Androgènes et sytème reproducteur masculin - Androgènes et prostate : aspects fondamentaux et cliniques

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : P.M. MARTIN, D. ROSSI , X. MURACCIOLE, C. SAUSSINE, J.P. RAYNAUD, J.TOSTAIN
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 751-768
Rompre l'os et sucer la substantifique moelle
F. Rabelais (Gargantua)

La glande prostatique est androgéno-dépendante. L'implication des androgènes dans le développement, la fonction et la pathologie de la glande prostatique (hypertrophie bénigne ou HBP, Cancer), peut être examinée de deux manières : *au travers de données directes, issues des modèles expérimentaux (in vitro - in vivo) ou de l'analyse biologique des tissus prostatiques humains normaux et pathologiques. Ces données permettent de décrire le point actuel de nos connaissances concernant les mécanismes moléculaires, cellulaires, et tissulaires mis en jeu. *au travers de données indirectes issues des études épidémiologiques et cliniques de suppression ou supplémentation androgénique décrivant l'impact sur la glande prostatique.

Sur le plan expérimental, il est généralement admis que la croissance de la prostate est régulée par les androgènes (testostérone et ses métabolites actifs). Un niveau approprié de testostérone circulante est nécessaire pour maintenir la croissance, le développement, la différenciation et la fonction de la glande prostatique [18, 122]. L'orchidectomie bilatérale induit la mort cellulaire programmée (apoptose) et l'involution de la glande [105, 184] ; l'administration de testostérone exogène est alors capable d'induire la croissance prostatique jusqu'au niveau normal. Il en va de même lorsqu'on traite un animal impubère. La réponse de la prostate à la testostérone exogène ne produit donc pas une croissance au-delà du volume normal [78] qui est maintenu par l'équilibre entre prolifération et mort cellulaire en présence de niveaux physiologiques d'androgènes [65].

L'étude des mécanismes de régulation de la croissance prostatique donne une justification fondamentale aux traitements médicamenteux et hormonaux utilisés par les urologues dans le traitement de l'HBP et du cancer de prostate. Dans le cadre du déficit androgénique lié à l'âge (DALA), il persiste un doute sur une action potentiellement néfaste du traitement androgénique substitutif sur la prostate. Les études épidémiologiques et interventionnelles permettent dans une certaine mesure de tempérer ces craintes.

I. REGULATION CELLULAIRE DE LA CROISSANCE PROSTATIQUE

La régulation cellulaire comprend à la fois l'action hormonale et la communication directe, cellule à cellule, et les facteurs de croissance [36]. Les différents systèmes impliqués dans la croissance prostatique font intervenir : *des facteurs endocrinesqui sont des signaux secrétés à distance (testicules, surrénales, hypophyse...), arrivant à la prostate par la circulation sanguine (testostérone, oestradiol, LH , FSH, prolactine, insuline) *des signaux neuroendocrinesprovenant d'une stimulation neuronale comme la sérotonine, l'acétylcholine, la noradrénaline et autres neuropeptides. *des facteurs paracrinesou des facteurs de croissance qui stimulent ou inhibent la croissance et qui agissent à courte distance entre les cellules prostatiques voisines (-FGF, EGF, IGF...) ; des boucles intercompartimentales (épithélium-stroma) ou boucles télocrinespeuvent être mises en jeu dans un même tissu. *des facteurs autocrinesou des facteurs de croissance qui sont libérés par la cellule et reviennent sur cette même cellule pour réguler croissance et fonction *des facteurs intracrines: à l'inverse des facteurs autocrines, ils ne sont pas libérés par la cellule qui les secrète. Il peut s'agir de produits issus du métabolisme de la testostérone (DHT, 3diols...) *Les interactions épithélium - membrane basale, polarisant la cellule, mettent en jeu des facteurs de la matrice extracellulaire qui établissent des contacts directs en s'attachant par des intégrines à la membrane basale et à des composants de la matrice extracellulaire comme les héparane-sulfates *des interactions cellule-cellulede l'épithélium et du stroma par des jonctions avec des protéines intra-membranaires comme les molécules d'adhésion cellulaire CAM (par exemple l'ovomoruline) qui couplent les cellules voisines.

1. Modes d'action génomique des hormones androgènes

Ce mode d'action est détaillé dans le chapitre « Physiologie des androgènes chez l'homme adulte » auquel le lecteur pourra se reporter. De façon très synthétique, la testostérone libre diffuse passivement dans la cellule-cible pour se fixer dans le cytoplasme sur le récepteur aux androgènes (RA). Ce récepteur activé franchira la membrane nucléaire pour se fixer à l'ADN au niveau de séquences spécifiques de la chromatine, activant ainsi l'expression de certains gènes sous contrôle androgène. Des cofacteurs activateurs ou répresseurs et la matrice nucléaire interviennent dans ces mécanismes. Le polymorphisme du gène du RA et les anti-androgènes sont susceptibles de modifier le résultat final. a) Polymorphisme du gène du RA Dans le cas du cancer de la prostate, s'il semble acquis qu'il n'est pas induit par les androgènes, le raccourcissement de la répétition (CAG)nCAA dans l'exon1 du gène du récepteur androgène, responsable d'une plus grande androgénicité, correspond dans certaines études à une apparition plus précoce du cancer ou à un risque plus élevé [5, 10, 72, 89, 93, 100, 121, 157, 194]. Ceci rendrait compte des différences significatives d'incidence observées entre les noirs américains, les sujets de race blanche et les asiatiques [157, 175]. Ce résultat n'a pas été confirmé dans une population franco-allemande [41].

Dans l'HBP, le polymorphisme court augmente la probabilité de l'hypertrophie, des symptômes obstructifs et du recours à la chirurgie [70, 71, 139].

La croissance prostatique est significativement modifiée par le polymorphisme lors du traitement substitutif chez l'homme hypogonadique, avec une croissance moindre chez les sujets présentant une polymorphisme < 20 répétitions par rapport à ceux présentant 20 répétitions [224]. b) Agonisme / antagonisme: interaction RA / cofacteurs On compte à ce jour plus de 70 molécules interagissant avec le RA sur différents domaines [29, 84, 126, 154]. Beaucoup d'entre elles interagissent dans plusieurs classes de récepteurs (récepteurs aux estrogènes, aux progestatifs et glucocorticoïdes). Certaines molécules co-activatrices ou co-répressives jouent un rôle sur l'activité agoniste ou antagoniste des ligands. Les molécules dénommées molécules modulatrices spécifiques des récepteurs nucléaires (Selective Receptor Modulator ou SRM), dont les SARMs (Selective Androgen Receptor Modulator) sont sélectives du récepteur aux androgènes mais sont par contre des molécules ambivalentes. L'activité des récepteurs aux androgènes liés aux SARMs dépend essentiellement de l'expression tissulaire environnementale relative des co-activateurs et des co-répresseurs. c) Anti-androgènes - SARM's Ce sont des composés qui interfèrent avec les effets biologiques des androgènes et sont utilisés dans le traitement des pathologies androgéno-dépendantes. Ils peuvent être séparés en deux classes : les anti-androgènes stéroïdiens comme l'acétate de cyprotérone, la spironolactone, l'acétate de trenbolone qui ont une activité partielle agoniste/antagoniste (SARM) et manquent de spécificité hormonale, et les anti-androgènes non stéroïdiens comme le flutamide [150], le nilutamide [166] et le bicalutamide [64] qui sont des anti-androgènes purs. La liaison des androgènes aux récepteurs se traduit par deux changements de conformation : dans un premier temps le ligand protège un fragment de 35kDa s'étendant sur tout le domaine de liaison et partiellement sur la région charnière, puis un nouveau changement protège un petit fragment de 29KDa. Par contre les anti-androgènes ne protègent que le fragment de 35kDa qui correspond à une conformation inactive; celle nécessaire pour l'activation de la transcription est manquante [118].

2. Interaction stroma/épithélium (Figure 1)

La glande prostatique est constituée d'une composante épithéliale se développant au sein d'une composante stromale.

Les acinis glandulaires formés par l'épithélium prostatique, assemblés en un système ramifié de canaux, se drainent dans l'urètre prostatique. Les canaux prostatiques présentent un épithélium secrétoire polarisé par son association au pôle basal à une matrice extracellulaire via des molécules d'adhésion cellulaire. La matrice extracellulaire sépare l'épithélium glandulaire de la composante stromale complexe, fibrillaire et cellulaire, au sein de laquelle se développe l'angiogénèse tissulaire indispensable à la croissance et à la fonction prostatique.

Des interactions cellulaires réciproques entre stroma et épithélium sont impliquées dans le développement et la différenciation de la prostate foetale puis dans la croissance secondaire de la glande et le maintien d'un état tissulaire différencié hormono-sensible. Ces mêmes interactions épithélium-stroma, interviennent également dans les phénomènes de vieillissement et de sénescence prostatique [32, 46]. La présence d'une réceptivité aux androgènes (RA) dans les cellules stromales foetales est fondamentale pour la réponse aux stimulis hormonaux régulant l'organisation, la différenciation de la composante épithéliale et le développement de la prostate foetale [33, 44]. Les récepteurs aux androgènes présents secondairement dans la composante épithéliale adulte sont nécessaires pour la sensibilité et la régulation par les androgènes de la fonction tissulaire spécifique de la glande prostatique adulte [30, 106] et participent à la croissance des processus tumoraux androgéno-sensibles.

Les techniques expérimentales de culture permettant le maintien d'un contact stroma-épithélium in vitro à partir de prélèvements de prostates hyperplasiques démontrent que l'expression des RA, du PSA et des isoformes de la 5±-réductase dans les cellules épithéliales dépendent de l'influence inductive issue de la composante stromale [7, 76]. Des résultats similaires sont obtenus dans des cocultures de tissus prostatiques chez le rat [26].

Deux aspects de ces interactions stroma-épithélium semblent particulièrement importants. L'un concerne le métabolisme des androgènes et une synergie potentielle entre oestrogènes et androgènes au sein de la glande prostatique. L'autre est la prise en compte des boucles paracrines ou télocrines intra-tissulaires mettant en jeu des cytokines, des facteurs de croissance et leurs récepteurs spécifiques. a) Le métabolisme intra-prostatique des androgènes Du fait de l'interaction stroma-épithélium, ce métabolisme met en jeu un réseau d'activités enzymatiques complexes dont une des plus importantes est l'activité irréversible5alpha-réductase avec 2 isoformes, 5±-réductase1 et 5±-réductase2 (SRD5A1 /SRD5A2). L'isoforme 5±-réductase2 est celle exprimée par les cellules épithéliales différenciées, la 5±-réductase1 étant très faiblement ou non exprimée dans la composante épithéliale différenciée mais présente dans la composante stromale.

Lors de la mise en culture, et en conséquence de la dissociation des interactions stroma-épithélium par isolement in vitro de chacune de ces composantes, l'isoforme 5±-réductase2 ne s'exprime plus dans la composante épithéliale. Progressivement, la 5±-réductase1 devient l'isoforme exprimée majoritairement dans la composante épithéliale isolée [52]. Cette expression anormale est parfaitement contrôlée dans le cadre de la culture. D'autres enzymes ont une expression modulée par l'interaction stroma-épithélium, telles les 17beta-déshydrogénases [52], mais également les 5± et hormones stéroïdes déshydrogénases et d'au-tres enzymes entrant dans le métabolisme périphérique des oestrogènes. Les 5±-réductases, la SRD5A2 entre autres, présentent des variants alléliques (49T, 89 V) dont l'activité métabolique serait augmentée et associée à un risque accru de cancer de la prostate par une plus grande biodisponibilité intracellulaire de dihydrotestostérone [175]. b) Synergisme oestrogènes-androgènes intervenant dans l'interaction stroma-épithélium L'extraction et la caractérisation des stéroïdes mettent en évidence une présence non négligeable d'oestrogènes dans les noyaux cellulaires épithéliaux prostatiques (9 fmol/mg d'ADN). Ce taux augmente en cas d'HBP (58 fmol/mg d'ADN). La distribution des récepteurs aux oestrogènes et des formes liées des oestrogènes est hétérogène dans la prostate, mais il est clair que le stroma représente la cible principale des oestrogènes [37]. Les oestrogènes sembleraient avoir un rôle important dans le maintien et la croissance de certaines composantes cellulaires types (cellules souches), la régulation de l'apoptose cellulaire, la régulation de certaines fonctions sécrétoires de l'épithélium prostatique (transport de l'eau et électrolytes), et la régulation de la synthèse et de la sécrétion des macro-molécules collagéniques par la composante cellulaire stromale prostatique.

L'impact des oestrogènes sur la composante stromale et une synergie oestrogènes-androgènes ont été décrits dans la prostate d'un certain nombre de modèles animaux (chien, singe, cochon d'inde). Cette synergie entre oestrogènes et hormones androgéniques 5±-réduites (DHT, 5±-androstane...) n'est pas retrouvée avec la testostérone dans le modèle canin et aucune synergie n'est retrouvée dans le modèle de rat. Il existe donc une spécificité d'espèce pour la synergie oestrogènes-androgènes intra-prostatiques. Les mécanismes mis en jeu pour une action synergique sur la prolifération cellulaire et la croissance tissulaire sont mal identifiés. Cependant, les oestrogènes induisent une augmentation de l'expression des RA dans l'épithélium prostatique, E2 et DHT en synergie augmentent l'expression des enzymes du métabolisme androgénique, 5±-réductase entre autres, la formation du collagène et la régulation de l'apoptose cellulaire [79].

Un point très particulier mais important par son impact est l'interférence des phytoestrogènes et xénoestrogènes. Ces molécules à potentiel oestrogénique variable mais généralement faible peuvent se retrouver à des concentrations importantes dans l'alimentation ou certains environnements. Ces molécules ont par ailleurs de multiples points d'interférences : récepteurs des oestrogènes, enzymes du métabolisme cellulaire, enzymes d'activation tels les kinases... Ces phyto- et xéno-oestrogènes pourraient :

- Avoir une influence dès la vie intra-utérine et dans la vie pré-pubertaire, par l'empreinte oestrogénique qui pourrait modifier la réponse ultérieure aux facteurs de croissance [179]

- Expliquer les variations de fréquence des maladies prostatiques associées à certaines alimentations ou conditions environnementales grâce à une action faible et complexe anti-oestrogénique ou plus exactement modulatrice sélective des récepteurs (SRM), mais également inhibitrice d'activités enzymatiques telles les enzymes du métabolisme des androgènes (5±-Réductases [SRD5A1, SRD5A2]) et des oestrogènes (Aromatase [CYP19]), les activités enzymatiques (tyrosine kinase) associées à l'activation des récepteurs aux facteurs de croissance et des voies de transduction du signal qui leur sont associées (par exemple angiogenèse tissulaire et néo-angiogenèse pathologique) [79]. c) Facteurs régulant la croissance épithéliale et les interactions stroma-épithélium1. FACTEURS DE CROISSANCE De nombreux travaux démontrent que, sous stimulation par la DHT, le stroma prostatique produit des facteurs tels le KGF (Kératinocyte Growth Factor ou FGF7) ou l'EGF [79], qui exercent par action paracrine sur les cellules épithéliales une induction de la croissance et de la différenciation.

L'homéostasie glandulaire est maintenue par un équilibre entre sécrétion de facteurs stimulant la croissance, et facteurs contrôlant la prolifération cellulaire tel le TGF qui induit l'apoptose cellulaire via des récepteurs membranaires spécifiques. Le TGF est produit en grande partie par les cellules stromales musculaires lisses [113]. Par ailleurs, les actions synergiques de la DHT et de l'oestradiol sur la composante stromale, entraînent la production de facteurs de croissance tels que le FGF2 (FGF basique), intervenant dans des boucles de contrôle autocrine et paracrine [188]. Le facteur KGF ou FGF7 est secrété par les fibroblastes du stroma sous régulation androgénique et, par boucle paracrine, stimule la prolifération des cellules épithéliales et non celle des fibroblastes eux-mêmes [196]. Les cellules épithéliales expriment un récepteur membranaire spécifique du FGF7, le FGF récepteur R2. Par contre, les cellules stromales (fibroblastes) sont sensibles au FGF2 via le récepteur membranaire FGF R1 [137]. La prolifération des cellules épithéliales, mais également stromales, est rétro-contrôlée par le TGF secrété par les cellules myofibroblastiques [119]. Les facteurs de croissance seraient donc directement responsables de la prolifération cellulaire, la DHT jouant le rôle essentiel mais indirect d'organisateur de ces effets. 2. ROLE DES IGF'S (INSULIN GROWTH FACTORS) Les IGF's et leurs protéines de liaison et de transport (IGFBP's ou Binding Protein) présentent deux caractéristiques : ce sont des facteurs d'interaction stroma-épithélium, mais également des marqueurs intégrateurs du métabolisme énergétique global de l'individu. Dans des modèles expérimentaux in vitroet in vivoIGF1 est mitogène pour les cellules de l'épithélium prostatique normal ou cancéreux [38, 163]. Dans un modèle murin de cancer de la prostate, IGF1 est produit par les cellules stromales et exerce un effet régulateur de la croissance des cellules épithéliales [216]. Par contre lors du développement du processus tumoral, une production épithéliale d'IGF1 est mise en jeu dans des boucles autocrines et paracrines touchant les cellules porteuses du récepteur membranaire spécifique à IGF1 (IGFR).

Sur le plan épidémiologique, plusieurs études ont porté sur la relation possible IGF / IGFBP et cancer de la prostate. Certaines études retrouvent une augmentation du risque relatif (RR) de l'ordre de 1,9 pour une augmentation de 60ng/ml d'IGF1. Ce risque relatif est porté à 4,3 pour des taux d'IGF1 compris dans le quartile supérieur des valeurs dans la population masculine pour une même tranche d'âge [25, 130]. Cependant d'autres études ne retrouvent pas cette relation IGF1-cancer [49, 186, 221]. Il est ici important de noter que ces facteurs sont très sensibles aux conditions de prélèvement et de stockage des échantillons et que les techniques de dosage (IGF1 libre, IGF1 total) varient d'une équipe à l'autre.

Comme nous le verrons plus tard, les protéines de liaison et de transport des IGF (IGFBP) sont des prédicteurs indépendants de la progression de la maladie cancéreuse. Les IGFBP2 et IGFBP5 sont produites par les cellules épithéliales et l'IGFBP3 est la protéine majeure de transport sérique qui module le taux d'IGF1 libre [6, 94, 187]. 3. ROLE DE LA VITAMINE D Un deuxième type de facteur important dans la régulation de la croissance androgéno-stimulée de l'épithélium prostatique est la vitamine D. Elle participe à la différentiation de l'épithélium prostatique, régule négativement l'effet stimulant des androgènes et interfère également dans la voie associée à l'IGF1 [177]. 4. REGULATION DE LA CROISSANCE PROSTATIQUE : EQUILIBRE ENTRE REPLICATION ET MORT CELLULAIRE Le modèle expérimental de prostate de rat démontre une organisation spatiale particulière [149], expliquant que sous une même stimulation androgène les comportements cellulaires puissent être différents. Les segments distaux des canaux prostatiques sont les segments où la prolifération épithéliale, soumise à une stimulation KGF stromale sans activité inhibitrice TGF, est maximale. Les segments proximaux, proches de l'urètre, sont au contraire ceux où la sécrétion de TGF est la plus élevée, assurant le contrôle de l'apoptose cellulaire épithéliale et stromale en l'absence de KGF et en l'absence de l'influence antagoniste des androgènes.

Les segments intermédiaires présentent une composante épithéliale sécrétoire, où l'on met en évidence un équilibre entre les sécrétions de KGF et TGF. L'ensemble de la composante stromale est sensible à une boucle de rétro-contrôle autocrine au FGF2.

L'homéostasie tissulaire résulte d'un équilibre actif entre ces différents segments, prolifératifs, apoptotiques ou différenciés. L'administration de testostérone à des rats immatures entraîne une croissance prostatique accélérée, mais qui ne dépasse pas la taille d'une prostate adulte même si l'administration de testostérone est poursuivie [27]. La castration induit l'apoptose de 90 % du total des cellules épithéliales et d'environ 40 % des cellules stromales.

L'instauration, après castration, d'un traitement androgénique provoque 24 h plus tard une reprise de la synthèse d'ADN et de la prolifération cellulaire qui atteint un pic maximal après 2 à 3 jours pour revenir à un taux normal, même avec la poursuite des androgènes [195]. Récemment Buttayan, poursuivant un travail entrepris depuis plusieurs années sur les séquences moléculaires sous-tendant stimulation et apoptose, a démontré que la première composante tissulaire touchée par la castration était la composante endothéliale stromale de l'angiogénèse tissulaire et que la composante épithéliale n'entrait que secondairement en apoptose [19].

Le rôle du TGF, facteur majeur de l'homéostasie prostatique, dans le développement anormal est complexe puisqu'il serait plutôt inhibiteur dans la phase initiale, mais pourrait agir plus tardivement comme promoteur [53]. C'est aussi un facteur de l'angiogénèse qui peut agir sur la néovascularisation, agent essentiel de la croissance tumorale [35].

II. ANDROGENES ET PATHOLOGIES PROSTATIQUES: ASPECTS FONDAMENTAUX

Les sujets masculins castrés avant la puberté et ceux qui présentent un syndrome d'insensibilité aux androgènes ne développent ni HBP ni cancer de prostate [98, 160]. Les androgènes sont donc nécessaires à un certain moment de la vie pour que la maladie se développe. Outre le déséquilibre lié à la synergie oestradiol-testostérone compromise par la décroissance progressive de la testostérone, la prolactine dont le taux augmente avec l'âge pourrait être un des facteurs hormonaux non stéroïdiens impliqué dans la prolifération des cellules prostatiques [110, 151, 210] et le développement de l'HBP et du cancer.

1. Androgènes et HBP

Le développement de l'hyperplasie bénigne de prostate chez l'homme pourrait être induit par des expositions épisodiques de la zone péri-urétrale à des mitogènes excrétés par les testicules et/ou l'épididyme [77] et également par des niveaux de dihydrotestostérone intra-prostatique plus élevés [117] en raison d'une activité 5±-réductase plus importante que dans le tissu normal [52, 204]. L'incidence histologique de l'HBP chez l'homme est comparable à un âge donné quels que soient la race, les habitudes alimentaires, les pratiques sexuelles et l'environnement [107], consolidant l'hypothèse que l'HBP est un phénomène plus physiologique que pathologique. L'HBP étant apparue, les concentrations de testostérone et d'oestradiol peuvent stimuler sa croissance; les interactions entre stroma et épithélium et la réponse des cellules souches sont probablement des facteurs importants dans la croissance de cette tumeur bénigne [37].

2. Androgènes et cancer de prostate

Les androgènes jouent un rôle permissif dans la carcinogenèse prostatique. Cependant, l'initiation, le développement et la progression vers un cancer clinique résultent probablement de multiples facteurs, principalement génétiques, mais aussi diététiques et environnementaux [66, 174]. Environ 9% des cancers de prostate pourraient être liés à la transmission monogénique d'un gène de susceptibilité [81, 104], proportion inversement proportionnelle à l'âge au moment du diagnostic [48]. La transformation cellulaire cancéreuse est étroitement liée à des modifications génomiques ayant pour conséquence des pertes de fonction de gènes suppresseurs, ou des gains de fonction de gènes spécifiques, les oncogènes, se traduisant par l'immortalisation cellulaire et une dysrégulation du cycle cellulaire. D'au-tre part, certains phénotypes tumoraux tels que l'expression des molécules d'adhésion cellulaire, la migration, l'invasion, l'angiogénèse et l'expression de certains gènes sont sous la dépendance de facteurs épigénétiques liés au micro-environnement tumoral. Enfin, les interactions tumeur/micro-environnement mettent en jeu des facteurs solubles ou insolubles liés à la matrice extracellulaire (cytokines, facteurs de croissance, protéases...), sécrétés par les cellules immunitaires péri tumorales (macrophages) et les cellules du stroma (fibroblastes, myofibroblastes, cellules endothéliales, péricytes, cellules neuro endocrines.... ) [31, 197]

Durant la progression tumorale, les interactions cellules tumorales/micro-environnement stromal peuvent accélérer la croissance tumorale locale par développement, entre autre, d'une néoangiogénèse tumorale fonctionnelle [21] qui est nécessaire pour initier le processus métastatique [203], mais augmente également l'instabilité génomique des cellules tumorales. Ainsi l'interaction avec le stroma prostatique dans le premier temps de la croissance tumorale, puis l'interaction avec le stroma des sites métastatiques doivent être prises en compte [73].

Dans un premier temps la croissance de la tumeur est androgéno-dépendante et depuis plus de 40 ans [101] la castration et plus récemment le blocage androgénique total associant un analogue de LHRH et un anti-androgène conduisent à la régression temporaire de la tumeur [165]. Toutefois, le cancer finit par échapper au traitement en devenant hormono-indépendant (CPAI ou cancer de la prostate androgèno-indépendant). CPAI est une forme létale de cancer de la prostate qui se développe suivant différentes voies reliées au mécanisme d'action des androgènes [59]. a) Les voies de l'indépendance aux androgènes (Figure 2):

Une meilleure connaissance des voies associées au développement des cancers de prostate hormono-indépendants s'avère fondamentale pour espérer un possible contrôle thérapeutique secondaire ou sa prévention. Globalement deux grands processus sont impliqués :

Des mécanismes reliés aux androgènes: la voie « hypersensibilité » et la voie « proche »

Des mécanismes non reliés aux androgènes: la voie « hors la loi », la voie « court circuit » et la voie « cellule masquée ou dissimulée » 1. LA VOIE « HYPERSENSIBILITE » Le cancer n'est pas androgéno-indépendant mais répond à de très faibles niveaux d'androgènes en raison d'une augmentation de l'expression du récepteur des androgènes après la déprivation androgénique [116, 211]; ces cancers pourraient répondre favorablement au blocage androgénique total ou au blocage spécifique des RA [212].

Le polymorphisme individuel du récepteur peut être à l'origine d'une sensibilité plus grande aux androgènes. Un nombre de répétitions CAG plus bas que la moyenne globale sur l'exon 1 du gène du RA augmente l'activité des RA et a été associé à une forte prévalence du cancer prostatique dans certaines études [89] mais pas dans d'autres [41].

D'autres mécanismes associés à une hypersensibilité aux androgènes ont été mis en évidence dans le développement des cancers prostatiques dit « androgéno-indépendants ». L'amplification du gène des récepteurs aux androgènes a été démontré dans 50% des cancers hormono-indépendants alors qu'aucune amplification n'a été retrouvé dans les tumeurs prostatiques primitives avant toute suppression androgénique. Il est important de noter qu'une amplification des RA est retrouvée dans 38% environ des métastases osseuses [17]. L'amplification du gène RA se traduit par une surexpression au niveau ARN et protéine [57, 124]. Un autre mécanisme associé à une hypersensibilité aux androgènes est l'activation de la voie endogène associée à c-Ras, voie stimulée par des boucles autocrines ou paracrines. Les facteurs de croissance dont la transduction du signal passe par c-Ras participent à la sensibilisation des RA à de très faibles taux d'androgènes avec stabilisation des RA et localisation nucléaire [4].

Enfin, associé à l'hypersensibilité, un autre mécanisme fait appel à la production accrue d'androgènes. Une source non gonadique de synthèse des androgènes après castration implique la production intracrine dans les cellules tumorales elles-mêmes. Ces cellules tumorales auraient la possibilité de convertir des précurseurs androgéniques cortico-surrénaliens en dihydrotestostérone (DHT) ou potentiellement de synthétiser des androgènes de novoà partir du cholestérol (production intracrine). Ces voies alternatives permettent d'obtenir des taux intracellulaires d'androgènes élevés en dépit de taux de testostérone sérique de castrats [115] . 2. LA VOIE « PROCHE » (SIMILARITE) Des mutations du récepteur androgène permettent à la cellule cancéreuse de contourner la régulation androgénique normale en acquérant la possibilité d'une activation aberrante de l'axe de signalisation androgénique. Ainsi différents stéroïdes, voire des anti-androgènes, peuvent activer l'axe de signalisation androgène [222], expliquant dans ce dernier cas l'éventuel bénéfice apporté par un syndrome de retrait des anti-androgènes.

Les mutations du RA mises en cause sont multiples. Plusieurs études mettent en évidence la mutation (thr877Ala), mutation spécifique observée dans la lignée LNCaP hormono-sensible. L'observation clinique de patients échappant sous thérapeutique anti-androgénique et présentant une réponse à l'arrêt des anti-androgènes a été analysée sur le plan moléculaire. Suzuki ob-serve une mutation du codon 877 (thr877Ala) chez 50% des patients montrant un syndrome de retrait [198]. Cette mutation n'était pas détectable dans la tumeur primitive et semble donc avoir été induite par un environnement très appauvri en androgènes. Elle permet à l'acétate de cyprotérone et à l'hydroxyflutamide de déterminer une conformation tridimensionnelle similaire à celle induite par les androgènes. La modification du recrutement des coactivateurs et corépresseurs détermine alors une action de type SARM qui fait que ces anti-androgènes se comportent comme des agonistes puissants du RA muté [12]. D'autres mutations ont été décrites : Val 716 Met, His 874 Try, Leu 701H / T877 Ala et Asp 890 Asn. Une des conséquences de ces mutations est la perte de spécificité d'activation du RA. Les RA mutés deviennent activables par d'autres stéroïdes tels : la progestérone, l'oestradiol, les androgènes cortico-surrénaliens, et la cortisone.

Un autre mécanisme moléculaire mis en cause dans cette voie dite « proche » est la dysrégulation des co-facteurs notamment co-activateurs. SRC1, TIF2 et RAC3 (Receptor Associated Co-activator 3) sont parmi les co-facteurs les plus souvent surexprimés dans les cancers androgéno-indépendants. La surabondance de co-activateurs disponibles permet d'activer la transcription de gènes RA-dépendants, quand bien même les concentrations d'androgènes sont très basses et insuffisantes à elles seules pour activer la voie des RA [4, 74]. Par ailleurs SRC1, régulé par la voie des MAP-Kinases (Mitogen Activated Protein kinase), induit la surexpression des RA de façon androgéno-ligand dépendante. Cependant des travaux récents démontrent que SRC1 peut également induire la surexpression des RA de façon androgéno-indépendante en coopération avec interleukine 6 (IL6) [209].

La surexpression d'un autre co-facteur, ARA55, essentiellement présent dans le stroma tissulaire, dysrégule l'expression du RA de façon androgéno-indépendante, reflet de l'interaction entre épithélium tumoral et stroma anormal [162]. On a d'autre part montré que ARA70 permet à l'hydroxyflutamide et au bicalutamide de se comporter comme des agonistes [142, 220].

Enfin il y a interaction directe entre -catenine et le domaine de liaison de l'hormone du RA. Des mutations de la -catenine dans une région capitale pour sa stabilité sont retrouvées dans 5% des tumeurs primitives de la prostate [193]. De ce fait, l'oestradiol et l'androstènedione deviennent de puissants agonistes du RA et l'activité des anti-androgènes tel le bicalutamide est très diminuée en présence de catenine mutée [207]. 3. LA VOIE ALTERNATIVE OU « HORS LA LOI » Le récepteur est activé par un mécanisme indépendant de la fixation de son ligand. Comme nous l'avons déjà évoqué, certains facteurs de croissance comme l'IGF1, le KGF ou l'EGF peuvent entraîner la phosphorylation et en conséquence l'activation du RA, créant ainsi un récepteur « hors la loi », et en cascade induire les gènes cibles des androgènes en l'absence d'androgènes [43]. Cet effet peut être bloqué par les anti-androgènes. De la même manière le récepteur androgène peut devenir hors la loi par sur-expression de HER-2/neu qui active les gènes androgéno-dépendants en présence du récepteur androgène et en l'absence de ligand androgène : cet effet ne peut pas être bloqué par les anti-androgènes, indiquant que cette voie est indépendante du domaine de liaison du ligand. Par contre HER-2/neu pourrait activer le récepteur par la voie des MAP kinases et la voie AKT. Les voies de transmission du signal intracellulaire, entre autres celle liée aux MAP kinases ou celle liées à AKT, sont un carrefour intégrateur mais ne sont pas équivalentes dans les cascades d'activations secondaires et les gènes activés. La voie passant par les MAP Kinases est centrée sur la prolifération avec induction de sécrétion de facteurs de croissance, protéases. Par contre la voie AKT active, en plus de la prolifération, toutes les voies métaboliques liées à la survie cellulaire en réponse au stress métabolique et ischémique.

L'importance de la voie AKT dans la progression vers l'hormono-indépendance est d'être associée avec la perte d'activité d'une phosphatase PTEN (Phosphatase homologue tensin). PTEN est un gène suppresseur qui déphosphoryle les lipides inositol 3'-phosphorylés. La perte d'activité permet la présence cumulative dysrégulée de molécules phosphorylées nécessaires à l'activation de la voie AKT [87]. L'activation de la voie AKT supprime la réponse apoptique, réduit l'expression de p27 régulant le cycle cellulaire et augmente l'expression des facteurs de croissance clefs et de facteurs de survie, tels BAD et Pro caspase9 [223].

Comme nous l'avons vu, une autre famille de facteurs de croissance joue un rôle important dans la physiopathologie prostatique, les IGFs et leurs protéines de transport IGFBP qui modulent positivement ou négativement l'action des IGF [80]. Si l'on observe peu de variations dans la prostate de l'expression des IGF1 et IGF-récepteurs sous thérapeutique suppressive (castration). cette androgéno-suppression induit par contre une modification d'expression des protéines de transport avec une rapide induction des IGFBP2 et IGFBP5 et en miroir une forte répression de l'expression de l'IGFBP3. Le rôle majeur de l'IGFBP3 est de séquestrer IGF1 et de ce fait d'inhiber son action qui est essentiellement liée à la fraction IGF1 libre. La diminution d'expression de l'IGFBP3 serait un mécanisme adaptatif permettant l'augmentation de la fraction libre de IGF1 (fraction bioactive) [38]. D'autres mécanismes moléculaires ont été décrits. Ainsi, dans les modèles expérimentaux une surexpression de l'IGFBP5 entraîne une augmentation de la prolifération épithéliale IGF1-indépendante, avec augmentation de l'expression de la cycline D1, de l'AKT/Proteine kinase B (PKB). Ceci suggère que la surexpression de IGFBP5 potentialise l'effet anti-apoptotique de IGF1. Des constatations identiques ont été faites pour IGFBP2, suggérant que les changements d'expression des IGFBPs modulent les mécanismes moléculaires d'adaptation de survie du tissu prostatique à la suppression des androgènes [140].

Comme la synthèse des facteurs de croissance mis en jeu (IGF1...) est en grande partie stromale, un certain nombre de recherches ont été centrées sur l'interaction entre le compartiment épithélial et le stroma normal ou pathologique de la prostate, ouvrant de nouveaux aspects dans les mécanismes moléculaires supportant la croissance cellulaire et la survie cellulaire au travers de boucles para- et télocrines [3, 45]. 4. LA VOIE « COURT CIRCUIT » Les voies précédentes nécessitent la présence du récepteur androgène. Il est possible de contourner ce récepteur en facilitant la prolifération et en inhibant l'apoptose ; le gène bcl 2, qui bloque l'apoptose, est un des candidats car il n'est pas exprimé dans les cellules épithéliales prostatiques différenciées mais est fréquemment exprimé dans les PINs (prostatic intraepithelial neoplasms) ainsi que dans CPAI [161].

Les travaux expérimentaux explorant cette voie ont mis en évidence la complexité des partenaires moléculaires pouvant entraîner la survie cellulaire. Ainsi Bcl-xL, autre gène anti-apoptotique de la famille Bcl, présente une surexpression post-castration et demeure élevé dans les tumeurs devenant hormono-indépendantes. Un autre gène, TRPM-2 / clusterine (Testosterone Repressed Prostate Messenger-2) est également modulé par la castration. Dans les cancers de prostate humains, le taux tissulaire de clusterine est bas ou absent dans la plupart des cas avant toute thérapeutique. Le taux de clusterine augmente de façon très significative dans les semaines qui suivent la mise en route d'un traitement de suppression androgénique [109]. TRPM2/clusterine a été démontré comme étant un gène associé à l'apoptose plus qu'un gène réprimé par les androgènes. Ce gène est régulé par le facteur de transcription HSF1 (Heat Shock Factor 1). Il semble que la clusterine soit une protéine chaperonne des plus efficaces pour stabiliser la conformation de protéines soumises au stress cellulaire dont la déprivation en androgènes, la chimiothérapie et la radiothérapie font partie. La surexpression de la clusterine permettrait une résistance cellulaire adaptative au stress [114, 141]. Enfin très récemment, le groupe de M.E. Gleave a mis en évidence une autre protéine chaperonne HSP27 (Heat Shock Proteine) qui évolue comme la clusterine : surexprimée après castration, elle reste très élevée dans la tumeur de prostate évoluant vers l'hormono-indépendance et jouerait un rôle dans la survie cellulaire post-stress [171]. 5. LA VOIE « CELLULE DISSIMULEE » La castration pourrait échouer et le CPAI se développer en raison de l'existence, parmi les cellules basales de la prostate, d'une sous-population de cellules tumorales androgéno-indépendantes avant tout traitement [106], donc non affectées par la castration. Cette hypothèse a pu être démontrée dans un modèle expérimental de xénogreffe tumorale étudiant, par des techniques de dilutions cellulaires, l'androgéno-dépendance et l'impact de la castration [42]. Il existe, dans ce modèle, 105 à 106 cellules androgéno-sensibles pour une cellule androgéno-indépendante. Ce ratio représenterait soit le taux de cellules androgéno-indépendantes existant dès l'origine, soit le taux de fréquence des mutations nécessaires pour acquérir un génotype ou phénotype compatible avec une croissance androgéno-indépendante. b) Développement et évolution du processus tumoral prostatique : Dans les phénomènes de promotion-progression puis invasion et métastase du cancer prostatique, deux mécanismes multi-moléculaires évolutifs sont à prendre en compte en plus de tous ceux déjà évoqués.

- Le premier est l'interaction génome/matrice nucléaire [156]. Toute modification des processus d'interaction physiologique peut amplifier les conséquences de mutations ou dysrégulations des voies moléculaires présentées.

- Le second est le développement de la néoangiogénèse tumorale mettant en jeu de multiples interactions dans la sécrétion de facteurs angiogéniques, telle l'hypoxie cellulaire induite par une croissance rapide ou par les thérapies (suppression androgénique, radiothérapie, chimiothérapie). Les facteurs angiogéniques peuvent être multiples, synergiques et spécifiques d'étapes évolutives, tels le VEGF, les FGF, la thymidine phosporylase ou PDECGF (Plaquette Derived Endothelial Cell Growth Factor) et mettre en jeu des facteurs de stabilisation et coopération cellule endothéliale/péricyte tels le TGF, l'inhibiteur des activateurs du plasminogène type 1 (PAI-1), les angiopoiéitines 1 et 2, et leur récepteur cellulaire spécifique Tie2 et enfin l'adrénomédulline qui est un neuropeptide amidé relié à la différenciation endocrine des tumeurs prostatiques agressives et androgéno-indépendantes [172].

III. ANDROGENES ET PATHOLOGIES PROSTATIQUES: ASPECTS CLINIQUES ET EPIDEMIOLOGIQUES

Lors de l'introduction du traitement hormonal substitutif de la ménopause, il y a plus de 30 ans, une polémique est née sur les risques de survenue de cancers du sein. Cette polémique s'est récemment réactivée [120] avec la publication de plusieurs études montrant une augmentation des découvertes de cancer du sein sous association oestro-progestative [11, 103, 176]. Cette augmentation est significativement plus importante que celle observée sous traitement oestrogénique seul. Elle montre également que l'accroissement du nombre de cancers du sein se retrouve avec tous les types de traitements hormonaux. Ces données ont conduit l'AFSSAPS à revoir à la baisse ses recommandations sur le traitement hormonal substitutif de la ménopause.

Malgré un manque de consensus, ce contexte peut faire crain-dre au clinicien que le traitement androgénique substitutif de l'homme hypogonadique âgé puisse jouer un rôle dans la genèse et la progression de l'hyperplasie bénigne et surtout du cancer de la prostate [143]. Le risque prostatique est mis en avant dans la totalité des publications. La crainte repose sur des données épidémiologiques et certaines données cliniques. Les sujets masculins castrés avant la puberté et ceux qui présentent un syndrome d'insensibilité aux androgènes ne développent pas d'HBP ou de cancer de prostate [98, 160]. L'intervention des androgènes à un moment de l'évolution de la maladie est donc nécessaire. Cependant la plupart des études descriptives [24, 51, 68], mais pas toutes [67, 102, 155], n'ont pu mettre en évidence une relation significative entre le taux de testostérone endogène et le développement d'une HBP ou d'un cancer de prostate. Il reste qu'aucune étude contrôlée n'a enrôlé un nombre suffisant de patients sur une durée suffisamment longue pour évaluer réellement ce risque. Pour Bashin [13, 14] il faudrait randomiser 5000 à 10 000 hommes traités contre placebo pendant 5 à 7 ans pour répondre aux inquiétudes concernant la prostate ! Nous disposons cependant de données théoriques et cliniques de nature à rassurer le patient et le clinicien qui doivent se sentir « à l'aise » lorsqu'un traitement par les androgènes est nécessaire [144].

1- Relation testostérone - cancer de prostate :

a) Y-a t-il une relation entre le taux de testostérone basale et le cancer de prostate ? Cette interrogation est justifiée par 3 faits :

- chez l'animal, des niveaux supra-physiologiques d'androgènes sont nécessaires pour conduire à l'hyperplasie des cellules épithéliales prostatiques [208] et à l'apparition d'un cancer de prostate [153, 159]

- le cancer de prostate est un modèle de cancer androgéno-dépendant [101] et le blocage androgénique est le traitement de base du cancer de la prostate à un stade avancé.

- Certaines études avancent une relation entre le taux de testostérone sérique et l'incidence du cancer de la prostate [67]. Dans la méta-analyse de Shaneyfelt [185] sur 5 études épidémiologiques, un taux de testostérone dans le quartile supérieur multiplie le risque de développer un cancer de prostate par 2,3 par rapport aux sujets du quartile inférieur.

D'autres revues récentes permettent de modérer ces interrogations. Dans une première revue des études contrôlées [190], 4 auteurs avaient montré une association positive entre des niveaux élevés de testostérone et le risque de cancer de la prostate, 15 aucune différence et 6 avaient montré qu'à de hauts niveaux de testostérone correspondait un risque réduit ! Une seconde revue de huit études épidémiologiques prospectives [56] (incluant les cinq analysées par Shaneyfelt [185]) n'a pas mis en évidence de différence importante des androgènes circulants entre les hommes qui ont ultérieurement développé un cancer de prostate et les autres.

Bien au contraire, on peut se demander si de faibles taux de testostérone ne sont pas un facteur de risque pour les tumeurs prostatiques [95, 181]. Le cancer se développe dans une période de la vie où la testostérone baisse [91]. Chez des hommes présentant un cancer nouvellement diagnostiqué, la présence d'une atrophie testiculaire serait prédictive d'une tumeur plus agressive et plus indifférenciée [50, 181]. De même, une testostérone abaissée serait associée à une augmentation de la densité en micro-vaisseaux, à un score de Gleason plus élevé [182] et à une augmentation de la probabilité de tumeur non confinée à la glande [133]. Enfin Morgentaler, qui effectue des biopsies prostatiques systématiques chez les patients hypogonadiques à TR et PSA normaux avant la mise en route d'un traitement androgène, met en évidence 14% de cancers sur l'ensemble de sa série et 29% chez les sujets de plus de 60 ans ; de plus un score de Gleason 8 est fréquemment observé [146]. Le gène du PSA étant directement régulé par la testostérone, un taux abaissé de testostérone libre pourrait être responsable d'une diminution de l'expression du PSA [1]. Ceci soulève la question de la pertinence de la mesure du PSA dans cette population. Ces données sont à rapprocher des résultats obtenus avec le protocole de prévention du cancer de prostate utilisant le finastéride (inhibiteur de la 5±-réductase) sur une large cohorte d'hommes de 50 ans. Durant le temps de cette étude contre placebo, le traitement actif est associé à une fréquence abaissée du diagnostic de cancer. Mais quand le cancer survient, il est de plus haut grade et rapidement évolutif, confirmant que la baisse d'un environnement androgénique est défavorable au contrôle de l'équilibre cellulaire et tissulaire prostatique [206].

Certaines études suggèrent un effet anti-gonadotrope de la prostate tumorale, avec un impact d'autant plus marqué que le score de Gleason est plus élevé [128, 138, 181]. Les auteurs y rapportent une augmentation des taux de LH, de FSH et de testostérone sériques après prostatectomie totale. Schaeffer [180] rapporte la disparition d'un hypogonadisme avéré après prostatectomie pour cancer et conseille d'inclure le cancer de prostate dans les diagnostics différentiels de l'hypogonadisme. Ces observations suggèrent que des facteurs sécrétés par les cellules prostatiques auraient une action sur le taux de testostérone [1].

Au total, le lien entre testostérone élevée et cancer de prostate apparaît faible et, s'il existe, n'intervient que de façon indirecte pour faire le lit de facteurs probablement plus importants comme les prédispositions génétiques, l'alimentation et les lésions infectieuses [190]. A l'inverse, il paraît impossible d'écarter l'idée qu'une testostérone abaissée puisse jouer un rôle défavorable. Il est donc probablement nécessaire de suivre la pathologie prostatique en dosant le PSA mais aussi la testostérone [96]. b) Quel est l'impact du traitement androgène substitutif sur le risque de cancer de prostate ? Des observation sporadiques de cancers prostatiques agressifs ont été rapportées chez de jeunes culturistes et athlètes utilisant des androgènes [170, 217]. La stimulation d'un cancer cliniquement établi par l'administration d'androgènes a été démontrée par les travaux de Manni [129] avant chimiothérapie cytotoxique et ceux de Fowler montrant près de 90% de réponses défavorables chez des patients métastatiques [62, 63]. Dans le cadre du DALA, le bilan initial doit donc écarter de façon impérative toute suspicion de cancer. Mais de nombreux hommes âgés ont des foyers microscopiques de cancer de prostate [23, 178]. Dans les séries autopsiques, l'incidence des cancers cliniquement occultes varie de 30 à 67% suivant l'âge [15, 97, 200]. On peut légitimement redouter que le traitement puisse avoir dans ce contexte un effet permissif sur le passage du cancer occulte au cancer clinique, même si les observations sont apparemment rares [60, 69, 108, 125, 127, 143]. En l'absence d'études à long terme sur le risque de cancer de prostate sous traitement androgène de remplacement, il faut recourir à des substituts diagnostiques comme le volume prostatique et le taux de PSA pour évaluer les effets du traitement.

On sait que chez le patient hypogonadique jeune le traitement substitutif entraîne une augmentation modérée de la taille prostatique et du PSA, surtout si l'hypogonadisme a été profond et prolongé [9]. Chez de jeunes volontaires traités par des doses supraphysiologiques de testostérone IM pendant 15 jours [40] ou 12 mois [213] le PSA sérique n'augmentait pas. Ces données évoquent l'existence d'une homéostasie glandulaire déjà observée chez le rat [65, 78]. Mais qu'en est-il chez l'homme plus âgé ? 1. TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE PATIENTS NON SUSPECTS DE CANCER DE PROSTATE Tenover [201] rapporte l'existence d'au moins 32 études interventionnelles chez des hommes de 40 à 89 ans présentant de façon générale un PSA normal. Vingt deux études (69%) n'ont pas montré de changement du PSA. Dix autres ont rapporté une élévation minime mais significative du PSA, en moyenne 0,61ng/ml. Dans 7 de ces 10 études, le suivi pendant au moins 1 an a montré une vélocité de PSA normale de 0,39 ng/ml/an, compatible avec les valeurs observées dans les pathologies bénignes. Dans une revue de Slater [190] portant sur les études contrôlées chez les hommes de plus de 60 ans, cinq études n'ont pas rapporté de modification du taux de PSA [8, 58, 90, 96, 132], quatre autres ont montré une augmentation légère mais significative [28, 112, 191, 202] quel que soit le niveau de testostérone de base. Pour des PSA de base échelonnés de 1,0 à 2,4 ng/ml [28, 34, 112, 189, 191, 202], le taux augmentait de 0,6 à 1,0 ng/ml durant le traitement tout en restant dans des valeurs normales. Chez l'homme d'âge moyen, Meikle [136] rapporte une cinétique sur un an de 0,66ng/ml sans dépasser les valeurs normales.

Parmi les données portant sur des hommes traités pour dysfonction érectile, il faut signaler 4 études qui ont évalué l'évolution du PSA et le risque de cancer de prostate. Svetec [199] a traité 48 sujets d'âge moyen 65,9 ans avec un suivi moyen de 12,8 mois. L'élévation moyenne du PSA sous traitement a été de 0,29 ng/ml soit une vélocité moyenne de 0,05 ng/ml/an. Onze patients ont été biopsiés (10 touchers rectaux suspects et une élévation anormale du PSA sous traitement), mais aucun cancer n'a été mis en évidence. Guay [83] a traité 90 hommes hypogonadiques dont 10 ont subi une biopsie (1 toucher rectal suspect et 9 élévations anormales du PSA). Trois cancers (3,3%) ont été mis en évidence. Gerstenbluth [69] a traité 54 hommes d'âge moyen 60,4 ans avec un suivi moyen de 30,2 mois. Le PSA moyen est passé de 1,86 ng/ml avant traitement à une valeur moyenne de 2,82 ng/ml sous traitement. Six patients (11,1%) ont nécessité des biopsies de prostate pour un PSA dépassant 4 ng/ml ; 1 seul (1,9%) était porteur d'un cancer de prostate.

Carruthers [22] a rapporté les effets de différents traitements androgènes chez 1500 hommes d'âge moyen 55 ans avec un recul moyen de 18 mois et maximum de 10 ans. La vélocité moyenne du PSA était inférieure à 0,2 ng/ml/an. Douze cancers de prostate ont été diagnostiqués lors du bilan pré-thérapeutique et 7 au cours du traitement (0,4%), toujours à un stade précoce. Récemment, Wang a rapporté les résultats du traitement par Androgel à 42 mois [215]. Dans la population de 39 hommes de plus de 60 ans, 3 cancers (7,7%) ont été diagnostiqués. Cette incidence est supérieure à celle attendue dans la population générale, mais pourrait être expliquée par une surveillance accrue liée à l'essai clinique.

Au total, on ne constate pas d'augmentation à court terme du risque de cancer de prostate chez les patients hypogonadiques âgés sous traitement androgène. De plus le risque de cancer prostatique pourrait être lié non au traitement substitutif mais à l'hypotestostéronémie qui l'a motivé. Le diagnostic est habituellement suspecté sur une cinétique anormale du PSA après normalisation de la testostérone, comme dans la population eugonadique non traitée ayant un PSA de départ normal, et conduit à un diagnostic précoce en raison de la surveillance conseillée. Les données sur les cancers de prostate diagnostiqués dans les principales séries de traitement substitutif sont résumées dans le Tableau 1. Le taux d'incidence du cancer de prostate parmi ces 433 sujets traités entre 6 et 36 mois est de 1,61%. Pour mémoire, le taux d'incidence spontanée chez les français, moins exposés que les américains, était en 2000 de 1,41% [167].

2. TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE PATIENTS A RISQUE DE CANCER DE PROSTATE La présence d'une néoplasie intra-épithéliale (PIN) à la biopsie de prostate constitue une contre-indication classique au traitement androgène bien qu'il n'existe aucune donnée permettant de relier la testostérone à la transformation du PIN en cancer de prostate clinique. Les PIN sont associés à la majorité des cancers de prostate et 25% des patients qui en sont porteurs développeraient un cancer dans les 3 ans [85, 123]. Il s'agit donc d'un terrain à risque marqué. Une étude préliminaire sur des patients hypogonadiques à TR et PSA normaux biopsiés avant et après 1 an de traitement androgène n'a pas montré d'augmentation anormale du PSA et de la fréquence des cancers chez les patients porteurs de PIN par rapport à ceux qui n'en présentaient pas [168].

Cette étude est à rapprocher avec une grande prudence de publications expérimentales chez le rat, montrant une inhibition du cancer prostatique par l'apport de testostérone ou de DHEA [134, 164]. Il est logique de penser que c'est la concentration dans le tissu prostatique plutôt que celle dans le sang périphérique qui détermine le risque de cancer [96]. Or, la suppression de la testostérone endogène par la testostérone exogène pourrait réduire l'apport de testostérone à la prostate par les veines déférentielles et le plexus de Santorini [39, 218]. 3. TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE PATIENTS APPAREMMENT GUERIS DE LEUR CANCER DE PROSTATE L'utilisation large du PSA et des biopsies prostatiques échoguidées permet le diagnostic précoce du cancer de prostate avec, pour les cancers de bas grades et bas PSA traités au stade T1c par prostatectomie totale, une survie sans récidive biologique de 98% à 3 ans et 95% à 7 ans [88]. La question du traitement substitutif de patients hypogonadiques donnant l'apparence d'une guérison clinique et biochimique mérite donc d'être posée. La 3e Consultation Internationale sur le cancer de prostate tenue à Paris en 2002 [183] laisse ouverte la possibilité d'un tel traitement après un délai « prudent » dont la durée n'est pas déterminée. A partir d'une série rétrospective de 7 patients traités pendant 1 à 12 ans après prostatectomie totale sans récidive clinique ou biochimique, Kaufman [111] tente de définir un cadre possible : stade T1 ou T2, score de Gleason 7, PSA de départ < 10 ng/ml et bien sûr restant indétectable avant et pendant le traitement substitutif, surveillance biologique particulièrement serrée. Ces critères n'ont pas été validés mais constituent une première approche à considérer avec grande prudence.

2- Relation testostérone - HBP:

La croissance de l'HBP est androgéno-dépendante [98, 99], nécessitant l'action de la 5±-DHT [135] et très probablement de l'oestradiol [205]. La castration chez l'adolescent empêche le développement ultérieur d'une HBP [219]. Gann a montré que les hommes présentant une testostérone basse avec un oestradiol élevé avaient une probabilité plus grande de développer une HBP [68].

L'HBP est la principale cause des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) chez l'homme mais sa prévalence est sous estimée. Flam [61] a montré que dans une population masculine de plus de 50 ans chez laquelle le diagnostic d'HBP n'était pas connu, un questionnaire validé (I-PSS) permettait de mettre en évidence une HBP confirmée avec un score 8 chez 49,4% des 18540 hommes interrogés dont l'âge moyen était 66 ans. Dans la population générale mondiale de l'étude UrEpik, le pourcentage d'hommes de plus de 40 ans présentant un score I-PSS 8 varie de 16,2 à 25,1% [16].

Il est donc légitime de s'interroger sur les effets à long terme du traitement par testostérone chez les patients âgés : va-t-on stimuler le développement de l'HBP, aggraver les symptômes et, en définitive, risquer d'aboutir à la rétention aiguë d'urines qui nécessitera une intervention chirurgicale ? Les études interventionnelles, qui souffrent des mêmes faiblesses quand au nombre de patients enrôlés et à la durée de suivi, ne permettent de répondre que sur les effets à court terme du traitement androgène substitutif. a) Volume prostatique Un aspect souvent étudié dans la littérature est le volume prostatique. Bien que le volume prostatique ne soit pas corrélé aux symptômes, la probabilité d'avoir des TUBA est cependant plus importante en cas de prostate hypertrophiée. Le volume prostatique augmente avec l'âge, sauf chez les sujets hypogonadiques jeunes. Le traitement par testostérone amène alors la prostate à un volume normal pour les hommes de cet âge sans modification du PSA [9, 136], puis une stabilisation et une évolution parallèle à celle de la population générale. Dans une étude menée chez des hommes hypogonadiques d'âge moyen (39,5 ans) chez qui le traitement par énanthate de testostérone était interrompu pendant 8 semaines puis remplacé par un patch non scrotal pendant 1 an, Meikle [136] a ainsi montré que la prostate passait de 14 à 18g en 3 mois sans augmentation ultérieure. Une évolution analogue a pu être rapportée chez l'homme hypogonadique âgé supplémenté [9, 96, 147, 192]. En fait, l'HBP est possible chez l'homme hypogonadique plus âgé et peut même dans certains cas continuer à progresser avec des valeurs de testostérone abaissées [173]. Sous traitement androgène substitutif, les études contrôlées ne montrent en général pas d'augmentation significative de la taille de la prostate par rapport aux sujets recevant du placebo [2, 8, 90, 112, 132, 189, 191, 202]. Zitzmann a toutefois montré que la croissance prostatique chez l'homme hypogonadique traité présentait une relation positive forte avec l'âge et un polymorphisme court du RA [224]. b) TUBA Chez l'homme hypogonadique jeune le traitement par testostérone ne modifie pas la débitmétrie [9] et n'entraîne pas l'apparition de symptômes mictionnels [136]. Dans les études contrôlées chez les hommes plus âgés, il n'y a pas eu d'aggravation des troubles mictionnels ou de réduction du débit urinaire ni d'aggravation du résidu post-mictionnel chez les patients traités par testostérone par rapport à ceux recevant du placebo [2, 8, 90, 96, 112, 131, 132, 189, 191, 202]. Tenover [201] a revu 12 études rapportant l'évolution des troubles mictionnels chez des hommes âgés présentant une HBP et soumis à un traitement androgène substitutif. Gruenewald [82] a colligé 29 études sur la supplémentation en testostérone chez l'homme âgé. Même si ces études excluaient à priori les patients très symptomatiques ou avec débitmétrie faible ou résidu post-mictionnel important, on peut retenir qu'aucune n'a rapporté de modifications significatives de ces paramètres sous traitement. Une étude récente rapporte l'absence d'aggravation du score I-PSS moyen dans une population d'hommes d'âge moyen 51,5 ans traités jusqu'à 42 mois par Androgel [215]. Aucune étude n'a rapporté une augmentation du taux de traitement chirurgical de l'HBP sous traitement androgène.

Au total, l'HBP n'est pas en elle-même une contre-indication à la supplémentation androgénique [20]. Une forme symptomatique peut être traitée après normalisation de l'équilibre mictionnel [145]. Des signes d'obstruction très sévère constituent une contre-indication vraie [145], une petite augmentation du volume prostatique risquant de précipiter le patient vers la rétention.

3. Relation testostérone - Prostatite chronique:

Les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle dans la pathogénie de la prostatite chronique. La prostatite auto-immune du rat Wistar suit un modèle hormono-dépendant avec des signes histologiques d'inflammation rapidement déclenchés par les oestrogènes [148] qui induiraient l'expression de gènes pro-inflammatoires (TNF-±, IL-1, IL-6, MIP-2, iNOS) [92]. L'administration simultanée de testostérone exerce un effet protecteur plus important que l'administration de DHT [148]. D'un autre côté, l'inflammation modifie le métabolisme local des androgènes. Dans la prostatite auto-immune expérimentale, les cytokines de chimiotactisme TNF-± et IFN- modifient la surface des cellules endothéliales pour favoriser la formation du granulome mononucléé, ce qui s'accompagne d'une diminution de la production locale de DHT [54]. Enfin, des altérations génétiques situées à proximité du gène du RA, parfois associées au cancer de prostate familial, à l'hypospade et à l'insensibilité aux androgènes [169] font évoquer la possibilité d'une insensibilité ou d'un défaut de fonctionnement du RA dans la pathogénie de la prostatite chronique.

Au total, la testostérone pourrait être un des moyens de limiter l'inflammation prostatique, ce qui pourrait expliquer, au moins en partie, l'amélioration parfois observée dans la prostatite chronique sous inhibiteurs de la 5±-réductase qui, en limitant la conversion en DHT, augmenterait la concentration locale de testostérone [152]. A l'inverse, l'insensibilité aux androgènes pourrait favoriser l'inflammation prostatique [158].

IV- CONCLUSION

Les androgènes sont nécessaires au développement des pathologies prostatiques mais ne les déclenchent pas. La majorité des études n'ont pu mettre en évidence de relation significative entre le taux de testostérone endogène et le développement d'une HBP ou d'un cancer prostatique.

Si les symptômes obstructifs sévères de l'HBP constituent une contre-indication reconnue au traitement substitutif, celui-ci joue dans les autres cas un rôle moins important que l'âge sur l'augmentation du volume de la prostate. Le traitement peut faire croître le volume prostatique en atteignant au mieux celui d'hommes eugonadiques de même âge mais ne provoque pas de troubles fonctionnels urinaires significatifs. Les réserves à ces affirmations sont que les hommes atteints d'HBP symptomatiques ne sont pas inclus dans les études et que l'HBP est une maladie bénigne d'évolution lente avec l'âge que la durée des essais cliniques n'a peut-être pas permis d'influencer de façon significative.

Avec un recrutement et un recul encore limités, les études disponibles chez l'homme âgé hypogonadique rapportent en majorité une absence de modification du taux de PSA et de sa vélocité sous traitement substitutif. 30% d'entre elles montrent une augmentation modeste mais significative de ce taux qui reste le plus souvent normal pour l'âge. Sur ces données, les hommes hypogonadiques recevant un traitement par testostérone à doses physiologiques ne semblent pas plus à risque de développer un cancer de prostate que les hommes eugonadiques. Néanmoins il reste possible qu'un cancer méconnu se manifeste durant le remplacement hormonal [47, 96]. Gooren [75] compare la relation entre testostérone et cancer prostatique à celle existant entre l'oxygène et le feu. L'oxygène active un feu existant comme les androgènes pourraient activer un cancer existant. L'arrêt de l'apport d'oxygène réduit le feu comme la suppression des androgènes agit sur le cancer. Par contre l'oxygène ne provoque pas la survenue du feu et les androgènes ne provoquent probablement pas la survenue d'un cancer de prostate. Certains voient dans cette révélation sous traitement un bénéfice permettant une prise en charge précoce [143]. La surveillance par le TR et le dosage de PSA est donc indispensable et doit être interprétée suivant les critères habituels.

La polémique née des vastes études récentes sur le traitement hormonal substitutif féminin n'est pas éteinte. Sans négliger leurs résultats, deux points font la différence chez l'homme hypogonadique. Le premier est que le traitement ne doit en aucun cas être proposé de façon systématique, mais à des hommes informés qui présentent des troubles cliniques qu'ils désirent voir améliorer, donc dans une optique thérapeutique et non préventive. Le second est que nous disposons chez l'homme du PSA qui constitue un instrument de diagnostic initial et de suivi infiniment plus sensible que la mammographie.

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