire bilatérale clinique confirmée par les données de l'échographie (moyenne du volume testiculaire total à 3,72mL [-0,20-7,64]).


Cent quarante et un patients (94,6 %) étaient azoospermiques, 5,4 % oligozoospermiques avec une numération moyenne des spermatozoïdes à 0,13 million par éjaculat [-0,47-0,73]. Un total de 4,7 % des patients signalaient une dysfonction érectile quand la moyenne de leur testostéronémie totale était normale (3,12ng/mL [0,39-5,86]), proche de la borne basse du laboratoire (2,3ng/mL).


Enfin, 52 nodules testiculaires ont été découverts (34,2 % des patients) et 21,5 % des patients présentaient des microcalcifications testiculaires. Tous les nodules dont l'exérèse a été réalisée au cours du suivi (12) se sont révélés être des tumeurs à cellules de Leydig. Si on sélectionne l'ensemble des patients où ces données peuvent être étudiées complètement (absence de données manquantes pour la testostéronémie, résultats échographiques entièrement exploitables) soit 112 dossiers, il existe une corrélation (p <0,05, test du Chi2) entre taux normal de testostérone totale et présence de nodules testiculaires échographiques (Tableau 4).


Discussion


La moyenne d'âge de nos patients (31,7ans) et la faible proportion de sujets connaissant déjà leur diagnostic de syndrome de Klinefelter (2,7 %) montrait qu'il s'agissait bien d'une population différente de celle classiquement décrite en endocrinologie pédiatrique. Aksglaede et al. [9] ont d'ailleurs montré sur une cohorte, suivie pour certains membres pendant 20ans, qu'il y avait aujourd'hui deux pics de diagnostic du syndrome de Klinefelter : l'un à 14ans (0,25-17), l'autre à 29ans (18-57). Ce dernier correspond bien aux sujets consultant pour infertilité et ignorant jusque-là leur diagnostic. Ces auteurs estiment qu'aujourd'hui un peu moins de 25 % des patients ne sont jamais diagnostiqués et que la majorité l'est tardivement [4].


Bien que d'autres caractéristiques cliniques ou paracliniques soient très fréquentes chez les patients présentant un Klinefelter, dans notre étude, seule l'hypotrophie testiculaire était systématiquement constatée dès la première consultation pour infertilité. Et, sans même l'aide d'un orchidomètre, sa sévérité, confirmée par les volumes échographiques mesurés (3,72mL au total en moyenne), permettait de la consigner sans doute diagnostique. Il s'agit donc d'une donnée qui doit nettement orienter le diagnostic dès l'examen clinique même si le reste du phénotype est par ailleurs normal. Le caractère moins systématique des examens cliniques en médecine scolaire et l'abolition du service militaire obligatoire avec son bilan de santé peuvent peut-être expliquer en partie la négligence de cet élément jusqu'à l'âge adulte. Les antécédents de testicule non descendu (16,1 %) étaient par ailleurs plus fréquents que dans la population masculine générale, conformément aux données de la littérature [10].


Les signes pour les patients, leur entourage et leurs soignants étaient d'autant plus frustres que le développement des caractères sexuels secondaires était normal et sans gynécomastie dans 81,9 % des cas. Bien sûr, dans notre série, le « normo-andrisme » était défini par des critères simples, accessibles au médecin non endocrinologue dès la première consultation : un examen plus fin du teint, de la taille, de faible pilosité thoracique notamment, permettrait sûrement de détecter plus précisément des conséquences de l'hypogonadisme, très discrètes pour le non-spécialiste. De plus, très peu de sujets (4,7 %) signalaient une dysfonction érectile, même si cette donnée était sûrement sous-évaluée. En effet, aucun questionnaire fonctionnel comme l'IIEF (International Index of Erectile Function) n'était systématiquement proposé en première intention. Et, bien que peu d'études aient été réalisées sur ce sujet, elles rapportent un taux de 22,7 % de dysfonction érectile sévère [11].


Au total, 94,6 % des patients étaient azoospermiques et 5,4 % en oligozoospermie toujours sévère. L'infertilité primaire était d'ailleurs ici leur motif de consultation initial dans 98,7 % des cas. Depuis quelques années, avec certains résultats prometteurs [5, 6], l'assistance médicale à la procréation (AMP) peut être proposée à ces patients via une biopsie testiculaire à visée d'extraction (TESE : TEsticular Sperm Extraction) suivie d'une procédure de FIV-ICSI (fécondation in vitro avec injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes). Cette prise en charge qui doit leur être proposée nécessite de référer les patients dans des centres agréés s'ils le souhaitent. Dans notre expérience, seuls 19,5 % des patients Klinefelter, après avoir reçu un conseil génétique éclairé, vont jusqu'à cette procédure dans leur démarche de fertilité.


Sur le plan biologique, le dosage simple de la testostérone totale, parfois déjà réalisé avant la première consultation d'andrologie, n'orientait pas clairement non plus vers le diagnostic puisque, conformément aux données d'autres équipes, dans la plupart des cas, celui-ci (3,12ng/mL en moyenne) restait proche de la borne basse des normes sans être anormal [4] et l'on sait que ce taux est parfois très variable dans la population générale avec un retentissement clinique tout aussi aléatoire. Les valeurs habituelles du taux d'estradiol des syndromes de Klinefelter restent discutées dans la littérature [4]. En revanche, un profil hormonal plus poussé est davantage caractéristique. En effet, l'inhibine B dans notre étude était indosable dans 94 % des cas et très basse (28,99pg/mL en moyenne) chez les 6 % restants. Il a été observé que son taux augmentait au début de la puberté pour décliner nettement ensuite jusqu'à devenir indétectable chez la majorité des patients dès la fin de la puberté [4]. Les taux de FSH et LH (moyennes à 36,18 UI/L et 17,45 UI/L), élevés, traduisaient un classique hypogonadisme hypergonadotrope [4] dont les conséquences, bien que peu appréhendées au début de la vie de la majorité des syndromes de Klinefelter, sont loin d'être négligeables.


Effectivement, un risque accru de syndrome métabolique dans cette population a été décrit avec un risque relatif pouvant aller jusqu'à 5 [4]. Le risque d'ostéoporose est maintenant bien connu [4, 12, 13] et doit être prévenu. Moins décrits sont le sur-risque de cancer du sein [4], mais aussi de tumeurs médiastinales, d'anémie, d'hypothyroïdie, de pathologies cardiovasculaires, pulmonaires, rhumatologiques, gastro-intestinales et dermatologiques [14] (notamment le lupus). Il en découle une morbidité [14] et mortalité [15] accrues dans ce syndrome, non seulement en raison de l'hypogonadisme mais aussi de la non-inactivation de certains gènes du chromosome X [4] et des conséquences du moins bon statut socio-économique de ceux présentant des troubles cognitifs et de l'apprentissage [16].


En revanche, il existait classiquement un sur-risque de cancer testiculaire dans le syndrome de Klinefelter [17]. Notre étude permettait de ne pas inquiéter outre mesure nos patients à propos de leurs résultats échographiques puisque, conformément à notre expérience [18], à chaque fois que l'exérèse d'un nodule testiculaire a été réalisée chez un patient Klinefelter (12 ici), le résultat anatomopathologique était bénin (tumeur à cellules de Leydig). De plus, dans notre série, une corrélation significative entre la présence de nodules échographiques et la normalité de la testostéronémie totale, donnée non retrouvée dans la littérature. Ceci souligne bien le caractère sécrétant des cellules de Leydig impliquées, soutenues par la sécrétion de LH.


L'ensemble de ces considérations doivent nous inciter à évoquer précocement le diagnostic devant tout patient consultant pour infertilité et présentant une hypotrophie testiculaire cliniquement sévère et à prescrire la réalisation d'un caryotype devant l'association de cet élément clinique et d'une azoospermie ou oligozoospermie sévère, conformément aux recommandations françaises de l'évaluation de l'homme infertile [19]. Ceci permet non seulement d'orienter nos patients vers une prise en charge maintenant prometteuse de leur fertilité [5, 6, 20], mais aussi de les intégrer à un plan de soins pluridisciplinaire visant à limiter les effets des pathologies associées, des recommandations émergent d'ailleurs dans ce sens [4].


Conclusion


Les patients consultant pour infertilité masculine et ayant un syndrome de Klinefelter ignorent leur diagnostic dans la très grande majorité des cas, contrairement à ceux au phénotype plus évocateur, suivis depuis l'enfance. Notre étude a montré qu'en effet, lors du premier examen clinique, le seul élément constamment présent était l'hypotrophie testiculaire bilatérale sévère, souvent négligée par le patient jusque-là, les autres éléments phénotypiques et biologiques de base étant normaux ou sub-normaux la plupart du temps. L'hypotrophie testiculaire bilatérale sévère chez un patient consultant pour infertilité, avec azoospermie ou oligozoospermie sévère, doit donc rapidement faire évoquer le diagnostic et prescrire un caryotype. Cette reconnaissance précoce par l'urologue permet non seulement d'orienter rapidement le patient vers une prise en charge spécifique de sa fertilité s'il le souhaite, mais elle est aussi une opportunité majeure pour prévenir et traiter de façon pluridisciplinaire les nombreuses pathologies associées entraînant une morbidité et une mortalité accrues spécifiquement dans cette population, et enfin de gérer de façon rassurante la découverte fréquente de nodules testiculaires échographiques.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Eléments cliniques et paracliniques étudiés chez les patients présentant un syndrome de Klinefelter.
Caractéristiques cliniques  Détail 
Antécédents  
Testicule non descendu  Uni- ou bilatéral 
Hernie inguinale ou inguino-scrotale  Uni- ou bilatérale 
Tabagisme actif  Oui ou non 
Dysfonction érectile  Signalée par le patient ou non 
 
Données d'examen clinique  
Normo-andrisme  Développement normal de la verge, de la pilosité, absence de gynécomastie 
Volume testiculaire anormal  Identifié dès la palpation comme anormal ou non 
Caractéristiques paracliniques  Détail 
Biologie  
Testostérone totale  En ng/mL 
SBP (Sex Binding Protein)  En nmol/mL 
FSH  En UI/L 
LH  En UI/L 
Estradiol  En pg/mL 
Inhibine B  En pg/mL 
Cytogénétique  
Caryotype 47,XXY homogène ou mosaïque  Caryotype sur 10 ou 50 cellules±FISH (Fluorescent In situ Hybridation) 
Échographie  
Volume testiculaire total  En mL 
Microcalcifications testiculaires  Présentes ou non 
Nodules testiculaires  Présents (au moins 1) ou non et diamètre du plus grand 
Suivi éventuel  Et évolution en taille des nodules 
Spermogramme  
Volume de l'éjaculat  En mL 
pH  Sans unité 
Numération des spermatozoïdes  Azoospermie 
  Oligozoospermie (chiffrée en millions par éjaculat : M/éj) 
Anatomo-pathologie  
Nature des nodules si chirurgie  Tumeurs germinales séminomateuses (TGS) 





Tableau 2 - Relevé des caractéristiques cliniques des 149 patients (47,XXY).
Clinique  Effectifs  Pourcentages (%) 
Antécédents  
Testicule non descendu  24  16,1 
Hernie inguinale ou inguino-scrotale  5,4 
Tabagisme actif  74  49,6 
Dysfonction érectile  4,7 
 
Données d'examen  
Normo-andrisme  122  81,9 
Volume testiculaire anormal  149  100 





Tableau 3 - Relevé des caractéristiques paracliniques des 149 patients (47,XXY).
Paraclinique  Moyennes [IC 95 %] ou effectif et pourcentage (%)  Minimum  Maximum 
Biologie  
Testostérone totale  3,12ng/mL [0,39-5,86]  0,12  7,27 
SBP (Sex Binding Protein)  32,70 nmoL/mL [-2,61-68,01]  9,3  167 
FSH  36,18 UI/L [4,60-67,77]  11,78  120 
LH  17,45 UI/L [4,25-30,65]  4,40  34,70 
Estradiol  35,78pg/mL [-175,46-247,02]  979 
Inhibine B  Indosable : 140 (94 %)     
  Dosable : 9 (6 %)
28,99pg/mL [-5,29-63,07] 
15  61 
 
Cytogénétique  
Caryotype 47,XXY homogène  137 (91,9 %)     
Caryotype 47,XXY mosaïque  12 (8,1 %)     
 
Échographie  
Volume testiculaire total  3,72mL [-0,20-7,64]  0,50  15 
Microcalcifications testiculaires  32 (21,5 %)     
Nodules testiculaires  52 (34,9 %)     
Suivi éventuel  42 (28,2 %)     
 
Spermogramme  
Volume de l'éjaculat  2,61mL [-0,08-5,29]  0,01 
pH  7,9 [7,28-8,66]  8,80 
Numération des spermatozoïdes  0 M/éj : 141 azoospermies (94,6 %)     
  0,13M/éj [-0,47-0,73] : 8 oligozoospermies (5,4 %)  0,000001  0,75 
 
Anatomopathologie  
Nature des nodules si chirurgie  TGS : 0 (0 %)     
  TGNS : 0 (0 %)     
  Tumeurs à cellules de Leydig : 12 (100 %)     





Tableau 4 - Patients avec ou sans nodule testiculaire échographique et taux de testostérone totale : corrélation significative (p <0,05) entre nodules et testostéronémie normale.
Clinique  Testostérone totale moyenne (ng/mL)  Patients avec testostérone totale basse (inf. à 2,3ng/mL)  Patients avec testostérone totale normale (2,3-6,7ng/mL) 
Ensemble des patients  3,1 [0,11-7,27]  30 (26,7 %)  82 (73,2 %) 
Patients avec nodules  3,18 [1,54-7,24]  8 (16,3 %)  41 (83,6 %) 
Patients sans nodules  2,97 [0,11-7,27]  22 (34,9 %)  41 (65 %) 




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