Androgènes et sytème cardio-respiratoire - Androgène et système cardio-vasculaire

26 novembre 2004

Mots clés : andropause, coeur, vieillissement, androgene
Auteurs : A. CERISIER, J. TOSTAIN , D. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 731-744
Le coeur est une fine horlogerie dont le caprice nous mène infiniment loin, à condition qu'on sache lui témoigner la même délicatesse.
Saint-John Perse (Correspondance à André Gide)

Que l'incidence et la mortalité des affections cardio-vasculaires augmentent avec le vieillissement ne constitue pas un élément de surprise [73]. Il est plus intriguant de constater que le sexe masculin est un facteur de risque majeur et universel de survenue des maladies cardiovasculaires [17, 98] puisque (Figure 1) :

- les maladies et la mortalité cardiovasculaire avant l'âge de 50 ans sont au moins deux fois plus élevée chez l'homme que chez la femme [183].

- même si la différence liée au sexe diminue après la ménopause, les femmes gardent une incidence plus faible de maladie coronarienne et d'infarctus du myocarde que les hommes d'âge comparable.

On comprend donc que l'on ait longtemps conclu à un effet protecteur des oestrogènes, alors que les androgènes étaient considérés comme un facteur de risque de maladie coronarienne chez l'homme [17]. Cette hypothèse paraissait d'autant plus fondée que les utilisateurs de fortes doses d'anabolisants stéroïdiens dans un but d'amélioration de la masse musculaire et de la performance athlétique montraient une augmentation nette de l'incidence des évènements cardio-vasculaires [14, 63].

Or, dans une étude de 1994 examinant la corrélation entre les facteurs de risque et les anomalies de l'angiographie coronaire chez des patients n'ayant pas présenté d'infarctus du myocarde, Phillips [134] montrait l'absence de corrélation avec le taux d'oestradiol et faisait au contraire apparaître la possibilité que l'hypotestostéronémie puisse être un facteur de risque d'athérosclérose coronarienne chez l'homme. Par la suite, les études épidémiologiques ont confirmé la corrélation inverse entre le taux de testostérone et les facteurs de risque cardio-vasculaires alors que les études interventionnelles ne mettaient pas en évidence de relation causale entre la testostérone exogène et la ma-ladie coronarienne.

Les travaux actuels conduisent donc à réexaminer l'influence complexe des androgènes sur l'appareil cardio-vasculaire. Toutefois, les études sur le traitement hormonal substitutif féminin ont montré que l'évaluation des objectifs cardio-vasculaires principaux comme la mortalité cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident cérébrovasculaire nécessitait de larges études multicentriques à long terme. En leur absence, on ne peut qu'étudier les substituts que sont les effets sur les facteurs de risque.

L'urologue doit enfin savoir que les maladies cardiovasculaires constituent une des principales causes de décès des patients atteints de cancer de prostate [126] et qu'il pourrait y avoir une corrélation entre certains des mécanismes impliqués dans la maladie coronarienne et ceux participant au cancer de prostate [120] et à la dysfonction érectile [157].

I. RELATION ANDROGENES - ACTEURS CLASSIQUES DU RISQUE CARDIO-VASCULAIRE

Une triade néfaste fait le lit des maladies cardio-vasculaires : le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie. L'hypertension expose les vaisseaux à des contraintes mécaniques excessives, le tabac entraîne une libération brève mais intense de radicaux libres dans le système artériel et le cholestérol peut se comporter comme une toxine endothéliale [72]. La plaque d'athérome rompue expose une surface thrombogène susceptible d'induire l'aggrégation plaquettaire et la coagulation intravasculaire et d'entraîner un angor ou un infarctus du myocarde ou, dans les vaisseaux cérébraux, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique. Les relations entre le taux des hormones sexuelles endogènes et les facteurs de risque cardio-vasculaires sont schématisées dans le Tableau 1.

Les facteurs de risque de l'athérosclérose ont déjà fait l'objet d'un développement dans le chapitre « Action des androgène sur la répartition des graisses et les équilibres métaboliques » auquel nous demandons au lecteur de se reporter pour plus de détails.

1- Le cholestérol

Le cholestérol joue un rôle dans le développement de la maladie coronarienne mais, dans l'immense majorité des cas, il n'est pas le facteur explicatif unique. Les effets des stéroïdes sexuels sur la distribution des graisses, les facteurs endocrines et paracrines produits par les parois vasculaires (endothélines, NO), les plaquettes sanguines et la coagulation doivent aussi être pris en compte dans l'analyse des relations entre les stéroïdes sexuels et les maladies cardio-vasculaires [3, 137].

Un point essentiel de la formation de la plaque d'athérome est l'oxydation des lipoprotéines de faibles densité (LDL) qui ont franchi l'endothélium [72]. Elles déclenchent l'appel de monocytes qui se différencient en macrophages et se chargent en lipoprotéines oxydées. Ces macrophages prélevés chez des sujets féminins ne sont pas affectés par la DHT, alors que ceux prélevés chez les hommes augmentent leur contenu lipidique, avec une relation effet-dose faisant intervenir le récepteur aux androgènes (RA) [114]. Les macrophages spumeux ainsi formés, chargés en esters cholestéroliques qu'ils ne peuvent métaboliser, semblent jouer un rôle clé dans le processus athéromateux. Leur nécrose libère dans l'espace sous-endothélial les lipides qui constitueront l'amorce de la plaque.

Idéalement, l'appréciation du risque athérogène lié au cholestérol devrait comprendre une mesure des LDL et des HDL (lipoprotéines de haute densité) et des triglycérides (TG). Dans la prévention de la maladie coronarienne, il est préférable que le bilan lipidique montre des taux de triglycérides et de LDL bas, associés à un taux plus élevé d'HDL. En fait, la plus grande partie du cholestérol de la circulation étant transporté par les LDL, le risque athérogène est globalement assez bien donné par le cholestérol total [72].

Les femmes pré-ménopausiques, par comparaison aux hommes, ont un profil de facteurs de risque cardio-vasculaires plus favorable avec des taux plus élevés de HDL, plus bas de LDL, de lipoprotéine A (Lp A), d'homocystéine et de fibrinogène. Après la ménopause, le profil devient moins favorable , mais le traitement hormonal substitutif augmente le niveau des HDL et diminue celui des LDL et de Lp A [17].

Chez l'homme, les facteurs de risque lipidiques évoluent en fonction de l'âge, du niveau des androgènes endogènes ou exogènes. A la puberté, l'augmentation de la testostérone chez le garçon s'accompagne d'une diminution des HDL, peut-être par induction de l'enzyme du métabolisme des lipoprotéines sensible aux hormones sexuelles, la lipase hépatique [164]. Chez l'homme adulte, on observe cependant une corrélation positive entre la testostérone et les taux d'HDL, probablement parce que la testostérone, au-delà de l'induction de la lipase hépatique, stimule la synthèse hépatique d'apolipoprotéine AI constituant majeur des HDL [166]. Le détail des relations entre testostérone et lipides sanguins chez l'homme adulte normal ou hypogonadique a déjà été développé. Les relations mises en évidence dans les différentes études sont résumées dans le Tableau 2. On retiendra que globalement :

- dans les études transversales une testostérone élevée s'accompagne d'HDL élevées, notamment de la fraction HDL 2 [10], avec des LDL et des triglycérides bas, dessinant un profil de risque favorable [20]. Cette relation testostérone - HDL semble pour certains indépendante du taux de SHBG [89] et de la relation négative avec le VLDL et les TG [75].

- dans les études longitudinales, la diminution de testostérone endogène liée à l'âge s'accompagne d'une diminution des HDL et d'une augmentation des TG, réalisant un profil de risque potentiellement défavorable, alors que le taux de LDL montre peu de corrélation [193]. En fait, certaines études mettent en avant le rôle important de la SHBG dans les relations hormones sexuelles-profil lipidique [44, 76, 168]. Un profil athérogène chez l'homme est associé à une SHBG basse, une testostérone basse et un index d'androgènes libres élevé [76].

Les études interventionnelles chez l'homme âgé hypogonadique ne montrent qu'une baisse modérée du cholestérol total et des LDL sous traitement androgène, alors que les HDL ne seraient que peu ou pas modifiées [15, 165]. Les androgènes modifient le profil des lipoprotéines en réduisant les TG [48, 174] et la lipoprotéine A [111] et en jouant sur le système insuline/IGF1 [183]. Toutefois, la voie transdermique en patch ou en gel semble ne pas modifier de façon sensible les paramètres lipidiques et les lipoprotéines [156, 176]. Les modifications sous traitement physiologique sont donc modestes et leurs effets cardio-vasculaires inconnus.

Chez l'homme eugonadique, l'administration supra-physiologique d'androgènes dans un but contraceptif diminue le taux d'HDL [15, 116]. L'utilisation abusive de stéroïdes anabolisants, généralement non aromatisables, peut entraîner une augmentation importante des LDL compatible avec une augmentation du risque coronarien [174], mais d'autres auteurs ont rapporté un taux diminué [48].

2- Obésité, troubles du métabolisme glucidique, syndrome métabolique

L'hypogonadisme de l'homme âgé est associé à la dyslipidémie [76], à la résistance à l'insuline [159], à l'obésité abdominale [36] et à un risque accru de maladie cardio-vasculaire [55, 134]. Dans l'étude cas-contrôles TELECOM chez 50 hommes, la chute de la testostérone était associée à une augmentation significative de l'index de masse corporelle (IMC), du rapport taille/hanches, de la pression artérielle systolique, de la glycémie et de l'insulinémie à jeun et après charge en glucose, du cholestérol total et des LDL, des TG et de l'apo-B avec une baisse des taux d'HDL et d'apoA1. Mais après ajustement à l'IMC et au rapport taille-hanches, seules les corrélations négatives de la testostérone avec l'insuline et les triglycérides restaient significatives [152]. Dans d'autres études, après ajustement à l'IMC, au rapport taille-hanches, à la quantité de graisse viscérale, au taux de leptine, d'insuline et d'acides gras libres, les facteurs de risque cardio-vasculaires ne montraient plus de corrélation avec la testostérone mais restaient corrélés à la graisse viscérale et à l'insulinémie [90, 167, 169]. Ceci indique clairement qu'une testostérone basse chez l'homme est un composant d'un syndrome plurimétabolique caractérisé par l'obésité, notamment viscérale, la résistance à l'insuline et le diabète de type 2, l'hypertension, la dyslipidémie typique (augmentation des triglycérides avec, comme conséquence, une diminution des HDL et une augmentation des LDL) et un état antifibrinolytique favorisant la thrombose [185]. Ce syndrome métabolique ou syndrome X est un facteur de risque majeur d'athérosclérose et de toute autre cause de mortalité prématurée [43, 189] et un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne [46].

La résistance à l'insuline et l'intolérance au glucose et/ou le diabète s'accompagnent d'une augmentation de la lipolyse de la graisse abdominale normalement inhibée par l'insuline [72]. Les acides gras libres libérés sont transformés en triglycérides par le foie et utilisés pour la synthèse des VLDL [104], alors même que l'insuline déficiente stimule peu ou mal leur élimination par la lipoprotéine lipase [104]. Les taux élevés de triglycérides et de VLDL permettent une charge supplémentaire des LDL en triglycérides. L'importance de l'hypertriglycéridémie comme facteur de risque cardio-vasculaire a été débattue, mais plusieurs études dont celles de Framingham et PROCAM l'ont décrit comme un prédicteur indépendant [11]. Les LDL sont moins rapidement captées par leurs récepteurs en raison de leur glycation, alors qu'il y a moins d'HDL pour assurer leur élimination, ce qui favorise leur dépôt sous-endothélial sous forme oxydée et le captage par les macrophages.

Au total le syndrome de résistance à l'insuline, avec ses conséquences nombreuses (HTA, élévation des catécholamines, du PAI-1, du fibrinogène et de l'acide urique), pourrait être un facteur de risque cardiovasculaire aussi critique que l'hypercholestérolémie [139].

3- Pression artérielle

L'HTA augmente significativement le risque de maladie cardio-vasculaire, avec un risque d'infarctus myocardique doublé et un risque d'accident vasculaire cérébral quadruplé [105]. Or, la corrélation entre une testostérone basse et une TA élevée est débattue. Dans le modèle de rat développant une HTA spontanée dépendante du sel, le rôle direct de la testostérone est évident : guérison de l'HTA par la castration, réapparition par substitution [38], blocage par le flutamide mais non par le finastéride [140]. Les différences liées au sexe de l'animal et les effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion évoquent une action des androgènes sur le système rénine-angiotensine [140]. Chez l'homme hypertendu, où le taux de rénine semble plutôt corrélé à celui d'oestradiol qu'à celui de testostérone [133], les mécanismes semblent plus complexes et faire intervenir la fonction endothéliale et la paroi vasculaire. a) Physiopathologie1. ACTION DE LA TESTOSTERONE La maladie athéroscléreuse diminue la réactivité vasculaire aux influx hormonaux par des mécanismes complexes dépendants ou non dépendants de l'endothélium, par une action génomique ou non génomique. La testostérone peut ainsi entraîner une vasodilatation ou une vasoconstriction suivant le sexe et le dosage.

Les variations du tonus vasculaire endothélium-dépendant sont explorées par l'étude des flux doppler des artères humérales soumises à différents régimes médicamenteux (acétylcholine..). De même, on peut mesurer par méthode doppler non invasive la compliance des vaisseaux en utilisant la technique de la vélocité pulsée ou « pulse wave velocity » [31]. Ces paramètres sont altérés par la baisse des taux de testostérone et/ou de SDHEA, témoignant d'une dysfonction endothéliale qui représente un des mécanismes précoces et importants de la lésion athéromateuse primordiale [31, 94]. Cette action vasculaire dépend principalement d'un effet génomique direct impliquant le RA présent dans les cellules endothéliales [83].

La dysfonction endothéliale, très fréquente chez l'hypertendu, est améliorée par l'administration d'oestrogènes chez les femmes [34, 184] et chez les hommes [125] et par la déprivation hormonale lors du traitement du cancer de prostate [91]. L'aromatase est présente dans l'endothélium [84]; une partie de la testostérone est donc convertie localement en oestradiol qui participe à l'effet anti-athérogène. L'action des androgènes sur la dysfonction endothéliale semble moins univoque. La perfusion intra-coronaire de testostérone lors de l'angiographie entraîne une augmentation dose-dépendante du diamètre et du débit coronaire chez des patients coronariens, identique à celui observé avec l'administration d'oestradiol [180]. Ceci évoque une amélioration de la fonction endothéliale. A l'inverse, le traitement par testostérone à fortes doses chez des transsexuels femme-homme réduit le débit sanguin de l'avant bras [113], mais par un mécanisme indépendant de l'endothélium, ce qui montre bien l'importance de la relation effet-dose sur la physiologie artérielle.

Les études in vitrosur anneaux d'artères coronaires et d'aortes de lapin montrent une vasodilatation androgéno-dépendante qui persiste après destruction de l'endothélium, blocage de la NO-synthase et du récepteur aux androgènes et une contraction calcium dépendante inchangée [188]. L'action de la testostérone sur la média artérielle peut donc aussi être directe, sans intervention de l'endothélium ni du RA comme cela a été démontré expérimentalement chez l'animal et l'homme [32, 180] sans relation avec une action de la prostaglandine 12 ou de la GMPc [32]. Certains auteurs ont évoqué un mécanisme d'action par le biais de l'activation des canaux potassiques [32] et/ou l'inhibition des canaux calciques [42, 54] et fait remarquer que les effets aigus pourraient donc ne pas refléter les effets d'un traitement au long cours.

De façon intéressante, on a montré une corrélation positive entre le nombre de répétitions CAG de l'exon 1 du gène du RA et la vasodilatation artérielle, aussi bien dépendante de l'endothélium qu'indépendante de lui, ce qui met l'accent sur l'importance des effets génomiques de la testostérone sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses [191]. Des concentrations physiologiques de testostérone semblent donc limiter la vasodilatation en activant le RA. A l'inverse, des doses supra-physiologiques semblent potentialiser la vasodilatation artérielle par l'intermédiaire d'une action non génomique [185]. 2. AUTRES FACTEURS La relation entre SDHEA et pression artérielle est appréciée de façon divergente. Certaines enquêtes d'observation ont conclu à une relation positive [149] avec une baisse de la variabilité tensionnelle diurne [16].

Avec le vieillissement, la masse ventriculaire gauche évolue différemment suivant le sexe : augmentation chez la femme, stabilité chez l'homme. Cette différence devient encore plus marquée en cas de surcharge cardiaque, comme lors de l'HTA, et est encore plus évidente après 50 ans [88]. Or on sait que, chez le rat hypertendu, la testostérone favoriserait l'apparition d'une hypertrophie ventriculaire gauche indépendante de la charge hémodynamique par une action sur le gène de la myosine [118]. Les androgènes pourraient donc, chez l'homme, participer à la modulation de la masse ventriculaire gauche [88]. b) Etudes cliniques Dans l'étude Rancho Bernardo, il existe une relation inverse entre le taux de testostérone et la pression artérielle, indépendante de l'âge et de l'obésité [99] (Figure 2). Cette relation était retrouvée dans certaines études [64, 93, 152], mais pas dans d'autres [26, 40, 193]. Chez les femmes, la corrélation entre testostérone et pression artérielle est au contraire positive [93, 107]. Le modèle animal, fortement dépendant du système rénine-angiotensine, apparaît donc inadapté à ce qu'on observe chez l'homme. La testostérone semble plutôt provoquer une dilatation coronaire et peut être périphérique par libération de NO, action sur la paroi vasculaire et surtout modulation de la fonction endothéliale qui pourrait jouer un rôle important et introduire un niveau de complexité supérieur dans la relation testostérone - pression artérielle.

Dans les quelques études interventionnelles publiées, le traitement par testostérone à dose physiologique ou supra-physiologique n'a pas montré d'action significative sur la pression artérielle [112, 181, 182]. Les stéroïdes anabolisants semblent au contraire capables d'élever la pression artérielle [65, 68] ou de diminuer l'importance de la baisse nocturne [130], et pourraient induire ou augmenter une hypertrophie ventriculaire gauche considérée comme un facteur de mauvais pronostic chez l'hypertendu [47, 49]. Les effets tensionnels sont susceptibles de s'effacer après arrêt du traitement [86, 101].

Pour certains auteurs la baisse des androgènes pourrait être secondaire à la prise de certains antihypertenseurs comme les bêtabloquants [147, 163, 170].

4- Régulation des mécanismes de thrombose

Les hommes hypogonadiques semblent avoir une augmentation des facteurs favorisant la thrombose [41, 71]. a) Activité fibrinolytique L'activité fibrinolytique est déterminée par la transformation du plasminogène en plasmine, protéase fibrinolytique contribuant au caractère non thrombogène de la paroi vasculaire [183]. La régulation de cette activité dépend principalement de la libération équilibrée dans la circulation de l'activateur du plasminogène (t-PA ou tissu plasminogen activator) par les cellules endothéliales et de son inhibiteur (PAI-1 ou plasminogen activator inhibitor-1) par les cellules endothéliales et le foie [150]. L'élévation de PAI-1, diminuant l'activité fibrinolytique, augmente le risque de thrombose après chirurgie de la hanche [97] et aggrave le pronostic de l'infarctus du myocarde [80, 81].

Or, d'une part les hommes hypogonadiques ont une incidence élevée de maladies thrombo-emboliques veineuses ou artérielles [23] et d'autre part l'hypogonadisme masculin est associé à une diminution de l'activité fibrinolytique par augmentation de la synthèse de PAI-1. La relation inverse entre testostérone et PAI-1 dans ces valeurs basses de testostérone indique que le taux est en partie hormono-dépendant [29] et, de fait, l'administration d'androgènes réduit l'activité PAI-1 et augmente l'activité fibrinolytique [7, 183].

L'augmentation liée à l'âge du facteur VII, du fibrinogène [26, 29, 37] et l'analogie structurelle de la Lp A avec le t-PA lui conférant une capacité compétitive sans activité fibrinolytique [39] peuvent également favoriser la thrombose.

Ces résultats semblent démontrer que l'abaissement de la testostérone circulante pourrait entraîner un état d'hypercoagulabilité et contribuer ainsi à augmenter le risque de maladie coronarienne [23, 26]. b) Effets du traitement par androgènes Dans une étude de traitement à doses supra-physiologiques dans un but contraceptif chez des hommes en bonne santé, on observait une diminution de PAI-1 et du fibrinogène suggérant un effet favorable sur l'activité fibrinolytique et la viscosité sanguine [7]. Globalement, l'utilisation de doses physiologiques et même supra-physiologiques de testostérone ne semble pas comporter de risque de thrombose marqué, même si l'élévation de l'hémoglobine observée avec certains androgènes, potentiellement bénéfique chez certains hommes âgés, pourrait augmenter le risque au-delà de certains chiffres d'hématocrite.

Il en est tout autrement avec l'abus d'anabolisants stéroïdiens. La publication en 1988 d'un cas d'infarctus du myocarde chez un utilisateur haltérophile de 22 ans [115] a été suivie de celles de cas de maladie cardiaque ischémique, d'accident vasculaire cérébral et d'embolies artérielle ou veineuse [61, 110]. On a démontré chez ces utilisateurs une augmentation de l'aggrégabilité plaquettaire [60, 136], une augmentation des complexes thrombine/antithrombine, des F1+2 et des D-dimères et de la protéine S qui pourraient représenter une diathèse thrombogène dangereuse [62] dose-dépendante [183], en opposition aux effets relativement favorables décrits pour les androgènes. Les effets cardio-vasculaires nocifs de l'abus d'anabolisants stéroïdiens peuvent persister longtemps après leur arrêt [162]. Cependant ces accidents sont rares en regard de la fréquence de tels abus et l'extrapolation chez des hommes en bonne santé prenant de faibles doses d'androgènes sous contrôle médical n'est pas justifiée [143].

5- Autres facteurs du risque cardio-vasculaire

a) Homocystéine L'élévation de l'homocystéinémie est corrélée au risque de maladie coronarienne [1]. Les taux de référence habituels sont de 5 à 15 µmol/l [141]. L'administration chronique d'androgènes chez des transsexuels femme-homme augmente l'homocystéinémie alors que des doses élevées sur une brève période sont sans effet chez l'homme normal [192]. b) Inflammation et CRP L'inflammation joue un rôle de tout premier plan dans la genèse de la maladie athéromateuse à tous les niveaux. L'élévation de la C-Reactive Protéine (CRP) peut prédire la survenue d'évènements coronariens graves [132, 142]. La substitution androgénique, y compris à doses supra-physiologiques, ne modifie pas les marqueurs de l'inflammation chez l'homme jeune sain [153]. Par contre, un essai récent contre placebo chez 27 hommes hypogonadiques âgés souffrant en majorité de maladie coronarienne semble montrer que la supplémentation en testostérone déplace la balance des cytokines vers un état d'inflammation réduite (diminution de TNFalpha et IL-1beta, augmentation d'IL-10) [108]. Ceci pourrait avoir un effet favorable sur le développement de la plaque athéromateuse.

II. ANDROGENES ET MALADIES CARDIO-VASCULAIRES EN CLINIQUE

L'athérosclérose coronarienne, cérébrale et périphérique est la cause la plus fréquente de décès et de handicap, aussi bien des hommes que des femmes, dans les pays industrialisés [39]. Le sexe masculin est un facteur de risque indépendant de l'étendue et de la sévérité de la maladie athéroscléreuse.

1- La maladie coronaire

On sait que la testostérone agit sur les artères coronaires de l'animal [32, 188] et de l'homme [180]. Globalement, les études animales indiquent que les androgènes exercent plutôt un effet protecteur qu'un effet promoteur de l'athérosclérose [4]. Chez l'homme, les publications sont très hétérogènes, appelant de nombreuses revues de la littérature [122, 185]. La plupart des études sont critiquables sur le plan méthodologique car elles portent sur de petits échantillons de patients sélectionnés, souvent sans ajustement sur l'âge et les autres facteurs de risque cardiovasculaires. La revue la plus complète et la plus récente est celle de Wu et von Eckardstein, reprenant 32 études transversales et 7 études prospectives sur la relation testostérone et maladie coronarienne chez l'homme [185]. a) Etudes transversales La moitié des études transversales montre des taux de testostérone plus faibles chez les patients atteints de maladie coronarienne par rapport aux sujets indemnes ; l'autre moitié ne montre pas de différence [5, 185]. Par ailleurs, la baisse des taux de testostérone endogène semble corrélée à une plus grande fréquence de lésions anatomiques coronariennes [55, 134]. Il faut cependant noter que d'autres études couplant le dosage de testostérone et de SDHEA ont mis en évidence la même relation inverse pour le SDHEA sans montrer de corrélation avec la testostérone [59, 117, 154]. Cette corrélation négative entre le taux de SDHEA et la présence et l'étendue de la maladie coronaire définie par l'angiographie, pourrait être liée à l'inhibition de l'hyperplasie intimale liée à l'athérosclérose [92]. b) Etudes prospectives

Aucune étude n'a mis en évidence de relation significative (Tableau 3). Parmi elles, 3 très importantes études prospectives de communautés, celle de Rancho Bernardo portant sur 1009 hommes de 40 à 79 ans suivis jusqu'à 12 ans [19], celle de Caerphilly portant sur 2512 hommes de 45 à 59 ans suivis jusqu'à 5 ans [187], et de Baltimore portant sur 890 hommes d'âge moyen 53,8 ans suivis au maximun pendant 31 ans [85], n'ont pas montré de lien significatif entre le taux de testostérone de départ et la survenue d'évènement coronariens. Les données de l'étude Caerphilly indiquent toutefois la possibilité que la testostérone, sans constituer un facteur de risque primaire, puisse jouer un rôle indirect dans la pathogénie de la maladie coronaire.

Pour le SDHEA, les données sont apparemment contradictoires : absence de corrélation [18] ou corrélation inverse [117]. La mise en évidence d'une relation paraît douteuse dans la mesure où les hommes japonais résidant au Japon ont les taux de SDHEA les plus bas des populations étudiées, mais aussi l'incidence la plus faible de maladie coronarienne, alors que c'est exactement l'inverse pour les californiens. Enfin, les femmes ont des taux de SDHEA plus faibles que ceux des hommes, mais aussi une incidence plus faible d'affections coronariennes [185].

Les facteurs de risque de maladie coronarienne les plus importants liés à une testostérone abaissée sont l'obésité abdominale, un taux d'HDL abaissé et une insulinémie augmentée [72]. Ces modifications constituent la base du syndrome métabolique, où l'on retrouve également une leptine élevée, une augmentation du fibrinogène et du facteur VII négativement corrélés à la testostérone [22, 173]. On comprend dès lors que, bien que les taux de testostérone soient négativement corrélés à la mesure angiographique de la maladie coronarienne [21, 33, 135], une testostérone abaissée ne prédise pas de façon indépendante la maladie coronarienne [19, 30, 135, 187]. c) Etudes interventionnelles Des publications des années 1940 [79, 102, 151, 175], citées par Webb [179], suggéraient que le traitement par la testostérone chez l'homme avait des effets bénéfiques sur l'angine de poitrine. Des travaux plus récents viennent à l'appui d'une action de la testostérone sur la physiologie coronaire. L'administration IV d'un bolus de 2,3mg de testostérone chez des hommes coronariens avec testostérone basse augmente le taux de testostérone et le temps nécessaire pour observer l'apparition d'un sous-décalage de ST de 1mm lors de l'épreuve d'effort [146, 178]. Chez des coronariens avérés, l'infusion intra-coronaire de testostérone durant la coronarographie augmente le diamètre coronaire pour des doses supra-physiologiques alors que l'augmentation du débit coronaire est observée à toutes les doses essayées [180]. L'augmentation de calibre de l'artère humérale observée dans le même temps suggère que la vasodilatation coronarienne est liée à l'action directe de la testostérone, par un mécanisme non génomique indépendant de l'endothélium [128]. Des travaux randomisés sur l'administration chronique de testostérone chez des patients coronariens par voie IM [95, 109], orale [186] ou transdermique [56] ont confirmé l'amélioration de la dépression du segment ST à l'effort [56, 95, 109] et l'amélioration de la symptomatologie clinique et de l'ECG de repos [186]. Les résultats sont d'autant plus nets que la testostérone de départ est basse. De plus, les sujets angineux qui recevaient de la testostérone rapportaient une amélioration de la qualité de vie [56].

Il n'y a pas d'étude contrôlée randomisée comparant le taux d'IDM et d'AVC chez des hommes traités par androgènes comparés à des hommes recevant un placebo. Les preuves que l'administration de testostérone améliore les facteurs de risque comme l'HDL ou la résistance à l'insuline sont encore incomplètes [9, 53, 131, 190]. Il est cependant possible que de potentiels effets bénéfiques ne soient que les conséquences de l'amélioration de la composition corporelle nécessitant donc plus de temps pour devenir apparents. Les effets de la supplémentation en DHEA sur les facteurs de risque cardio-vasculaires, s'ils existent, apparaissent marginaux [185]

Dans une revue de la littérature couvrant la période de 1987 à 1998 sur les complications de l'abus de stéroïdes anabolisants [143, 162], on dénombrait 17 évènements cardio-vasculaires, dont 11 infarctus du myocarde, 4 cardiomyopathies et 2 AVC. Les mécanismes des décès cardiaques soudains chez de jeunes athlètes sont sûrement complexes et associés : spasme vasculaire dose-dépendant, aggrégation plaquettaire, activation de la cascade de la coagulation, profil lipidique athérogène avec augmentation des LDL et diminution des HDL, hypertrophie et dysfonction ventriculaire gauche [162].

2- Autres localisations de la maladie athéroscléreuse

Dans la Rotterdam Study, l'athérosclérose était étudiée par détection radiographique des dépôts calciques dans l'aorte abdominale [78]. Avec un suivi de 6,9 ans, les hommes des 2e et 3e tertile des taux de testostérone totale et biodisponible semblaient protégés de la progression de l'athérosclérose aortique, montrant une corrélation inverse indépendante entre le taux de testostérone et l'athérosclérose aortique [78]. Cette même relation inverse était mise en évidence pour la progression de l'épaisseur intima-média de la carotide, indépendamment des au-tres facteurs de risque cardio-vasculaire [171]. L'index de testostérone libre (fT/SHBG) montre une forte corrélation positive avec la vitesse de l'onde pulsatile artérielle, témoin de la rigidité artérielle, chez les hommes avec et sans maladie cardio-vasculaire [51].

Une étude sur l'association avec une atteinte artérielle périphérique suggère un certain degré de protection de la testostérone, de la SHBG et de l'oestradiol, sans pouvoir conclure en raison de son manque de puissance [138]. L'hypogonadisme thérapeutique chez les hommes traités pour cancer de prostate est associé à une rigidité artérielle accrue [50].

En ce qui concerne le SDHEA, les résultats sont très hétérogènes : corrélation inverse [94] ou absente [78] pour l'athérosclérose aortique ; corrélation inverse avec le risque d'athérosclérose carotidienne chez la femme [24, 25], ou absente après ajustement à l'âge et au sexe dans une large étude de communauté suivie 5 ans [100].

III. ROLE DE LA PRODUCTION LOCALE D'OESTROGENES

Un état fortement déficitaire en oestrogènes est observé chez les hommes porteurs d'une mutation du gène de l'aromatase ou du récepteur aux oestrogènes. Chez deux hommes présentant une absence congénitale d'aromatase avec oestradiol indétectable et testostérone élevée, la dyslipidémie (cholestérol total, LDL et TG élevés, HDL abaissées) s'associait chez l'un d'entre eux à une insulino-résistance [119]. Ces anomalies étaient corrigées par l'administration d'oestrogènes par voie orale ou transdermique [28]. Un patient de 28 ans atteint d'une mutation du gène ER± responsable d'une résistance aux oestrogènes présentait une résistance à l'insuline et une mauvaise tolérance au glucose avec des taux de LDL et d'HDL abaissés [155] avec athérosclérose coronaire précoce [160] et dysfonction endothéliale prononcée [161]. In vitro, l'oestradiol entraîne une relaxation indépendante de l'endothélium des anneaux d'artères coronaires des deux sexes [121]. In vivo, l'administration chronique d'oestrogènes chez des transsexuels homme- femme neutralise l'action endothélium-dépendante de l'acétylcholine sur les résistances vasculaires et le débit artériel de l'avant bras [124]. Chez l'homme présentant une insuffisance cardiaque congestive, l'administration aiguë d'oestrogènes améliore la fonction cardiaque systolique et diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques [2].

Ces données montrent l'importance des oestrogènes pour le métabolisme glucido-lipidique et la fonction endothéliale chez l'homme.

IV. FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRES ET PATHOLOGIES URO-GENITALES

1- Cancer de prostate

Une corrélation pourrait exister entre risque cardio-vasculaire et cancer. Dans une étude cas-contrôles portant sur la population générale, l'utilisation de statines est associée à une réduction très significative de la fréquence des cancers, dont le cancer de la prostate [74]. Dans une étude prospective de dépistage du cancer de la prostate [158], les patients présentant un cancer avaient un rapport Cholestérol/HDL significativement plus élevé que les sujets chez qui 2 séries de biopsies avaient montré l'absence de cancer, ainsi qu'un taux de triglycérides moyen plus élevé. Après le diagnostic d'un cancer de score de Gleason <7 avec un PSA de 4 à 10 ng/ml, un régime végétalien pauvre en graisses avec un supplément de soja et d'antioxydants associé à un exercice modéré et un soutien psychosocial abaissait de façon spectaculaire les paramètres lipidiques avec parallèlement une baisse du taux de PSA de 3% en 1 an alors que celui du bras contrôle augmentait de 7% [129].

Le rôle de l'obésité est plus difficile à cerner. L'augmentation de l'apport calorique serait un facteur de risque du cancer de prostate [8, 69, 70, 144]. Les IMC les plus élevés ont un risque de cancer de prostate 40% plus élevé que les patients avec IMC normal [12] et un taux de mortalité plus élevé [27]. Le taux de leptine pourrait être associé au cancer de prostate [148] et, chez les patients atteints, serait corrélé au PSA et au score de Gleason [67]. Le cancer de prostate pourrait survenir plus précocement et s'avérer plus agressif chez les patients obèses [6, 123, 145]. A l'inverse, un régime pauvre en graisses [177] ou la genisteine extraite du soja ralentissent la croissance du cancer de prostate dans les lignées cellulaires et chez l'animal de laboratoire [171, 172].

2- Dysfonction érectile

Environ 50% des patients diabétiques présentent une dysfonction érectile [106]. Les patients avec insuffisance coronarienne ou cardiaque ou maladie vasculaire périphérique ont également un risque accru [58, 96]. Parmi les autres facteurs de risque de la dysfonction érectile, on relève le tabagisme, l'hypertension artérielle, l'obésité, l'hypercholestérolémie et l'absence d'activité physique qui sont aussi des facteurs de risque cardiovasculaire [45, 103]. La corrélation entre dysfonction érectile et ma-ladies cardio-vasculaires est attestée par de vastes études épidémiologiques [13, 57, 96]. La prise en charge ne peut donc se limiter à la prescription d'une drogue vaso-active mais doit aboutir à modifier favorablement ces facteurs de risque [103].

V. CONCLUSION

Aucune étude épidémiologique ne permet de suggérer qu'une testostérone élevée ou un SDHEA abaissé constitue un facteur de risque cardio-vasculaire chez l'homme. Au contraire, la testostérone endogène est corrélée positivement au taux d'HDL (facteur de risque négatif) et négativement à ceux de LDL, aux triglycérides, au fibrinogène et au PAI-1 (facteurs de risque positifs).

Chez l'homme hypogonadique, la relation inverse entre la testostérone et les facteurs pro-athérogènes disparaît après ajustement au BMI et au rapport taille/hanches, ne laissant persister que les corrélations négatives de la testostérone avec l'insuline, les triglycérides et la graisse viscérale. L'abaissement de la testostérone chez l'homme ne représente donc qu'un aspect d'un syndrome plurimétabolique qui, lorsqu'il est avéré, constitue un facteur de risque majeur d'athérosclérose et un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne.

L'administration d'androgènes exerce des effets dose-dépendants sur certains facteurs de risque qui peuvent paraître favorables comme l'abaissement de la lipoprotéine A, de l'insuline, du fibrinogène et de PAI-1 ou délétères, comme l'abaissement des HDL. En fait on manque de recul pour affirmer un quelconque bénéfice à l'administration chronique de testostérone dans le but de prévenir et/ou traiter les pathologies vasculaires. Par contre, l'utilisation abusive d'anabolisants stéroïdiens constitue un facteur de risque incontestable.

Les données actuelles ne permettent pas de donner une évaluation simple des effets nets de la testostérone sur les facteurs de risque cardio-vasculaires chez l'homme. Il existe par contre un assez fort consensus pour considérer qu'en présence d'un DALA l'existence d'une maladie coronarienne ne contre-indique pas la substitution physiologique en testostérone.

S'il est certain que l'amélioration précoce des facteurs de risque cardiovasculaires joue un rôle important dans la prévention de la dysfonction érectile, il est possible qu'elle puisse également aboutir à une certaine prévention du cancer de prostate et contribuer à atténuer l'impact du cancer établi. Dans une perspective de prise en charge globale, le contrôle de l'index de masse corporelle, des paramètres lipidiques et des données de l'examen cardiovasculaire devrait faire partie intégrante du bilan des patients présentant un cancer de prostate.

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