Androgènes, hématopoïèse et immunité - Androgènes et hématopoïèse

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : G. Sébahoun, R. Costello, D. Rossi, J. Tostain
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 797-800
La vie est l'ensemble des fonctions qui résistent à la mort
François Xavier Bichat (Recherches physiologiques sur la vie et la mort)

On connaît depuis plus de 50 ans le rôle stimulant des androgènes sur l'érythropoïèse [47]. Les hommes ont une masse de globules rouges supérieure à celle de la femme [20].

L'hématopoïèse est un phénomène débutant très tôt, dès la troisième semaine, durant l'embryogenèse [35]. La première phase, « primitive », consiste en une différenciation directe des érythrocytes dans les vaisseaux de la membrane vitelline extra-embryonnaire. Au deuxième mois, l'érythropoïèse devient hépatique puis se localise dans la moëlle osseuse à partir du cinquième mois. L'érythropoïèse se déroule d'abord par l'engagement de cellules souches pluripotentes dans la lignée érythroïde puis par le passage par des stades de progéniteurs érythroïdes précoces, les « Burst Forming Unit » (BFU-E) encore proches des cellules souches multipotentes, de progéniteurs tardifs, les « Colony Forming Unit » (CFU-E), puis de précurseurs médullaires, les érythroblastes. A chaque stade et jusqu'à celui d'érythroblaste polychromatophile, le nombre de cellules augmente par division. Après le stade d'érythroblaste polychromatophile, les cellules ne se divisent plus mais subissent une maturation hautement spécialisée, avec synthèse de l'hémoglobine et expulsion progressive du noyau pour donner naissance aux réticulocytes (formes jeunes des globules rouges) et aux érythrocytes ou globules rouges matures.

L'engagement de la cellule souche vers la lignée érythroïde résulte essentiellement de l'expression et de l'interaction de facteurs de transcription et de cytokines dans les stades précoces de l'érythropoïèse [37]. L'érythropoïétine (EPO) est un facteur régulateur tardif, agissant à partir du stade CFU-E et proérythroblaste. Sa liaison à son récepteur cellulaire entraîne une dimérisation et une activation de celui-ci, avec un changement conformationnel nécessaire au recrutement de protéines à activité tyrosine-kinase, comme Jak2 qui va phosphoryler les résidus tyrosine de la partie intracytoplasmique du récepteur. Ces résidus tyrosine phosphorylés deviennent des sites d'arrimage pour les molécules de signalisation qui vont migrer dans le noyau et, en augmentant l'expression de certains gènes dont celui de la protéine anti-apoptotique Bcl-XL, jouer un rôle déterminant dans la prévention de l'apoptose. Ainsi l'EPO est le facteur trophique le plus important et le plus spécifique pour prévenir l'apoptose des cellules érythroïdes. Pendant la phase EPO-dépendante, des mécanismes environnementaux multiples tendent à favoriser l'apoptose, jouant un rôle de régulation négative de l'érythropoïèse. Ce sont les cytokines inflammatoires comme le TNF a et l'interféron g qui induisent l'apoptose via le système Fas-Ligand/Fas, le SDF1 a (stroma cell derived factor) impliqué dans l'expression de Fas-Ligand et le TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand) produits par les cellules stromales de la moëlle.

I. Recepteur des androgenes et cellules hematopoietiques

Historiquement, les androgènes ont été les premières drogues efficaces pour augmenter l'hématopoïèse, avec des résultats portant surtout sur la lignée érythroblastique. Il est probable qu'une partie des effets des androgènes sur l'érythropoïèse provient en fait d'une augmentation de production d'érythropoïétine au niveau rénal, mais les effets des androgènes sur l'érythropoïèse dépendent du métabolite concerné. Les métabolites 5b (5b-DHT et étiocholanolone) agissent directement sur la cellule souche (et les progéniteurs érythroïdes) alors que les métabolites 5a (5a-DHT) agissent surtout en augmentant les taux d'EPO [3, 4, 30]. En accord avec ces données, il a été montré que le récepteur aux androgènes (RA) (récepteur des métabolites a) n'est pas détecté au niveau des globules rouges matures ou des précurseurs érythroïdes nucléés [27] alors que le récepteur pour les métabolites b est présent sur les précurseurs érythroïdes [3, 10]. La testostérone stimule également l'incorporation du fer dans les globules rouges [29].

Les effets des androgènes ne se limitent pas à la lignée érythroïde. On a pu détecter l'expression du RA sur les cellules souches CD34+ [25]. Le RA est également présent sur les cellules de la lignée granuleuse en dehors des éosinophiles [27]. Le caractère direct (action sur les précurseurs granuleux) ou indirect (augmentation de la production de facteurs de croissance) de l'action des androgènes sur la granulopoïèse est discuté, mais leurs effets, bien que modestes, sont prouvés. Par exemple, les patients traités par androgènes pour aplasie médullaire voient leur nombre de granulocytes augmenter de façon assez parallèle au taux d'hémoglobine [3]. De même, les androgènes ont pu être utilisés afin de faciliter la collecte de granulocytes [28]. Les effets des androgènes sur la granulopoïèse sont néanmoins bien plus modestes que ceux des facteurs de croissance hématopoïétiques (GM-CSF, G-CSF, Stem Cell Factor par exemple) et ont donc une place réduite en thérapeutique hématologique.

L'expression du RA sur les mégacaryocytes suggère un effet des androgènes sur cette lignée. Effectivement, les androgènes accélèrent la récupération plaquettaire aussi bien dans des modèles murins qu'humains de chimiothérapie [21].

Concernant le système immunitaire, il a pu être noté qu'un pourcentage non négligeable d'hommes présentant un hypogonadisme manifestait aussi des pathologies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Ces patients présentent une augmentation des lymphocytes CD4+ [3]. Chez la souris, l'absence d'androgènes aboutit à une augmentation des lymphocytes B, due au moins en partie à une augmentation de la réceptivité à l'IL-7 des progéniteurs lymphoïdes B [16]. Le RA est absent des lymphocytes T matures mais il est présent au niveau des thymocytes [33, 34]. Bien que des données relativement anciennes montrent des effets « directs » des androgènes sur les fonctions lymphocytaires T (production d'IL-4, d'IL-5 et d'interféron g en particulier), il semble que l'essentiel des effets au moins in vivo soit à rapporter aux étapes du développement lymphocytaire T et B plutôt qu'à l'effet direct sur les cellules matures du sang périphérique [33]. Il est probable aussi que les effets des androgènes sur les développements T et B sont en grande partie sous la dépendance de la modulation des propriétés des stromas thymiques et médullaires [33].

II. Effets hématologiques du traitement androgène

Si l'effet bénéfique des stéroïdes anabolisants sur la trophicité des muscles squelettiques n'est pas discuté, leur effet exact sur la production érythropoïétique n'est pas à ce jour parfaitement éclairci. La littérature ne rapporte que des observations isolées ou de petites séries et les études randomisées sont absentes. De rares cas de polyglobulie secondaire ont été décrits suite à la prise d'anabolisants à haute dose chez des culturistes non carencés et non initialement anémiques. La stimulation de l'érythropoïèse dans ces cas n'est pas en rapport avec une hyperproduction d'érythropoïétine. En effet, chez des athlètes consommant de façon illicite des stéroïdes anabolisants, 6 sur 8 avaient un taux d'hémoglobine et un taux d'hématocrite élevés, mais aucun n'avait d'augmentation du taux sérique d'érythropoïétine, indiquant un fonctionnement normal du mécanisme de rétrocontrôle régulant l'érythropoïèse [13]. De même, des effets bénéfiques du traitement par androgènes ont été observés dans des aplasies médullaires malgré des taux élevés d'EPO avant traitement, indiquant l'existence d'un effet direct [40]. Cependant l'association d'androgènes et d'EPO a un effet synergique [1, 17, 31]. Elle a permis de réduire, chez des insuffisants rénaux hémodialysés, les doses d'EPO nécessaires au maintien d'un taux d'hémoglobine satisfaisant [12]. Néanmoins, les androgènes se sont avérés plus efficaces pour restaurer le statut nutritionnel de ces patients [12].

Dans le cadre du traitement substitutif de l'hypogonadisme, une polyglobulie a été décrite comme un effet secondaire possible chez des sujets âgés soumis à un traitement substitutif par testostérone [15]. Les traitements injectables entraînant des taux supra-physiologiques marqués comportent un risque de polyglobulie plus important que les traitements transdermiques [14, 38, 39, 46, 49]. Une étude [40] a porté sur une série de 18 patients atteints d'hypogonadisme secondaire (16 patients) ou primaire (2 patients) chez qui le dosage de la testostérone était dans tous les cas inférieur à 2,5 ng/ml. Ces patients ont reçu par patch scrotal un traitement substitutif par testostérone à une dose moyenne de 6 mg/jour, assurant un taux de testostérone circulant compris entre 3 et 10 ng/ml. Ce traitement a permis d'obtenir en moins de 3 mois une augmentation de l'hématocrite de 38 ± 3% à 43,1 ± 4%, niveau resté stable pendant les 36 mois de durée du traitement. Une évolution parallèle de l'hémoglobine a été aussi observée, avec un gain d'hémoglobine de 2 g/dL environ. En 2004, Wang a rapporté les résultats à 36 mois du traitement substitutif par gel de testostérone à 1% chez 123 patients [48]. L'élévation de l'hémoglobine et de l'hématocrite se fait progressivement dans les 12 premiers mois pour se stabiliser ensuite. Une polyglobulie avec une hémoglobine dépassant 18g/l ou un hématocrite supérieur à 56% s'est développée chez 9% des sujets. Cependant, dans ces deux séries les paramètres hématologiques de départ ne montraient en fait que des valeurs à la limite inférieure de la normale, sans anémie. Au total, dans la plupart des études l'hématocrite moyen augmente de 2,5 à 5% par rapport aux valeurs de base mais entre 6 et 25% des patients développent un hématocrite supérieur à la normale [9, 15, 19, 22, 38, 41, 44, 48].

A titre indicatif, il faut enfin noter que les androgènes augmentent le taux de 2,3-diphosphoglycérate dans le sang [36]. Cette augmentation diminue l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, et favorise donc une meilleure oxygénation tissulaire, même à taux d'hémoglobine constant.

Du point de vue immunologique, le traitement de substitution par androgènes permet souvent d'augmenter le nombre de lymphocytes T CD8+ [11] et peut, dans certains cas, diminuer l'intensité des manifestations auto-immunes souvent retrouvées dans le cadre de l'hypogonadisme [6].

III. En pratique

Les androgènes jouent un rôle dans l'hématopoïèse physiologique mais la carence en androgènes ne modifie que très modestement les caractéristiques de l'hémogramme. En particulier, les patients atteints d'hypogonadisme ancien ont des chiffres d'hématocrite et d'hémoglobine qui sont en fait plutôt à la limite inférieure de la normale que franchement abaissés. Le traitement androgénique substitutif les fait principalement bénéficier des effets métaboliques (appétit, masse musculaire), alors que les effets sur l'hématopoïèse, bien que réels, ne sont pas majeurs. Les traitements par androgènes ne constituent plus à l'heure actuelle un traitement de choix de la restauration de l'érythropoïèse. L'érythropoïétine recombinante s'avère efficace dans un grand nombre de cas pour restaurer un taux d'hémoglobine normal avec habituellement très peu d'effets secondaires.

L'utilisation des androgènes dans le cadre du traitement substitutif de l'hypogonadisme n'est responsable que de peu d'effets hématologiques chez le sujet jeune, même en utilisant des doses supra-physiologiques [5]. Chez le sujet plus âgé, et notamment dans le cadre du DALA, le risque de polyglobulie est plus important [9, 15, 18, 24, 26, 32, 38, 41, 43] et nécessite une surveillance particulière. Un risque cérébrovasculaire accru a été rapporté chez des hommes âgés traités pour hypogonadisme primaire ayant développé des hématocrites >50% [26]. Enfin, la relation positive entre hématocrite et maladies et mortalité cardio-vasculaire est démontrée [7, 8, 42]. La question de la surveillance hématologique doit donc être soulevée :

- Lorsque l'hématocrite est déjà >52% avant l'instauration du traitement androgène, la première question à se poser n'est pas celle de l'opportunité du traitement mais plutôt celle de l'enquête étiologique d'une polyglobulie. S'agit-il d'une polyglobulie relative (par hypovolémie plasmatique) ou d'une polyglobulie vraie qui peut être primitive (maladie de Vaquez) ou bien secondaire avec une cause à rechercher.

- Les études montrent qu'il existe, en cas de carence androgénique, une augmentation de l'hémoglobine sous traitement substitutif, survenant dans les trois à douze premiers mois avec par la suite stabilité des taux sur un suivi de l'ordre de trois ans. Il semble donc logique, après un premier bilan d'efficacité réalisé à 3 mois puis à 12 mois de traitement substitutif, de se contenter d'un contrôle annuel de l'hématocrite. Si l'hématocrite était normal en début de traitement et augmente au cours de la prise d'androgènes, il faudra veiller à ne pas dépasser la limite supérieure de l'hématocrite normal. En pratique, au-delà de 50% les doses de testostérone doivent être réduites ou la voie d'administration changée (par exemple passage de la voie injectable à la voie transdermique). Les effets du traitement androgénique sont en effet différents selon la drogue utilisée puisque, par exemple, si diverses formes de testostérone sont capables d'élever l'hématocrite et le taux d'hémoglobine, ce n'est pas le cas pour la mestérolone [23]. Par ailleurs, le traitement androgénique délivré par injection semble plus souvent associé à un risque de polyglobulie que le traitement délivré par voie percutanée [14]. Au-delà de 52% le traitement doit être arrêté. Ces valeurs doivent encore être diminuées chez les patients très âgés [45] ou à risque cardio-vasculaire élevé où la valeur cible se situe autour de 45% [2].

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