Androgénomodulation de la fonction érectile : quelles applications thérapeutiques?

23 mars 2005

Mots clés : Androgénomodulation, dysfonction érectile, androgènes, IPDE5
Auteurs : AMAR E., GRIVEL T., HAMIDI K., LEMAIRE A., GIULIANO F
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 6-9
Avec l'âge, les fonctions sexuelles des hommes déclinent et la dysfonction érectile (DE) augmente. L'association entre la baisse progressive des taux circulants d'androgènes chez l'homme vieillissant et la DE n'est pas clairement démontrée.
L'analyse de la littérature consacrée à ce sujet montre clairement qu'il existe une androgénomodulation de la fonction érectile. En effet, les androgènes semblent exercer une action sur l'innervation tissulaire au niveau du pénis, sur la structure et la fonction du muscle lisse trabéculaire pénien, sur la fonction endothéliale pénienne ainsi que sur les propriétés fibroélastiques du corps caverneux pénien.
La supplémentation en testostérone améliore un grand nombre de symptômes associés au déficit androgénique lié à l'âge (DALA). Des études récentes ont montré que les patients hypogonadiques ne pouvaient pas tous bénéficier avec succès des nouveaux traitements par les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5). Chez ces patients, la mise en route d'un traitement hormonal substitutif par les androgènes peut améliorer la réponse aux IPDE5.



Le rôle des androgènes dans la fonction érectile demeure très controversé. Alors qu'avec l'âge les fonctions sexuelles des hommes déclinent et que la dysfonction érectile (DE) augmente, l'association entre la baisse progressive des taux circulants d'androgènes chez l'homme vieillissant et la DE n'est pas clairement démontrée. Les taux de testostérone biodisponible et libre diminuent d'environ 1 et 1,2 % par an respectivement, après l'âge de 40 ans. Rhoden a montré qu'alors que la DE est clairement associé à l'âge, il n'y a pas de corrélation nette avec le taux plasmatique de testostérone totale [17]. Par contre, Tsujimura [23] a récemment montré que la baisse de la testostérone biodisponible et de la testostérone libre est significativement corrélée avec l'âge et avec une diminution de la fonction érectile. Dans ce domaine, les avis sont donc partagés.

Les symptômes cliniques associés au vieillissement et au déficit androgénique sont caractérisés par une diminution de la masse et de la force musculaire, une augmentation de la fatigabilité, une augmentation de la masse graisseuse, une diminution de la libido, une DE, une fonction cognitive altérée et une dépression. La supplémentation en testostérone s'est montrée efficace en améliorant beaucoup de ces signes de déficit androgénique lié à l'âge (DALA). Des études récentes ont montré que les patients hypogonadiques ne pouvaient pas tous bénéficier avec succès des nouveaux traitements par les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5). Chez ces patients, la mise en route d'un traitement hormonal substitutif par les androgènes peut améliorer la réponse aux IPDE5.

Androgénomodulation de l'Erection

De nombreuses études cliniques ont montré que la castration chirurgicale ou médicale entraïne une diminution de la libido et l'apparition d'une DE. Récemment, Aversa a étudié une population de 52 hommes présentant une DE sans facteurs de risque vasculaire [2]. Il a noté une nette corrélation directe entre les valeurs de l'index de résistance et les taux de testostérone libre, confirmée après ajustement des paramètres par l'âge, la SHBG et l'oestradiol. Il en conclue que les hommes avec une DE et une testostérone libre basse pourraient avoir une détérioration de la fibre musculaire lisse pénienne, ceci apportant une preuve clinique de l'importance des androgènes dans la régulation de la fonction érectile.

D'autres arguments pour le rôle des androgènes dans l'érection sont apportés par des études menées chez l'animal.

Chez les animaux castrés, Baba [4] a démontré que la pression intra-caverneuse diminue significativement par rapport aux animaux contrôles, à la fois après stimulation du nerf pelvien ou après injection intra-caverneuse de papavérine. La substitution par de la testostérone rétablit l'hémodynamique pelvienne de manière encore plus évidente. Une autre étude menée par Rogers [18] a démontré que les animaux castrés développent une fuite caverneuse et un dysfonctionnement veino-occlusif, et que la testostérone restaure la fonction érectile. Il a également été noté une diminution du pourcentage de fibres musculaires lisses et une dégénérescence de la morphologie du muscle lisse trabéculaire.

Les études menées par Mills [13] chez le rat suggèrent que les androgènes sont importants pour maintenir la fonction érectile et pourraient agir spécifiquement pour soutenir la réponse du muscle lisse vasculaire aux drogues vasoactives, en maintenant à la fois l'entrée et la sortie du sang des espaces caverneux durant l'érection. D'autres études chez le rat suggèrent que les androgènes modulent la fonction érectile en stimulant l'activité de la NO-synthase dans le corps caverneux [15].

Chez le lapin, Traish [21, 22] a montré que l'insuffisance androgénique produit une perte significative de muscle lisse trabéculaire et une augmentation de dépôts de tissu conjonctif mais a un faible effet sur l'expression ou l'activité de la NO-synthase neuronale.

Ainsi, les effets des androgènes sur la structure et les voies de signalisation du corps caverneux restent encore à être étudiés.

Innervation tissulaire pénienne

Les androgènes circulants auraient un effet puissant pour maintenir la structure et la fonction des neurones de beaucoup de ganglions pelviens. Récemment, Keast [10] a démontré que la testostérone est cruciale pour la maturation et le maintien de la densité de l'axone terminal et de l'expression neuropeptidique du canal déférent. Très peu de données existent sur le rôle des androgènes pour le maintien de la structure des fibres nerveuses et la régulation de la synthèse et de la distribution des neurotransmetteurs dans le corps caverneux.

Rogers [18] a démontré que la castration entraïne des changements marqués dans l'ultrastructure du nerf dorsal chez le rat. Néanmoins, bien que les androgènes semblent avoir un rôle important pour le maintien de la structure et de la fonction des nerfs autonomes périphériques et sensitifs, l'incertitude persiste pour connaïtre comment les androgènes agissent sur la signalisation et l'innervation pénienne. D'autres recherches seront nécessaires dans ce domaine.

Structure et fonction du muscle lisse trabéculaire pénien

Le muscle lisse caverneux est un constituant capital du pénis, régulant l'érection et la détumescence.

Le contrôle local du tonus musculaire lisse trabéculaire est régulé par des neurotransmetteurs adrénergiques, cholinergiques et non adrénergiques et non cholinergiques, ainsi que des substances vasoactives. La fonction érectile dépend de l'intégration et de la régulation des voies de signalisation provoquées par les neurotransmetteurs et les drogues vaso-actives et leurs récepteurs. Ces voies sont sous contrôle hormonal.

Chez le lapin castré, Traish [21, 22] a démontré une diminution significative du pourcentage de muscle lisse trabéculaire et une augmentation du tissu conjonctif avec perte de la fonction érectile. Des observations similaires ont été rapportées chez le rat [18]. Traish [21, 22] a montré que la déprivation androgénique obtenue par castration médicale ou chirurgicale affecte négativement l'hémodynamique pénienne et la fonction érectile sans produire de changement significatif dans l'activité de la NO-synthase ou l'arginase neuronale. Ils concluent que la déprivation androgénique provoque des altérations structurelles dans la composition cellulaire des corps caverneux, entraïnant une dysfonction veino-occlusive.

Fonction endotheliale penienne

Peu d'études sont disponibles sur les effets des androgènes pour moduler la fonction endothéliale du corps caverneux. Rogers [18] suggère que la déprivation androgénique résulte en une altération de la structure de la cellule endothéliale et pourrait contribuer à la DE. Il est vraisemblable que les androgènes modulent la voie de la NO-synthase endothéliale mais cela reste encore à être confirmé d'autant que Reilly [16] a montré que chez le rat castré, en dépit du blocage du NO endothélial (NO bloqué par L-NAME), la testostérone entraînait une réponse érectile suggérant une voie non NO dépendante.

Proprietes fibroelastiques du corps caverneux penien

La matrice extracellulaire est un squelette cellulaire qui joue un rôle important dans la modulation des fonctions physiologiques des tissus. Les changements des propriétés fibro-élastiques du tissu pénien altèrent la compliance pénienne et l'hémodynamique résultant dans la DE. De nombreuses études histologiques ont montré l'association entre une DE vasculaire et des dépôts de matrice extracellulaire [9, 12]. La sévérité de la DE est corrélée avec une réduction du rapport FML/T conjonctif [9, 14].

De plus dans les études chez l'animal, Traish [21, 22] a démontré que la déprivation androgénique entraïnait une réduction significative du pourcentage de FML et de leur fonction ainsi qu'une augmentation du tissu conjonctif résultant en une perte de la fonction érectile.

Le traitement androgène des animaux castrés résulte en une augmentation réversible du muscle lisse avec une diminution simultanée du tissu conjonctif et une restauration de la fonction érectile.

Basée sur ces expériences et celles de Rogers [18], Traish a élaboré une hypothèse : la déprivation androgénique (orchidectomie) entraïne une diminution de la synthèse du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) et une augmentation de celle du TGFB1 et du Connective Tissue Growth Factor (CTGF), résultant en un déséquilibre en faveur de la synthèse du tissu conjonctif et de son dépôt, entraïnant une fibrose corporéale et un dysfonctionnement veino-occlusif. Traish postule que l'administration d'androgène augmente le VEGF et inhibe la synthèse ou l'action du TGFB1 et du CTGF par les mécanismes paracrines entraïnant un remodelage du tissu et une diminution de la synthèse protéique de tissu conjonctif ou une augmentation du turnover de ces protéines du tissu conjonctif.

Les androgènes pourraient être nécessaires pour maintenir une balance entre les facteurs de croissance autocrine et paracrine (CGTF-VEGF-TGFB1 et NO).

De plus ils pourraient réguler les protéases qui sont impliquées dans la dynamique de l'accumulation et du dépôt du tissu conjonctif. La déprivation androgénique pourrait entraïner une surexpression du tissu conjonctif et une atrophie du muscle lisse, un dysfonctionnement de quelques ou de tous les composants cellulaires (nerfs, muscle lisse, endothélium) entraïnant une DE.

Ces changements pourraient être réversibles avec une supplémentation androgénique.

Place des androgenes dans le traitement de la DE

Dans le contexte de la DE, l'hypogonadisme a une prévalence faible. Le traitement par androgènes peut être indiqué si un hypogonadisme est prouvé par le dosage de la testostérone totale qui doit être inférieure à 2 ng/ml (6,9 nmol/l) [20] et/ou de la testostérone biodisponible qui doit être inférieure à 0,8 ng/ml (2,8nmol/l). L'androgénothérapie est contre-indiquée chez les hommes présentant un cancer de la prostate ou du sein, ou un adénome hypophysaire à prolactine non traité.

Une méta analyse de 16 études sur l'efficacité du traitement hormonal substitutif (THS) par testostérone dans le traitement de la DE effectuée par Jain [8] a montré une différence significative en faveur de la testostérone par rapport au placebo, suggérant ainsi un rôle en faveur du THS dans les groupes sélectionnés. Mais Korenman [11] en comparant 57 hommes jeunes (30,3 ans en moyenne), 50 hommes âgés sains sans DE (64,8 ans en moyenne) et 267 hommes âgés avec DE (63,8 ans en moyenne) a montré que l'hypogonadisme et la DE sont 2 conditions fréquentes et totalement indépendantes chez l'homme âgé.

Les androgènes peuvent être administrés par voie parentérale, voie orale ou voie percutanée. Le but du traitement est de rétablir des taux physiologiques de testostérone circulante. A la fin d'une période d'essai de 3 mois au minimum, un nouveau bilan de la fonction sexuelle sera effectué.

Actuellement, les traitements androgéniques sont de 3 types :

- traitement intramusculaire : testostérone (Androtardyl") 250 mg, une injection toutes les 3 semaines

- traitement per os : testostérone undécanoate (Pantestone"), 4 à 6 comprimés par jour

- traitement transcutané : gel de testostérone (Androgel"), entre 25 à 100 mg par jour, en application cutanée, le matin de préférence.

La surveillance du traitement androgénique repose essentiellement sur trois éléments :

1) Le contrôle biologique des taux circulants de la testostérone totale et de la testostérone biodisponible ne se fait qu'une seule fois, au 3ème mois.

2) La prostate étant une cible privilégiée des androgènes, la surveillance prostatique est recommandée et elle sera basée sur le toucher rectal (TR) et sur les dosages du PSA sérique (avec rapport PSA libre / PSA total) [5].

3) Le suivi biologique sera effectué avec un bilan PSA, un bilan lipidique (cholestérol total, HDL-C et triglycérides) et un contrôle de l'hématocrite à 3 mois, 6 mois, 1 an, puis 2 fois par an la deuxième année et tous les ans ensuite.

Androgenes et IPDE5

Le traitement par testostérone semble pour certains auteurs améliorer la libido, alors que pour d'autres auteurs les effets ne sont pas encore suffisamment précis [20], mais donne des résultats assez variés sur la fonction érectile et sur la qualité de la rigidité pénienne. L'administration simultanée chez l'homme hypogonadique de testostérone et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) pourrait s'avérer synergique.

Bien que le rôle joué par une testostéronémie basse dans la DE reste encore vague, environ 10 à 20 % des patients présentant une DE ont des valeurs hormonales anormales. Du point de vue physiologique, 2 types de mécanismes intracellulaires sont impliqués dans l'érection, l'un utilisant la voie de l'AMPc et l'autre celle de la GMPc. Les IPDE5 favorisent la voie du GMPc.

Des études récentes montrent que les patients présentant à la fois un hypogonadisme et une DE ne répondant pas à un traitement de 1ère intention par les IPDE5 devraient bénéficier d'un traitement associant testostérone et IPDE5. Shabsigh a réalisé une étude multicentrique de traitement par un gel de testostérone à 1% versus placebo pour le traitement de 75 hommes hypogonadiques (testostéronémie < 4 ng/ml) qui n'étaient pas répondeurs à 100 mg de sildénafil. Ils ont montré que le gel de testostérone améliorait de manière significative la réponse au sildénafil mesurée sur l'IIEF. Ils concluent que le traitement substitutif par le gel de testostérone peut être considéré comme le traitement de la DE chez des hommes au taux de testostérone bas ou normal bas qui n'ont pas répondu à un traitement par sildénafil seul [19].

Une étude prospective, randomisée contre placebo a été réalisée chez 20 hommes présentant une DE qui ont été en échec du traitement par sildénafil dosé à 100 mg après 6 tentatives consécutives et qui avaient une testostérone libre dans le quartile inférieur du niveau le plus bas [3]. Un mois après traitement par testostérone transdermique et sildénafil à la demande, les auteurs trouvent une augmentation nette et significative des scores du domaine de la fonction érectile de l'IIEF.

Une autre étude prospective et randomisée a été menée chez 40 patients âgés de 40 à 79 ans, présentant les symptômes d'un DALA et ne répondant pas ou partiellement à un traitement par sildénafil. Le THS par testostérone associé au sildénafil a permis d'améliorer significativement la symptomatologie de ces patients et leur fonction érectile [6].

Une étude réalisée par Guay [7] chez des hommes présentant une DE et âgés de 50 à 70 ans a permis de corréler le taux moyen de rapports sexuels réussis en réponse à un traitement par IPDE5 et en fonction du niveau de la testostérone libre. Les valeurs normales de testostérone libre étaient comprises entre 11 et 35 pg/ml. Les résultats de cette étude sont résumés dans le Tableau I.

Enfin, Aksam a montré dans une étude récente, réalisée chez 69 patients (59 ans en moyenne) souffrant d'une DE et non répondeurs à un traitement initial par tadalafil seul, que le groupe ayant bénéficié d'un THS associé à du tadalafil à la dose de 20 mg pendant une période de 10 semaines présente de meilleurs résultats (satisfaction sexuelle, érections spontanées et matinales) que le groupe traité avec THS uniquement sur 4 semaines. Cette étude prouve le rôle essentiel de la testostérone à la fois sur la libido et sur la fonction érectile. Chez les patients ayant un déficit androgénique, la récupération de la fonction érectile pénienne apparaît si le taux de testostérone atteint au moins 3 à 4 ng/ml et demande plus de 4 semaines de traitement substitutif pour être jugée de bonne qualité [1].

Ces données confirment le rôle crucial joué par la testostérone dans la physiologie de l'érection, et permettent d'envisager une approche thérapeutique additive de la testostérone avec les IPDE5 chez les sujets hypogonadiques ou non répondeurs aux IPDE5 seuls et présentant des taux faibles d'androgènes circulants.

Conclusion

Le rôle des androgènes dans la fonction érectile demeure controversé. Cependant, les données des études animales et humaines suggèrent fortement que le rôle des androgènes est crucial pour maintenir l'intégrité structurelle et fonctionnelle des tissus péniens.

Des études récentes ont montré que les patients hypogonadiques, qui ne peuvent pas bénéficier avec succès d'un traitement par IPDE5 seuls, présentent une fonction érectile améliorée en associant IPDE5 et testostérone.

D'autres études prospectives associant la testostérone aux IPDE5 les plus récents sont nécessaires afin de préciser la place des androgènes dans la fonction érectile.

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