Androgènes, hématopoïèse et immunité - Androgènes et immunité

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : J-C. GUERY, J. TOSTAIN, D. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 801-804
Toute maladie est une confession par le corps
O. V. de L. MILOSZ (Poèmes, Cantique de la connaissance)

Il est bien connu qu'il existe des différences liées au sexe dans la survenue de certaines pathologies du système immunitaire. Ainsi, l'incidence des maladies autoimmunes est plus forte chez les femmes que chez les hommes, suggérant que les hormones sexuelles comme les oestrogènes, la progestérone et la testostérone. pourraient intervenir dans le contrôle de l'autoimmunité.

Avant d'aborder les effets des androgènes sur le contrôle de la réponse immunitaire et de l'autoimmunité, il est important de comprendre les mécanismes de base de la réponse immunitaire.

I. INTRODUCTION

Des progrès considérables dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire ont eu lieu ces trente dernières années. Il est devenu alors apparent que le système immunitaire interagissait avec de nombreux autres systèmes de l'organisme comme le système nerveux et le système endocrinien, contribuant ainsi au maintien de l'homéostasie et de l'intégrité biologique de l'organisme, ainsi qu'à une meilleure adaptation de l'individu à son environnement. Le contrôle de la réponse immune est en effet crucial pour l'organisme, puisqu'une activation excessive peut conduire au développement de maladies autoimmunes ou de réactions allergiques, alors qu'une immuno-suppression trop importante favorise les maladies infectieuses et le cancer. Il est admis, depuis fort longtemps, que le système endocrinien joue un rôle considérable dans la régulation de la réponse immunitaire. De nombreuses observations faites dans les années 1970 grâce à des modèles expérimentaux chez la souris ont clairement établi que les femelles développent de plus fortes réponses immunitaires que les mâles. Cette différence de réponse immune liée au sexe pourrait expliquer la plus grande incidence des maladies autoimmunes chez les femmes par rapport aux hommes [23].

1- Effecteurs de la réponse immune et contrôle de l'autoimmunité

Les maladies autoimmunes sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire qui reconnaît de façon inappropriée des constituants du soi conduisant à des réponses immunitaires humorales et/ou cellulaires anormales. Les lymphocytes T CD4 (auxiliaires ou Th pour "T helper") jouent un rôle central dans l'orchestration de la réponse immunitaire normale et dans l'autoimmunité. Ils reconnaissent via leur récepteur à l'antigène des ligands constitués des molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), associées à un peptide dérivé de l'apprêtement d'une protéine antigénique. Ces complexes sont exprimés à la surface des cellules présentatrices de l'antigène (CPA), et plus particulièrement par les cellules dendritiques. Ces cellules constituent une population rare de leucocytes qui jouent un rôle capital dans l'activation des lymphocytes T naïfs et dans l'initiation de la réponse immunitaire. Deux grandes populations de lymphocytes T CD4 ont été caractérisées en fonction de leur profil de sécrétion de cytokines: IL-2 et IFN-g pour les Th1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et IL-13 pour les Th2 [1]. Les cytokines produites par les lymphocytes Th2 coordonnent la réponse immunitaire vis-à-vis des pathogènes extracellulaires comme les helminthes, et interviennent également dans la cascade d'évènements qui va programmer les leucocytes responsables des réactions aiguës et chroniques de l'asthme allergique. Les lymphocytes Th1 sécrètent des cytokines qui vont activer les macrophages, l'immunité à médiation cellulaire cytolytique, et favoriser la sécrétion de sous-classes d'immunoglobulines qui fixent le complément. Ils interviennent dans la lutte contre les pathogènes intracellulaires, mais sont également responsables de certaines maladies autoimmunes [17]. La polarisation de la réponse immune est contrôlée par les cytokines, comme l'IFN-g, IL-12 et l'IL-4, présentes dans le micro environnement [16], et par d'autres facteurs comme le statut hormonal de l'hôte [10, 21]. De plus, ces deux populations de lymphocytes T auxiliaires s'inhibent mutuellement par l'intermédiare des cytokines qu'elles sécrètent, renforçant la polarisation soit Th1, soit Th2 de la réponse immune. L'IFN-g sécrété par les Th1 possède un effet anti-prolifératif sur les lymphocytes Th2, et joue un rôle important dans le contrôle de l'expression du récepteur à l'IL-12 dans les lymphocytes T favorisant ainsi le développement Th1. L'IL-10, sécrétée par les Th2, est une cytokine anti-inflammatoire qui inhibe l'activation et la différenciation des lymphocytes Th1, en inhibant la synthèse d'IL-12 par les cellules dendritiques.

Il existe une très grande diversité dans le répertoire du récepteur à l'antigène des lymphocytes T. Cela permet au système immunitaire de développer des réponses immunitaires spécifiques vis-à-vis d'un grand nombre de pathogènes. Cependant cette grande diversité du répertoire T aboutit à l'émergence de cellules capables de reconnaître des constituants du soi et donc potentiellement dangereuses pour l'intégrité de l'organisme. Il existe donc des mécanismes de sélection des lymphocytes T dans le thymus et en périphérie pour contrôler la tolérance au soi. Ainsi, pour l'essentiel d'entre eux, les lymphocytes T auto agressifs sont éliminés ou inactivés au cours de leur développement dans le thymus. Cependant, des lymphocytes T autoréactifs existent en périphérie et d'autres mécanismes ont été proposés pour expliquer le contrôle de leur activation, comme l'ignorance clonale (incapacité des lymphocytes T à reconnaître l'antigène séquestré dans un tissu particulier) ou la présence d'une autre population de cellules T à potentialité régulatrice. Plusieurs hypothèses pour expliquer l'activation anormale de ces lymphocytes T ont été avancées, comme l'existence d'un mimétisme moléculaire entre un antigène du soi et un pathogène, la production anormale de cytokines pro-inflammatoires, l'expression de molécules de costimulation ou un défaut de contrôle actif en périphérie lié à l'absence de cellules T régulatrices.

2- Prédisposition liée au sexe et autoimmunité

Bien que les mécanismes impliqués dans le déclenchement des maladies autoimmunes soient multifactoriels et leur étiologie complexe, il est clair qu'il existe une très forte prédisposition liée au sexe pour un certain nombre d'entre elles. Ce fait a été observé il y a déjà plus de 100 ans lors des premières descriptions cliniques de maladies autoimmunes [23]. Ainsi, plus de 80% des patients atteints de syndrome de Sjögren, de lupus érythémateux disséminé (LED) et de thyroïdite autoimmune sont des femmes [22]. Pour d'autres maladies autoimmunes, comme la myasthénie, la sclérose en plaques (SEP) et la polyarthrite rhumatoïde (PR), la prédisposition liée au sexe féminin est de 60-75% [22]. Dans les années 1990, il a été montré que des mécanismes immunitaires similaires pouvaient être impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies autoimmunes. Par exemple, la polarisation des lymphocytes T CD4 auxiliaires vers le phénotype Th1 joue un rôle clé dans la pathogenèse de la PR, de la SEP et du diabète insulino-dépendant, même si dans ces maladies les autoantigènes reconnus par les cellules T sont très différents [17]. La production de cytokines par les lymphocytes T, et plus particulièrement de cytokines de type-1 (IFN-g, TNF-a), la présence de cytokines pro-inflammatoires (IL-12) au sein même du tissu cible sont donc des paramètres importants et communs à un certain nombre de maladies autoimmunes spécifiques d'organes. Au plan génétique d'autres similarités ont été mises en évidence. Chez des familles de patients atteints de PR, plusieurs régions génétiques ont été identifiées qui contribuaient à l'augmentation du risque de développer d'autres pathologies autoimmunes comme le LED, la SEP ou la spondylarthrite ankylosante [13]. Cette dernière maladie constitue un cas à part parmi les maladies autoimmunes, puisqu'elle touche de préférence les hommes (sexe ratio 6/1). La spondylarthrite ankylosante est une maladie multi-organes, qui est souvent associé à d'autres pathologies comme le psoriasis, la maladie de Crohn ou l'uvéite. Les mécanismes impliqués dans le déclenchement de cette maladie ne sont pas bien compris, elle est due à un dysfonctionnement du système immunitaire et est fortement associée à l'expression de la molécule HLA-B27 [9]. Cependant, il n'existe pas de preuve directe du rôle des androgènes dans son étiologie.

II. ROLE DES ANDROGENES DANS LE CONTROLE DE L'AUTOIMMUNITE

Le rôle respectif du système immunitaire et du tissu cible ainsi que leur importance relative dans le déclenchement du processus autoimmun sont encore amplement controversés. Les androgènes pourraient donc moduler la réponse autoagressive au moins de deux façons :

- en agissant comme une molécule immunomodulatrice sur les acteurs de la réponse immunitaire que sont les cellules de l'immunité innée (cellules NK, monocytes, cellules dendritiques) et les cellules de l'immunité acquise (lymphocytes T et B)

- et/ou en agissant sur le tissu-cible en régulant l'expression de certaines molécules pouvant conduire à l'autoimmunité ou en rendant le tissu cible plus résistant ou sensible aux effecteurs de la réponse immunitaire. Nous illustrerons ici par deux séries d'exemples ces différents types d'effets des androgènes sur le contrôle de l'autoimmunité.

1- Effets directs des androgènes sur les cellules du système immunitaire

Les différences liées au sexe dans la susceptibilité aux maladies autoimmunes ont été étudiées dans de nombreux modèles expérimentaux chez la souris. Dans l'encéphalite autoimmune expérimentale (EAE), un modèle murin de sclérose en plaques, il a été montré que la testostérone était capable d'inhiber le développement de la maladie en induisant un biais de la réponse autoimmune vers le phénotype Th2 [6]. Cette hormone agirait directement sur les lymphocytes T en augmentant la synthèse d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire [3, 14]. En effet, des récepteurs fonctionnels à la testostérone ont été identifiés à la surface de ces cellules et agiraient par des effets non génomiques [4]. Des résultats similaires concernant l'effet protecteur de l'administration de testostérone ont été rapportés dans plusieurs modèles de maladies autoimmunes, dont le modèle de diabète autoimmun spontané chez la souris NOD, l'EAE et le lupus spontané chez les souris NZB x NSW [23]. La production d'androgènes endogènes semble également contrôler le développement de l'autoimmunité, puisque la castration des souris NOD mâles augmente l'incidence du diabète [12]. Il semble donc que dans de nombreux modèles expérimentaux les androgènes, et notamment la testostérone, auraient un effet protecteur. La DHEA a été également décrite comme étant capable d'influencer la réponse immunitaire in vivo. Son taux diminue au cours du vieillissement et l'administration de DHEA est capable de restaurer une réponse anticorps normale chez des souris âgées [7]. Son mode d'action sur le système immunitaire n'est pas connu, des effets contradictoires ont été décrits notamment sur la régulation de la balance Th1/Th2 [15]. Il a été suggéré qu'elle pourrait agir en modulant l'expression de cytokines proinflammatoires. En effet, comme pour la testostérone, l'administration de DHEA peut avoir des effets bénéfiques dans le traitement de maladies autoimmunes comme l'EAE chez la souris [8, 23]. Une étude clinique en double aveugle a montré que l'administration de DHEA à des femmes atteintes de LED améliorait les signes cliniques de la maladie par rapport au groupe placebo [5].

2- Effets des androgènes sur la régulation de l'expression des molécules impliquées dans le processus pathologique au niveau du tissu cible

Chez des patients atteints de thyroïdite autoimmune (maladie de Graves), il a été récemment montré que les thyrocytes exprimaient le récepteur au fragment Fc des immunoglobulines (FcgRIIB2) contrairement aux thyrocytes de sujets sains. Ces récepteurs, qui sont normalement exprimés sur les CPAs tels que les macrophages et les cellules dendritiques, jouent un rôle important dans les processus d'internalisation et de dégradation des complexes immuns Ag-IgG, favorisant ainsi la présentation des complexes antigéniques CMH classe II-peptide aux lymphocytes T CD4. De façon très intéressante, l'expression de ce récepteur était inhibée par la dihydrotestostérone, mais pas par l'oestradiol. Il est connu que les molécules HLA de classe II, ainsi que certaines molécules de costimulation, sont exprimées par les thyrocytes de patients atteints de maladie de Graves. Cela les rendraient alors capables de présenter efficacement l'autoantigène aux lymphocytes T, notamment lorsqu'il est internalisé sous forme de complexe immun par le FcgRIIB2. Les androgènes, en régulant négativement l'expression de ces récepteurs Fcg, inhiberaient le déclenchement d'une réponse immunitaire anormale dirigée contre les constituants du soi. Ces résultats qui relancent le rôle des cellules de la thyroïde dans le processus auto-immun pourraient également expliquer pourquoi certaines maladies auto-immunes de la glande thyroïde affectent sept fois moins les hommes que les femmes. Cependant, il n'existe pas de données expérimentales ou cliniques montrant qu'un déficit androgénique pourrait être associé à la surexpression de cette molécule au niveau du tissu cible et à la survenue de l'autoimmunité.

Un effet spécifique d'organe des androgènes a également été décrit chez la souris NOD. Il a été montré que les androgènes endogènes influençaient l'hypertrophie des îlots de Langerhans du pancréas [18, 19]. La castration des mâles, qui les rend plus susceptible au développement du diabète [11], conduisait à la formation d'îlots de Langerhans de grande taille. Ces "méga-îlots" se caractérisaient par de nombreux infiltrats de cellules dendritiques, similaires à ceux observés chez les souris NOD femelles normales. Comme nous l'avons vu précédemment, les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices de l'Ag dites professionnelles, particulièrement efficaces dans l'activation des lymphocytes T. Elles seraient donc impliquées dans

l'initiation de la réponse autoimmune. Ces données, avec d'autres, suggèrent que la prédisposition liée au sexe dans le développement du diabète autoimmun chez la souris NOD serait due à l'effet des hormones stéroïdes non seulement sur les cellules du système immunitaire [2], mais également sur le tissu cible, en l'occurrence ici les îlots de Langerhans [18].

III. CONCLUSION

Les androgènes semblent exercer principalement des effets inhibiteurs sur la réponse immune en général et l'autoimmunité en particulier par des mécanismes agissant directement sur des cellules du système immunitaire ou sur certains organes cibles. Ces observations suggèrent qu'un déficit androgénique pourrait être associé à l'apparition de manifestations immunopathologiques. Ainsi une étude clinique chez l'homme a montré que le taux sérique de testostérone était plus faible chez les patients atteints de PR que chez des sujets normaux ou chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante [20]. Pour une autre maladie autoimmune, la myasthénie, qui est due à la production d'auto-anticorps dirigés contre le récepteur à l'acétylcholine et qui touche préférentiellement les femmes jeunes, il est connu quŒelle apparaît chez les hommes de préférence après 40 ans. Cependant il n'existe pas à notre connaissance d'étude montrant que la survenue de cette maladie chez l'homme était due à un déficit en androgènes. Il est cependant peu vraisemblable qu'une baisse du taux d'androgènes soit à elle seule responsable de la survenue de certaines pathologies autoimmunes chez l'homme, étant donné l'importance de nombreux autres facteurs environnementaux, génétiques et immunologiques dans leur étiologie. Les interactions entre système endocrinien et système immunitaire sont d'une formidable complexité, à laquelle s'ajoute une littérature souvent confuse et discordante. Avec les souris invalidées pour les différentes familles de récepteurs aux hormones stéroïdes nous possédons aujourd'hui les outils moléculaires qui permettront d'apporter des réponses nouvelles à de vieilles questions qui demeurent d'une importance capitale en physiopathologie humaine.

Références

1. ABBAS A.K., MURPHY K.M., SHER A.: Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature, 1996, 383, 787-793.

2. BAO M., YANG Y., JUN H.S., YOON J.W.: Molecular mechanisms for gender differences in susceptibility to T cell-mediated autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. J Immunol, 2002, 168, 5369-5375.

3. BEBO B.F., JR., SCHUSTER J.C., VANDENBARK A.A., OFFNER H.: Androgens alter the cytokine profile and reduce encephalitogenicity of myelin-reactive T cells. J Immunol, 1999, 162, 35-40.

4. BENTEN W.P., LIEBERHERR M., GIESE G., WREHLKE C., STAMM O., SEKERIS C.E., MOSSMANN H., WUNDERLICH F.: Functional testosterone receptors in plasma membranes of T cells. Faseb J, 1999, 13, 123-133.

5. CLARK R.: The somatogenic hormones and insulin-like growth factor-1: stimulators of lymphopoiesis and immune function. Endocr Rev, 1997, 18, 157-179.

6. DALAL M., KIM S., VOSKUHL R.R.: Testosterone therapy ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis and induces a T helper 2 bias in the autoantigen-specific T lymphocyte response. J Immunol, 1997, 159, 3-6.

7. DANENBERG H.D., BEN-YEHUDA A., ZAKAY-RONES Z., FRIEDMAN G.: Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment reverses the impaired immune response of old mice to influenza vaccination and protects from influenza infection. Vaccine, 1995, 13, 1445-1448.

8. DU C., KHALIL M.W., SRIRAM S.: Administration of dehydroepiandrosterone suppresses experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice. J Immunol, 2001, 167, 7094-7101.

9. EDWARDS J.C., BOWNESS P., ARCHER J.R.: Jekyll and Hyde: the transformation of HLA-B27. Immunol Today, 2000, 21, 256-260.

10. ELENKOV I.J., HOFFMAN J., WILDER R.L.: Does differential neuroendocrine control of cytokine production govern the expression of autoimmune diseases in pregnancy and the postpartum period? Mol Med Today, 1997, 3, 379-383.

11. FITZPATRICK F., LEPAULT F., HOMO-DELARCHE F., BACH J.F., DARDENNE M.: Influence of castration, alone or combined with thymectomy, on the development of diabetes in the nonobese diabetic mouse. Endocrinology, 1991, 129, 1382-1390.

12. HOMO-DELARCHE F., FITZPATRICK F., CHRISTEFF N., NUNEZ E.A., BACH J.F., DARDENNE M.: Sex steroids, glucocorticoids, stress and autoimmunity. J Steroid Biochem Mol Biol, 1991, 40, 619-637.

13. JAWAHEER D., SELDIN M.F., AMOS C.I., CHEN W.V., SHIGETA R., MONTEIRO J., KERN M., CRISWELL L.A., ALBANI S., NELSON J.L., CLEGG D.O., POPE R., SCHROEDER H.W., JR., BRIDGES S.L., JR., PISETSKY D.S., WARD R., KASTNER D.L., WILDER R.L., PINCUS T., CALLAHAN L.F., FLEMMING D., WENER M.H., GREGERSEN P.K.: A genomewide screen in multiplex rheumatoid arthritis families suggests genetic overlap with other autoimmune diseases. Am J Hum Genet, 2001, 68, 927-936.

14. LIVA S.M., VOSKUHL R.R.: Testosterone acts directly on CD4+ T lymphocytes to increase IL-10 production. J Immunol, 2001, 167, 2060-2067.

15. OFFNER H., ZAMORA A., DROUGHT H., MATEJUK A., AUCI D.L., MORGAN E.E., VANDENBARK A.A., READING C.L.: A synthetic androstene derivative and a natural androstene metabolite inhibit relapsing-remitting EAE. J Neuroimmunol, 2002, 130, 128-139.

16. O'GARRA A.: Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets. Immunity, 1998, 8, 275-283.

17. O'GARRA A., STEINMAN L., GIJBELS K.: CD4+ T-cell subsets in autoimmunity. Curr Opin Immunol, 1997, 9, 872-883.

18. ROSMALEN J.G., PIGMANS M.J., KERSSEBOOM R., DREXHAGE H.A., LEENEN P.J., HOMO-DELARCHE F.: Sex steroids influence pancreatic islet hypertrophy and subsequent autoimmune infiltration in nonobese diabetic (NOD) and NODscid mice. Lab Invest, 2001, 81, 231-239.

19. ROSMALEN J.G., PIGMANS M.J., KERSSEBOOM R., DREXHAGE H.A., LEENEN P.J., HOMO-DELARCHE F.: Sex steroids influence pancreatic islet hypertrophy and subsequent autoimmune infiltration in nonobese diabetic (NOD) and NODscid mice. Lab Invest, 2001, 81, 231-239.

20. SPECTOR T.D., OLLIER W., PERRY L.A., SILMAN A.J., THOMPSON P.W., EDWARDS A.: Free and serum testosterone levels in 276 males: a comparative study of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and healthy controls. Clin Rheumatol, 1989, 8, 37-41.

21. WEGMANN T.G., LIN H., GUILBERT L., MOSMANN T.R.: Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today, 1993, 14, 353-356.

22. WHITACRE C.C.: Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol, 2001, 2, 777-780.

23. WHITACRE C.C., REINGOLD S.C., O'LOONEY P.A.: A gender gap in autoimmunity. Science, 1999, 283, 1277-1278.