Androgènes et risque cardiovasculaire : série de cas dans les bases de pharmacovigilance française et canadienne

25 mai 2018

Auteurs : M. Rochoy, R. Thomas, J. Béné, D. Deleplanque, M.-C. Vantyghem, S. Gautier, D. Deplanque, Réseaux français de pharmacovigilance
Référence : Prog Urol, 2018, 6, 28, 315-321
Introduction

Le déficit androgénique lié à l’âge (DALA) est une pathologie de plus en plus citée dans les publications récentes. Le surrisque cardiovasculaire de la testostérone fait débat : présent pour la FDA, absent pour l’Agence européenne du médicament en 2015. Notre objectif était d’analyser l’association entre androgènes et pathologies vasculaires dans les effets indésirables rapportés dans des bases de pharmacovigilance.

Matériel et méthode

Étude rétrospective de type série de cas dans les bases de pharmacovigilance française et canadienne sur la période 2005–2015. Les cas étaient définis comme l’association de la survenue d’un événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde ou AVC) et la présence d’une testostérone dans le traitement des patients.

Résultats

Sur les 10 années analysées, 12 cas français et 6 cas canadiens (représentant 13 IDM et 5 AVC) ont été recensés, chez des hommes âgés de 55 ans en moyenne. Tous étaient douteux : des diagnostics différentiels étaient possibles (2,4 affections de confusion en moyenne par patient) et le risque cardiovasculaire global était élevé pour la majorité des cas.

Conclusion

Notre étude montre un très faible signalement d’effets cardiovasculaires sous testostérone, tous douteux. En attendant d’autres études, il semble raisonnable de tenir compte du risque cardiovasculaire global des patients candidats à l’hormonothérapie du déficit androgénique lié à l’âge.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


Le déficit androgénique lié à l'âge (DALA ou andropause) est apparu dans la littérature médicale à la fin des années 1940 [1]. Selon l'International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM), il s'agit d'un « syndrome biochimique associé à l'avancée en âge et caractérisé par une diminution des androgènes dans le sérum avec ou sans diminution de la sensibilité aux androgènes qui peut induire une altération significative de la qualité de la vie et affecter de manière néfaste la fonction de plusieurs organes » [2]. Le diagnostic de DALA est retenu en cas de testostérone biodisponible<4 nmol/L deux fois à un mois d'intervalle ou testostérone biodisponible<4 nmol/L et testostérone libre calculée<300pmol/L [2].


Depuis les années 1990, des patchs de testostérone sont proposés dans le cadre d'un traitement du DALA [3]. Des études de pharmacovigilance ont été menées pour suivre les effets indésirables associés : les androgènes ont notamment été associés à des troubles prostatiques (cancers prostatiques hormono-dépendant), des variations du bilan lipidique (augmentation du cholestérol total, LDL et diminution du HDL-cholestérol) et des variations de la masse grasse et de l'insulino-résistance [4].


Concernant le risque cardiovasculaire, les résultats de récentes études montrent une discordance liée à l'exposition à la supplémentation en androgènes. En Europe, l'European Medicines Agency (EMA) a conclu à l'absence de surrisque vasculaire sous testostérone en mai 2015 [5]. De l'autre côté de l'Atlantique, en mars 2015, la Food and Drug Administation (FDA) avait retenu un surrisque cardiovasculaire sous testostérone [6].


Devant la discordance entre les études européennes et américaines et afin de préciser le risque d'événement cardiovasculaire parmi les patients traités par hormonothérapie substitutive en testostérone, notre objectif était de décrire les cas rapportés dans les bases de données de pharmacovigilance française et canadienne entre 2005 et 2015.


Matériel et méthodes


Nous avons réalisé une étude rétrospective de type série de cas à partir des observations enregistrées dans les bases de pharmacovigilance française et canadienne entre le 1er novembre 2005 au 1er novembre 2015.


La pharmacovigilance a quatre rôles principaux : informer sur la sécurité d'un médicament, signaler les effets indésirables suite à l'utilisation de médicaments et produits à usage humain, évaluer les thérapeutiques et faire une expertise sur une situation clinique [7].


En France, la loi oblige les professionnels de santé à signaler au centre régional de pharmacovigilance tout effet indésirable médicamenteux. C'est ainsi que sont relayées les informations entre les patients, les médecins et les autorités de santé [7]. Le recueil des données s'appuie sur la base nationale française de pharmacovigilance, qui recense tous les effets indésirables notifiés aux 31 centres régionaux de pharmacovigilance depuis 1985. Les effets indésirables sont codés selon la classification internationale Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) [8]. Les pharmacologues valident et quantifient la relation causale entre la prise médicamenteuse et l'évènement sur des critères chronologiques, séméiologiques et bibliographiques, selon la méthode d'imputabilité française publiée en 1978 et actualisée en 1985 par Bégaud et al. [9]. Au niveau européen, les centres de pharmacovigilance nationaux sont coordonnés par l'EMA.


Au Canada, la pharmacovigilance est réglementée par la Direction des produits de santé commercialisés de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada (Santé Canada est le ministère fédéral responsable d'aider les canadiennes et les canadiens à maintenir et à améliorer leur santé), qui élabore « le Règlement sur les aliments et drogues » et « les lignes directrices ». La pharmacovigilance s'intègre dans le cadre du programme « Canada Vigilance » [10]. L'utilisation de la base Canada Vigilance se fait après lecture de l'avertissement disponible à l'URL suivante : medeffet-canada-avertissement-confidentialite-interpretation-donnees-recherche-base-donnees.html.


En l'absence de dispositions particulières dans le règlement, Santé Canada a élaboré des lignes directrices à l'attention des professionnels de la santé et des consommateurs afin de les guider dans la procédure de déclaration : celle-ci est réalisée sur une base volontaire, mais est obligatoire pour les détenteurs d'AMM (laboratoire) selon une procédure très précise [10]. Les effets indésirables sont également codés selon la classification internationale MedDRA [8]. L'imputabilité y est déterminée selon la méthode dite OMS, basée en grande partie sur 3 considérations : la relation chronologique entre l'administration du médicament et l'événement indésirable, la probabilité médicale ou pharmacologique (signes et symptômes, test de laboratoires, données pathologiques, mécanismes), la présence ou absence d'autres causes.


Étude épidémiologique descriptive rétrospective de type série de cas


La méthode par série de cas décrit des cas comparables entre eux, mais sans comparaison avec un groupe témoin ou un autre groupe de cas. Elle a pour but de générer des hypothèses médicales en regroupant des observations similaires et recueillir des données scientifiques pour formaliser un « phénomène intuitif ».


Recueil des données : critères d'inclusion et d'exclusion


Dans la base française, nous avons inclus toutes les déclarations concernant des hommes supplémentés en testostérone (pour DALA ou non), consécutivement enregistrées entre le 1er novembre 2005 et le 1er novembre 2015 avec l'effet suivant : troubles artériels coronaires (infarctus du myocarde) et/ou troubles vasculaires du SNC (accidents vasculaires cérébraux).


Nous avons étudié les produits de substitutions couramment utilisés en France : énantate de testostérone IM (Androtardyl) undécanoate de testostérone IM (Nebido) PO (Pantestone), testostérone par voie cutané (Testopatch, Androgel), androstanolone par voie cutanée (Andractim).


La réalisation de cette étude a été validée par les centres régionaux de pharmacovigilance français après diffusion du synopsis d'étude le 1er novembre 2015. La requête dans la base nationale a été réalisée le 19 janvier 2016. Dans la base canadienne (MedEffect Canada, Santé Canada), les critères d'inclusion étaient les médicaments à base de « testostérone » (méthyltestostérone, testostérone, testostérone énantate, testostérone cypionate, testostérone undécanoate, testostérone undécylate, testostérone valérate, androstanolone) et les effets indésirables classés en « affections vasculaires » similaires (infarctus du myocarde ou accidents vasculaires cérébraux).


Résultats


Entre 2005 et 2015, nous avons recensé 563 816 cas d'effets indésirables médicamenteux dans la base française, dont 11 151 infarctus du myocarde et accidents vasculaire cérébraux (High Level Group Term [HLGT], troubles artériels coronaires et HGLT troubles vasculaire du SNC). Sur la même période, 260 cas d'effets indésirables médicamenteux (EIM) survenus sous testostérone étaient notifiés dont 12 cas de troubles vasculaires coronaires et SNC (soit 0,1 % des troubles coronaires et vasculaires du SNC enregistrés dans la base).


Dans la base canadienne, les données globales n'étaient pas spécifiées sur la période ; 6 observations de troubles vasculaires coronaires et SNC sont survenus sous testostérone pendant la période. Au total, 18 observations d'évènements cardiovasculaires sous testostérone ont donc été enregistrées dans les bases françaises et canadiennes, quelle que soit la voie d'administration employée. Leurs caractéristiques sont résumées dans le Tableau 1.


Dans notre étude, aucun décès n'a été signalé suite aux évènements cardiovasculaires étudiés ici.


Les médicaments supplémentaires renseignés dans la base française (n =15) étaient des classes suivantes : antihypertenseurs (n =1), AVK (n =1), anti-arythmique (n =1), statine (n =1), vasodilatateurs périphériques (n =3), antiparkinsoniens (n =1), bronchodilatateur (n =1), traitement de l'hyperprolactinémie (n =1), antirétroviraux du VIH (n =3), antibiotique (n =1), antiparkinsonien (n =1), insuline et anabolisant pour le bodybuilding (n =1).


Pour la base canadienne, seul un cas était renseigné, sous amphétamine (Adderall®), connu pour être arythmogène (allongement QT-torsade de pointe, hypertenseur, hyperplasiant intimal) [11].


Les 7 infarctus du myocarde étaient décrits ainsi :

cas 1 : coronaropathie extrêmement sévère sans solution de revascularisation ;
cas 2 : occlusion de l'artère interventriculaire traitée par angioplastie-stent ;
cas 3 : IDM inaugural étendu traité par angioplastie ;
cas 4 : coronaropathie sévère tri-tronculaire avec sténoses multi-étagées ;
cas 5 : IDM inférieur sur méga-artère coronaire droite très athéromateuse ;
cas 6 : IDM sur artère coronaire droite sténose à plusieurs niveaux ;
cas 12 : maladie coronarienne bi-tronculaire avec aspect de thrombi sur artères saines.


Les 5 AVC étaient décrits ainsi :

cas 7 : AIT à répétition avec 2 épisodes de paralysie du bras droit, une paralysie faciale homolatérale et parésie du membre inférieur droit durant une heure ;
cas 8 : ictus amnésique ;
cas 9 : ictus amnésique post-coïtal ;
cas 10 : AIT avec dysesthésie du membre supérieur gauche avec cervicalgies ;
cas 11 : AVC hémorragique frontal gauche avec plusieurs saignements d'âge différents (troubles phasiques et syndrome frontal).


Les posologies des supplémentations étaient utilisées en accord avec les résumés des caractéristiques des produits pour 17 patients. Un patient utilisait les androgènes comme stéroïdes anabolisants non médicalement prescrits. Néanmoins, il existait au total 3 cas ayant reçu plusieurs types de testostérones de manière concomitante, évoquant un effet synergique dans la survenue des événements étudiés.


Les effets liés aux arrêts/reprises des traitements par testostérone n'étaient pas renseignés, il n'a pas été possible de conclure sur les épreuves de type « dechallenge/rechallenge ». Onze des 12 cas français avaient des pathologies intercurrentes : séropositivité VIH, insuffisance rénale chronique, tumeur pituitaire... Un jeune patient de 33 ans utilisait la testostérone en mésusage de 5 stéroïdes anabolisants de manière concomitante et prolongée, sans surveillance médicale, associée à un régime hypercalorique d'environ 8000 Kcal/j, dans le cadre du bodybuilding. En moyenne, chacun de ces patients présentait 2,25 affections de confusion notifiées et rapportées dans la base nationale de pharmacovigilance.


Discussion


Résultats principaux et comparaison à la littérature


Sur 10 ans, 7 cas d'IDM et 5 cas d'AVC survenus chez des patients âgés de 55 ans en moyenne et prenant de la testostérone ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance française, et 6 cas d'IDM dans la base canadienne. Le délai médian de survenue de l'effet indésirable était de 4 mois dans la base française et 4 ans dans la base canadienne. Les médicaments ont été arrêtés dans 5 des 12 cas français, poursuivis dans 2 cas (information non connue dans 5 cas).


Le risque cardiovasculaire global des patients était élevé pour 11 des 12 cas français, cette donnée n'a pu être évaluée pour les cas canadiens du fait d'un manque de renseignements. Ainsi, tous les cas relevés avaient une imputabilité intrinsèque douteuse.


Concernant le risque cardiovasculaire des patients sous testostérone


Concernant le risque cardiovasculaire liée à l'exposition à la supplémentation en androgènes, les résultats de récentes études montrent une discordance (absence de surrisque pour l'EMA [5], surrisque cardiovasculaire pour la FDA [6]).


Notre étude montre qu'il y a très peu de cas d'évènements cardiovasculaires déclarés sous testostérone en France et au Canada ; lorsqu'ils sont présents, ces cas sont « douteux » en raison de diagnostics différentiels très plausibles. Dans la base européenne de pharmacovigilance [12], 126 cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés pour des patients masculins prenant de la testostérone (dont 6 d'évolution fatale), et 2941 cas d'AVC ischémique (dont 86 d'évolution fatale) ; néanmoins, la base européenne ne permet pas d'extraire des dossiers isolément comme les bases française et canadienne.


Comme dans notre étude, la littérature semble davantage en faveur d'une absence de risque [13, 14, 15], voire d'un effet protecteur de la supplémentation par androgène notamment chez l'homme âgé avec maladie cardiovasculaire ou avec facteurs de risque cardiovasculaire [16]. Pour d'autres auteurs, la substitution ne devrait s'utiliser qu'avec prudence devant l'imprécision persistante quant à son rôle dans les évènements cardiovasculaires majeurs et l'athérogenèse, ou la présence d'association significative chez des patients âgés vétérans hospitalisés pour angiographie [17].


Physiopathologiquement, une étude récente menée chez 170 hommes de 71 ans en moyenne a montré une progression plus rapide de plaque artérielle coronaire à 1 an chez les patients ayant un hypogonadisme traités par testostérone par rapport au placebo [18].


Par ailleurs, une hypo-androgénie est également associée à une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre, une augmentation du LDL-cholestérol, une augmentation des cytokines inflammatoires, une insulino-résistance menant au diabète et une hypertension artérielle [19, 20].


Concernant le délai de survenue de l'effet indésirable


Dans une cohorte rétrospective de 2014 avec 8709 patients sous hormonothérapie pour déficit gonadotrope, après réalisation d'une coronarographie, il n'y avait pas d'augmentation significative du risque d'évènements avec la testostérone : 10,1 % dans le groupe traité, versus 21,2 % dans le groupe contrôle, à 3 ans [21]. La différence relative de risque n'augmentait pas significativement avec la durée d'exposition sur les 3 premières années [15].


Concernant l'âge des patients à la survenue de l'effet indésirable


En France, l'âge moyen de survenue de l'IDM est de 63 ans chez les hommes ; celui de l'AVC double à chaque décennie après 55 ans [22]. Les âges des patients de notre étude semblent proches de la répartition de l'âge des patients atteint d'IDM et d'AVC dans la population générale.


Forces et limites


L'utilisation de deux vastes bases de données sur 10 ans a permis de couvrir une période large d'investigations, et un très grand nombre de patients - indispensable pour un effet jugé rare. La coordination de deux bases de pharmacovigilance est rarement faite en pratique.


Néanmoins, la sous-notification des effets indésirables aux centres de pharmacovigilance est bien connue : devant la nouveauté de la prise en charge du DALA et de sa thérapeutique, il est légitime de craindre un défaut de notification important. De plus, la faible utilisation de la médication par dérivés testostéroniques en pratique courante complique l'analyse les concernant. En effet, 10 à 20 % des effets indésirables sont déclarés spontanément aux centres régionaux de pharmacovigilance [7] et il convient toujours en 2017 de rappeler l'importance de ces déclarations en matière de santé publique. Toutefois, avec seulement 12 cas français douteux sur 10 ans, une toxicité cardiaque nulle ou faible de l'exposition à la supplémentation en testostérone reste probable.


Pour la base canadienne, les données ne sont pas validées par des pharmacologues (possible biais d'information) et peu de données sont renseignées quant aux caractéristiques des patients.


Aucun dosage fiable de la testostéronémie n'était renseigné, ne permettant aucune conclusion quant à d'éventuels effets de surdosages, sous-dosages ou quant à l'efficacité réelle des thérapeutiques.


Plusieurs biais de confusion étaient possibles : l'âge auquel un DALA sera supplémenté correspond à l'âge principal de survenue des troubles cardiovasculaires ; les pathologies intercurrentes, facteurs de risque cardiovasculaires et médicaments associés concernaient la plupart des patients ; certains patients ont pu être substitués à tord (absence de contrôle de l'indication thérapeutique).


Le faible nombre de cas (uniquement 12 cas français et 6 cas canadiens) et le caractère douteux de ces cas n'a pas permis d'envisager une étude d'association de type cas/non-cas. La méthode par série de cas ne permet pas conclure à une relation (il n'y a pas de groupe de comparaison) ou à une incidence ou prévalence du cas dans la population générale. D'autres bases de pharmacovigilance n'ont pas pu être exploitées, en raison de l'absence de retour possible au dossier du patient.


D'autres études seront nécessaires ; l'analyse des grandes bases de données pourrait permettre d'avoir une permettant une image plus précise des liens entre la survenue d'un événement cardiovasculaire et la substitution par androgènes. Il serait utile dans ce cas de croiser la base du Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie (SNIIRAM) contenant des informations sur les médicaments, et la base hospitalière du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) pour mieux détecter les évènements cardiovasculaires aigus, notamment létaux.


Conclusion


Le surrisque cardiovasculaire de la testostérone fait débat. Dans notre étude sur les bases de pharmacovigilance françaises et canadiennes analysées entre 2005 et 2015, nous n'avons mis en évidence que 18 cas rapportés, tous douteux (délai de survenue de 3 à 5 ans, diagnostics différentiels possibles dans la majorité des cas), chez des hommes de 55 ans en moyenne dont le risque cardiovasculaire global était élevé pour la majorité des cas. Ces données sont plutôt rassurantes pour la prescription d'androgènes ; néanmoins, il semble toujours raisonnable de tenir compte du terrain cardiovasculaire et du risque cardiovasculaire global des patients candidats à l'hormonothérapie du DALA. Cette étude rappelle également que tout professionnel de santé doit déclarer les effets indésirables en pharmacovigilance, y compris pour ces effets douteux, peu ou non décrits : c'est à cette condition que le patient et le clinicien pourront bénéficier de l'expertise de la pharmacovigilance, et qu'à terme les médicaments seront de mieux en mieux compris et utilisés.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Remerciements


Les auteurs remercient Santé Canada. M.R. remercie Mme Louise Sicard (Ottawa) pour son amabilité et son professionnalisme.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients.
Caractéristiques des patients  Base française (n =12)  Base canadienne (n =6) 
Âge moyen   54,8 ans  NA (n =1 : 81 ans) 
Délai médian (jours) [quartile 1-quartile 3]   120 [10-575]  1460 [1095-2373] (n = 3)  
Nombre d'IDM   7 (58,3 %)  6 (100 %) 
Nombre d'AVC   5 (41,7 %)  0 (0 %) 
Critères sémiologiques ( n= 18) a     
S1  14/18 (77,8 %)  Méthode d'imputabilité française non utilisée au Canada 
S2  4/18 (22,2 %) 
S3  0/18 (0 %) 
Critères chronologiques ( n= 18) a     
C1  13/18 (72,2 %)   
C2  5/18 (27,7 %)   
C3  0/18 (0 %)   
Imputabilité intrinsèque ( n= 18) a     
I1  18/18 (100 %)   
I2  0/18 (0 %)   
I3  0/18 (0 %)   
Imputabilité bibliographique ( n= 18) a     
B1  0/18 (0 %)   
B2  10/18 (55,6 %)   
B3  8/18 (44,4 %)   
Score OMS   12 suspects (100 %)  6 suspects (100 %) 
Nombre de traitements arrêtés   5 (n =7)  NA 
Nombre de traitements poursuivis   2 (n =7)  NA 
Nombre de cas où la testostérone était le seul médicament incriminé   3/12 soit 25 %  NA 
Nombre moyen de médicaments associés par patient   1,25  NA (n =1) 
Nombre moyen d'affections de confusion par patient   2,42  NA (n =1) 
Nombre de troubles coronaires et vasculaires du SNC par rapport au total des EI de chaque molécule      
Testostérone  12/260 soit 4,6 %  NA 
Énanthate de T  3/71 soit 4,2 %  NA 
Androgel  2/7 soit 28,6  NA 
Undécanoate de T  5/30 soit 16,7 %  NA 
Testopatch  0/1 soit 0 %  NA 
Androsténolone  0/11 soit 0 %  NA 
Autres testostérones  2/140 soit 1,4 %  NA 



Légende :
NA : non applicable ; IDM : infarctus du myocarde ; AVC : accident vasculaire cérébral.

[a] 
Pour les 12 cas français, pendant la durée de l'étude, 3 cas prenaient plusieurs médicaments devant être analysées : le cas 2 avec 2 testostérones, le cas 4 avec 2 testostérones et le cas 12 avec 5 testostérones. Au total, 18 critères S, 18 critères C, 18 scores I et 18 scores B ont été comptabilisés.


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