Androgènes et comportement, système nerveux autonome - Testostérone et sexualité masculine : données fondamentales et cliniques

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : F. GIULIANO, J. TOSTAIN , D. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 783-790
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Georges Debled

L'idée générale que les androgènes exercent un effet déterminant sur le comportement sexuel masculin est largement établie. Quel est le support biologique de cet effet des androgènes? Sur quelles structures anatomiques cet effet s'exerce-t-il ? S'agit-il d'un effet concernant exclusivement le système nerveux central, cerveau et/ou moelle épinière ou également des cibles périphériques pour l'action des androgènes sur les fonctions sexuelles ? Les androgènes sont-ils responsables d'un effet sur le seul désir sexuel ou sur d'autres composantes physiologiques de la sexualité masculine comme l'érection et l'éjaculation voire l'orgasme ? Les données issues de l'expérimentation animale sont-elles extrapolables à l'homme ? L'effet sur la sexualité d'un traitement par la testostérone est-il documenté à l'aune de l'« evidence based medecine » ? La combinaison testostérone/inhibiteurs de phosphodiestérases de type 5 obéit-elle à une logique scientifique ? Telles sont les questions qui peuvent être formulées concernant l'influence de la testostérone sur la sexualité masculine et susceptibles d'intéresser l'urologue/andrologue praticien. S'il y a peu de doutes sur l'implication directe ou indirecte de la testostérone dans les modifications de la période pubertaire, les relations entre la chute de la testostérone liée à l'âge et les modifications de l'activité sexuelle sont beaucoup moins claires.

Disons d'emblée que les conclusions que l'on pourraient tirer de quelques études cliniques se heurtent aux difficultés de réalisation d'études épidémiologiques sur la sexualité de l'homme vieillissant, à l'existence de facteurs relationnels et psycho-sociaux qui eux aussi se modifient avec l'âge, et à la définition de l'activité sexuelle qui n'est pas synonyme, en particulier chez l'homme âgé, de pénétration et d'éjaculation.

I- DONNEES EXPERIMENTALES ISSUES DE LA RECHERCHE ANIMALE

1- Action des androgènes sur le système nerveux central (SNC)

Dans toutes les espèces de mammifères étudiés, la castration provoque une diminution de l'activité sexuelle du mâle. Chez le rat, la perte des capacités d'intromission et d'éjaculation, pouvant éventuellement conduire à une cessation totale de l'activité copulatoire, est observée après castration [58]. La castration est également responsable d'une diminution des érections réflexes en réponse à des stimulations du gland et périgénitales, mise en évidence par une latence de réponse érectile augmentée pouvant s'accompagner d'une baisse du nombre d'érections [28]. Les androgènes chez le rat n'influencent donc pas seulement la motivation sexuelle mais aussi la commande par la moëlle épinière des érections provoquées par une stimulation génitale.

Chez l'animal, un traitement par la testostérone permet de rétablir le comportement sexuel altéré par la castration [58]. Au sein du SNC chez le rat, la testostérone est convertie en dihydrotestostérone par la 5alpha-réductase et en oestradiol par l'aromatase [25]. Chez le rat, de nombreux travaux ont montré que la testostérone doit être convertie en oestradiol pour exercer ses effets sur le comportement sexuel. Le maintien de l'activité sexuelle oestrogéno-dépendante fait intervenir le sous-type a du récepteur aux oestrogènes (ERa) alors qu'ERb n'est pas impliqué [71]. La dihydrotestostérone, androgène non aromatisable, ne restaure pas les capacités copulatoires après castration alors que l'oestradiol s'est montré efficace dans ce contexte [58]. A l'inverse, la restauration des érections réflexes nécessite l'action de la dihydrotestostérone alors que l'estradiol s'avère inefficace [41].

L'hypothèse qui peut être proposée à l'issue de ces travaux est que, chez le rat, la testostérone excerce un effet modulateur sur la commande des fonctions sexuelles mâles au niveau du cerveau par le biais de sa transformation en estradiol et au niveau de la moëlle épinière après conversion en dihydrotestostérone.

Les sites de liaison des androgènes sont exprimés au niveau de structures cérébrales bien identifiées. Des études autoradiographiques ont montré la présence de sites fixant la testostérone dans l'aire préoptique médiane, le noyau du lit de la strie terminale, l'amygdale médiane et corticale [81]. Plusieurs noyaux hypothalamiques, tels que les noyaux ventromédial, arqués et prémammillaire ventral, sont particulièrement riches en sites de liaison des androgènes. La capacité de micro-injections cérébrales de testostérone à moduler le comportement sexuel, et ceci à des doses suffisamment faibles pour ne pas produire d'effets périphériques, a été démontrée chez le rat mâle. L'effet optimal a été rapporté lorsque la délivrance de testostérone était effectuée dans l'aire préoptique médiane et l'hypothalamus antérieur [50].

On connaît l'importance des systèmes de transmission aminergiques (dopamine, sérotonine, noradrénaline) au sein du système nerveux central dans le contrôle des fonctions sexuelles et du comportement sexuel [35].

Hull a montré qu'il existait une corrélation entre la libération de dopamine dans l'aire préoptique médiane pendant la période précopulatoire et la capacité à copuler du rat mâle. Dans cette espèce, la concentration de dopamine dans l'aire préoptique médiane est profondément abaissée après castration [44]. Cette régulation par la testostérone de la quantité de dopamine présente ferait intervenir le monoxyde d'azote (NO). En effet, c'est la synthèse de NO dans l'aire préoptique médiane qui permet l'augmentation des taux de dopamine observée dans cette structure cérébrale lors de la copulation [53]. Or, à long terme, mais pas à court terme, la castration provoque une réduction significative du nombre de neurones de l'aire préoptique médiane exprimant la NO synthase (NOS) [33]. Ainsi, l'action des androgènes sur la libération de dopamine au sein de l'aire préoptique médiane de l'hypothalamus semble faire intervenir le NO par l'intermédiaire d'une probable androgénodépendance de son enzyme de synthèse, la NO synthase. Les androgènes semblent également agir sur le système sérotoninergique (5-HT). La castration des rats mâles a pour effet de diminuer la densité des récepteurs 5-HT2A dans le cortex frontal, les tubercules olfactifs et le noyau accumbens [34]. De même, l'expression de l'ARNm du récepteur 5-HT2A est abaissée dans le noyau du raphé dorsal après castration. La castration induit également une diminution du nombre de neurones exprimant l'ARNm du transporteur 5-HT au niveau du raphé dorsal ainsi que du nombre de ces transporteurs dans des structures cérébrales supérieures. Le traitement par la testostérone ou l'oestradiol restaure les récepteurs 5-HT2A et les transporteurs 5-HT alors que la dihydrotestostérone s'avère sans effet. La relation causale entre les changements affectant le système 5-HT et le comportement sexuel n'est pas démontrée. Cependant, ces derniers résultats démontrent la capacité de la testostérone, après sa conversion en oestradiol, à modifier la transmission sérotoninergique au sein de régions cérébrales impliquées dans la régulation de la cognition, de l'humeur et des états mentaux, processus psychophysiologiques exerçant une influence sur le comportement sexuel.

2- Effets périphériques des androgènes sur la fonction érectile

Chez le rat et le lapin des études concordantes ont mis en évidence un rôle de la testostérone sur les mécanismes locaux de l'érection. La castration altère ceux-ci et la supplémentation androgénique les restaure [7, 8, 36, 94, 96].

Cet effet s'exercerait par le biais d'une androgéno-dépendance de la synthèse et de l'activité du monoxyde d'azote, principal neuromédiateur libéré au sein du tissu érectile en réponse à une stimulation sexuelle et responsable de la relaxation des cellules musculaires lisses caverneuses. Au sein des structures anatomiques périphériques impliquées dans l'érection (innervation végétative, tissu érectile), l'enzyme de synthèse du NO à partir de la L-arginine, la NOS, est androgéno-dépendante chez le rat [73, 86]. Il est important de souligner ici que nous ne disposons d'aucune information concernant l'éventuelle androgéno-dépendance de la NOS chez l'homme. Il a été proposé que l'effet périphérique de la testostérone sur les mécanismes locaux de l'érection s'exercerait par l'intermédiaire de sa transformation en DHT [54].

La testostérone exercerait également chez l'animal (lapin et rat) un effet trophique sur le tissu érectile [79, 94]. L'androgéno-dépendance du tissu érectile chez l'homme n'est pas démontrée. La question demeure posée là encore de savoir si les données fournies par l'expérimentation animale sont extrapolables à l'homme [52].

3- Du rat à l'homme...

Malgré l'existence de quelques « pistes » issues de l'expérimentation animale, le mécanisme par lequel les androgènes modulent le désir sexuel chez l'homme demeure inconnu.

Une étude récente utilisant l'imagerie fonctionnelle cérébrale en tomographie par émission de positons (TEP) permettant l'estimation du débit sanguin cérébral a montré que chez des patients hypogonadiques non traités il existait une moindre activation de la région claustro-insulaire droite en réponse à des stimuli sexuels visuels comparés à des sujets sains. Le niveau d'activation de cette région cérébrale dans ces conditions de laboratoire était partiellement restauré par un traitement hormonal substitutif [76]. Les structures encéphaliques impliquées dans la génèse du désir sexuel seraient en particulier les régions limbiques ou paralimbiques fortement impliquées dans les rapports entre affectivité, motivation et cognition : il s'agit des gyri temporaux inférieurs, des giry orbitofrontaux, des gyri cingulaires antérieurs, du claustrum, de l'hypothalamus et des noyaux caudés [77, 90]. Il est proposé que ces structures participent à l'éprouvé du désir sexuel et représentent une « voie finale commune » pour diverses influences : psychologiques, psychosociales et/ou hormonales pouvant affecter cette perception.

Les rôles respectifs des métabolites de la testostérone sur la sexualité de l'homme ne sont toujours pas clairement établis. Les stéroïdes non métabolisés par la 5a-réductase se révèlent aussi efficaces que la testostérone chez les patients hypogonadiques dans leur capacité à restaurer le désir sexuel [1]. Les androgènes non aromatisables semblent moins efficaces que la testostérone mais certaines données relatives à la dihydrotestostérone suggèrent que la conversion de la testostérone en oestrogène n'est pas indispensable à l'obtention de l'effet central de la testostérone chez l'homme [37].

II- DONNEES CLINIQUES : TESTOSTERONE ET COMPORTEMENT SEXUEL

Les troubles sexuels sont un motif de consultation de plus en plus fréquent en urologie. Ils représentent par ailleurs plus de 50% des motifs de consultation chez les hommes présentant un déficit partiel en androgènes [95]. La sexualité est le produit d'une interaction complexe entre des processus cognitifs et psychologiques, et des mécanismes neurophysiologiques et biochimiques (Figure 1). Le rôle des hormones dans le comportement sexuel de l'homme vieillissant doit donc être apprécié avec pondération. A l'inverse du rat, l'oestradiol circulant n'a probablement qu'un rôle limité dans la régulation de la fonction sexuelle chez l'homme normal. Bagatell a ainsi montré que chez des hommes jeunes normaux dont la testostérone endogène était supprimée par un antagoniste de la GnRH, l'addition de testolactone (un inhibiteur de l'aromatase) ne modifiait ni en bien ni en mal l'efficacité de la testostérone exogène sur la sexualité [9]. De la même manière, si l'on ne peut écarter le rôle de la DHT [56], on ne peut que conclure que son action n'est pas indispensable dans la mesure où les hommes traités pour HBP par un inhibiteur de la 5a-réductase ont un taux de dysfonction sexuelle modéré [39] et où ceux présentant un déficit congénital en 5a-réductase développent un comportement sexuel de type masculin après la puberté [45]. Par contre, dès les années 1980 O'Carroll [69, 70] montrait que chez l'homme hypogonadique le traitement par testostérone rétablit désir sexuel et érections nocturnes. Ces effets sont dose-dépendants.

L'hypoandrogénie chez l'homme âgé entraîne une diminution des fantasmes et une altération de toutes les phases du rapport sexuel décrites par Masters et Johnson [57]:

- l'obtention de l'érection est plus longue et nécessite des stimuli plus importants,

- la phase de plateau est allongée et les sécrétions pré-éjaculatoires sont diminuées,

- l'orgasme est plus court et l'expulsion de sperme moins puissante et moins importante,

- la détumescence est plus rapide et la période réfractaire plus longue.

Cependant peu d'études épidémiologiques renseignent sur la sexualité de l'homme vieillissant. Si la majorité de ces études confirme que la fréquence des troubles de l'érection et de l'éjaculation augmente avec l'âge, quelques unes apportent des données plus précises. L'étude de Blanker [14] réalisée chez 1688 hommes âgés de 50 à 78 ans a montré que les troubles de l'éjaculation sont au moins aussi fréquents que les troubles de l'érection (30% entre 70 et 78 ans). L'obtention d'une érection rigide n'est pas indispensable à une vie sexuelle jugée comme satisfaisante. En effet prés de 30% des hommes affirmant avoir une activité sexuelle régulière rapportent une dysérection. L'étude d'Helgason [43] portant sur 435 hommes entre 50 et 80 ans conclut sur l'importance de la sexualité en terme de qualité de vie de l'homme vieillissant et en particulier sur le rôle anti-stress de l'acte sexuel. L'étude MSAM-7 [80] réalisée chez

14 254 hommes âgés de 50 à 80 ans montre que 71% de ces hommes ont au moins une relation sexuelle par mois, que cette relation est essentielle pour leur qualité de vie et qu'il existe une corrélation directe entre l'importance des troubles obstructifs urinaires et les problèmes sexuels. Cette corrélation est par ailleurs indépendante des comorbidités classiques en matière de dysfonctions sexuelles (diabète, hypertension artérielle, maladies cardio-vasculaires et hypercholestérolémie).

L'interprétation des études cliniques réalisées sur la sexualité de l'homme vieillissant doit donc être prudente, car la sexualité de cet homme n'a pas nécessairement pour référence la sexualité de l'homme jeune.

1- Testostérone et libido

Le comportement sexuel d'un homme adulte socialement bien inséré ne reflète pas directement sa libido hormonodépendante mais un équilibre complexe entre pulsions, puissance de la stimulation érotique et fraction inhibitrice de l'éducation et de l'expérience acquise [31]. Schiavi [83], comme beaucoup d'auteurs [12, 60], conclut qu'une altération de la libido chez l'homme âgé est le facteur prédictif le plus important de l'existence d'un hypogonadisme. Cette affirmation doit être tempérée par l'existence d'autres facteurs intervenant chez l'homme vieillissant comme les troubles du sommeil, l'état dépressif ou la fatigabilité. Par ailleurs, certains hommes présentant une dysfonction érectile présentent un désintérêt sexuel secondaire, probablement du fait de facteurs psychologiques. Schiavi montre d'ailleurs [84] que l'administration d'androgènes à des hommes eugonadiques présentant une dysfonction érectile augmente leur activité sexuelle (fréquence, nombre d'éjaculations) sans modifier leur fonction érectile.

Faut-il restreindre le dosage de testostérone aux patients présentant une chute de la libido ? Buvat [19], étudiant une série de 1022 hommes présentant une dysfonction érectile montre que 4% des sujets de moins de 50 ans et 9% de ceux plus âgés présentaient une testostérone abaissée. S'il avait limité le dosage aux patients présentant une chute de la libido, il aurait méconnu 40% des hypoandrogénies et 37% de ceux qui ont par la suite bénéficié d'un traitement substitutif par la testostérone. Dans le cadre du bilan de dysfonction érectile, il recommande donc le dosage de testostérone chez les patients de moins de 50 ans présentant une baisse de la libido ou des signes évocateurs de déficit androgénique et un dosage systématique après 50 ans.

L'androgénothérapie substitutive restaure le désir sexuel chez les patients hypogonadiques [27, 55, 88]. Dans une étude contrôlée versus placebo, Steidle [89] montre que l'importance de l'activité sexuelle, de la motivation sexuelle et du désir est proportionnelle à la dose de testostérone prescrite. Lors de la supplémentation androgénique des patients hypogonadiques, il existe une relation linéaire entre testostérone plasmatique et activité sexuelle. Lorsque la testostéronémie plasmatique est restaurée à des valeurs normales, l'activité sexuelle atteint un plateau. A l'inverse, au cours des 3 à 4 semaines qui suivent l'arrêt de la supplémentation, l'activité sexuelle (appréciée par le nombre de rapports sexuels et de masturbations) et la fréquence des pensées à contenu sexuel diminuent parallèlement à l'«énergie vitale» des patients. Par ailleurs chez les hommes vieillissants, un lien a été recherché par une analyse en régression linéaire entre la testostéronémie totale et les comportements et réactions sexuelles. Il existe une faible corrélation (r2 < 10%) entre ces deux aspects [29]. Le déficit androgénique, selon cette étude, « n'explique » qu'une partie fort modeste des dysfonctions sexuelles de l'homme vieillissant. Plusieurs essais cliniques chez des hommes vieillissants hypogonadiques concluent que la supplémentation androgénique améliore la libido dans seulement 60% des cas en moyenne [40, 65, 68] et l'observance de ce traitement est médiocre dans cette indication [17]. La relation entre sexualité masculine et testostérone circulante n'est probablement pas linéaire mais procède d'un modèle à seuil [16]. Au dessous d'une certaine valeur sans doute très basse, le déficit en testostérone est responsable d'une altération des comportements et réactions sexuelles. Au dessus de cette valeur seuil, les comportements et réactions sexuelles ne semblent plus proportionnels à la testostéronémie. Des manipulations pharmacologiques de la testostéronémie chez l'homme jeune ont ainsi montré qu'une altération de la sexualité masculine apparaissait pour une testostéronémie < 0,5 ng/ml et n'existait pas pour une testostéronémie < 2,5 ng/ml [9, 13]. Alors que cette valeur critique montre une nette variation interindividuelle, le niveau à partir duquel le comportement sexuel androgéno-dépendant décline est individuellement reproductible [38]. Ceci pourrait refléter l'influence de facteurs génétiques et expliquer des résultats parfois contradictoires de certaines études.

Dans une relation inverse, le comportement sexuel peut influencer le taux de testostérone. Une publication de 1970 [2] rapporte qu'un homme travaillant sur une île voyait sa barbe pousser plus vite le jour où il regagnait le continent et sa compagne. Ses taux élevés d'androgènes auraient été induits par l'anticipation de l'activité sexuelle. L'élévation de la testostérone et de la DHT a été constatée après masturbation chez l'homme jeune [15, 61, 74] et après stimulation sexuelle visuelle [23, 91].

Compte tenu de l'action de la testostérone sur le désir sexuel, un traitement androgénique substitutif chez un sujet présentant une paraphilie masquée par l'hypogonadisme peut faire réapparaître les comportements sexuels pathologiques. Il convient donc d'être vigilant chez des sujets ayant eu des comportements sexuels anormaux voire délictueux antérieurement [63].

2- Testostérone et érection

Le rôle des androgènes dans la régulation/modulation de la fonction érectile n'est pas clairement établi. En effet, aucune corrélation probante entre le taux de testostérone et la fonction érectile n'a pu être établie [59]. L'insuffisance érectile consécutive à la castration est fréquente, mais certains patients ont rapporté avoir eu des rapports sexuels avec pénétration dans les vingt ans qui ont suivi l'intervention [42]. Une explication possible réside dans la capacité de la faible production surrénalienne d'androgènes à préserver la fonction érectile. Par ailleurs, tous les patients hypogonadiques ne retrouvent pas une fonction érectile normale après une androgénothérapie substitutive [62].

Plusieurs études ont décrit l'amélioration des capacités sexuelles (érections spontanées, tumescence pénienne nocturne, pensées érotiques et fréquence de masturbation ou de rapport sexuel) des patients hypogonadiques traités par la testostérone [18]. Il faut souligner que chez ces patients l'androgénothérapie n'exerce aucun effet significatif sur les érections induites par la visualisation de films sexuellement stimulants alors que les érections associées aux phases de sommeil paradoxal sont rétablies [20, 26]. Dans une étude contrôlée, Carani [22] a montré que les érections nocturnes et matinales étaient fortement altérées chez les hommes hypogonadiques alors que les érections psychogènes ou relationnelles n'étaient que partiellement androgéno-dépendantes. Il rapporte plus tard [21] que seuls des taux très bas de testostérone (1,4 ng/ml) empêchent constamment la survenue d'érections nocturnes et psychogènes. La testostérone a donc un rôle prépondérant sur la fréquence et la rigidité des érections nocturnes et matinales [29, 67, 95]. Pour de Lignières [31] le symptôme le plus spécifique de l'hypogonadisme chez l'homme âgé est la disparition ou la raréfaction des érections nocturnes et matinales indépendantes des tentatives d'activité sexuelle. La probabilité de découvrir un déficit androgénique chez un homme qui présente quotidiennement des érections nocturnes ou matinales indépendantes des stimulations sexuelles est très faible, même si cet homme se plaint de dysfonction érectile avec une partenaire. Chez un homme dont les érections nocturnes sont perçues moins d'une fois par semaine, la recherche d'un déficit androgénique biologique semble justifiée [27, 30]. Par contre les érections psychogènes et relationnelles ne sont que peu androgéno-dépendantes. L'hypothèse qui expliquerait cette différence est celle de l'androgéno-dépendance de la commande nerveuse des érections nocturnes et de l'androgéno-indépendance de la commande des érections psychogènes et relationnelles [64] . Une étude clinique a cependant mis en évidence chez des patients insuffisants érectiles sans facteurs de risque cardio-vasculaires une corrélation lors d'un test d'érection pharmacologique entre des anomalies de la vascularisation pénienne et/ou de la réactivité tissulaire pénienne d'une part et la concentration de testostérone libre [6]. Ce travail fait postuler l'existence d'un site d'action pénien pour la testostérone.

En pratique clinique courante, insuffisance érectile et hypogonadisme ne coexistent que chez peu de patients. Schiavi n'a pas observé de corrélation entre les érections nocturnes, androgéno-dépendantes, et la dysérection du sujet âgé, ce qui suggère une origine en grande partie non hormonale [85]. Dans une analyse de la littérature, il apparaît que le pourcentage de patients consultant pour dysfonction érectile et qui ont une testostéronémie totale < 2 à 3 ng/ml est en moyenne de 8,1% [51]. Ce taux pourrait cependant atteindre 35% chez les hommes de plus de soixante ans [5]. Bien que globalement la corrélation entre insuffisance érectile et une testostéronémie basse soit faible, il existe un certain bénéfice de l'androgénothérapie substitutive sur la fonction érectile. Certains auteurs recommandent donc un dosage de testostérone chez les hommes de plus de 50 ans consultant pour dysérection [19]. Seize études contrôlées ont été sélectionnées à partir d'une revue de la littérature ayant retrouvé 73 publications sur le sujet entre 1966 et 1998 [46]. Le taux de réponse globale des patients au traitement était de 57% et significativement supérieur au placebo. Dans 9 études pour lesquelles hypogonadisme primaire et secondaire étaient différenciés, les taux de réponse étaient respectivement de 64% versus 44% (p <0.001).

L'érection et le traitement d'une dysfonction érectile peuvent influencer le taux de testostérone : le taux s'élève durant la phase de tumescence et de rigidité et redescend au taux basal lors de la détumescence [10, 11]. Jannini suggère que l'inactivité sexuelle serait par elle même à l'origine d'une hypotestostéronémie. Il présente une étude [47] réalisée chez 83 hommes impuissants, chez qui il dose la testostérone avant et après la prise en charge de la dysérection par un traitement non hormonal. Les hommes qui retrouvent une fonction sexuelle normale voient leur de taux de testostérone augmenter jusqu'à des valeurs normales contrairement aux hommes qui sont non répondeurs au traitement de leur dysérection. Une hypothèse, évoquée par Carosa [24], postule que les perturbations psychologiques affectant les hommes impuissants altèreraient la fonction hypothalamique et par ce biais la sécrétion de LH puis de testostérone.

3- Androgènes et phosphodiestérase de type 5 dans le tissu érectile

La phosphodiestérase de type 5 (PDE5) est l'enzyme responsable de la dégradation du GMPc, second messager du NO dans les cellules musculaires du tissu érectile. L'inhibition de cette enzyme par le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil a bouleversé la prise en charge thérapeutique de l'insuffisance érectile [72]. Les stéroïdes sexuels activent des voies de signalisation intracellulaires faisant intervenir des mécanismes immédiats non-génomiques impliquant les nucléotides cycliques. Il a été montré en particulier chez le rat que l'administration aiguë de testostérone pouvait influencer la fonction érectile par un mécanisme indépendant du monoxyde d'azote mais impliquant néanmoins la voie du GMPc [78]. Dans un modèle déjà cité de castration chirurgicale ou chimique chez le lapin responsable d'un remodelage important au niveau du pénis [94], l'insuffisance érectile s'est avérée résistante à l'inhibition pharmacologique de la PDE5. Pour évaluer l'effet des androgènes sur l'expression et l'activité de la PDE5, des cellules musculaires lisses issues de corps caverneux humains ont été cultivées en absence et en présence de testostérone. L'expression protéique de la PDE5, ainsi que son activité enzymatique, sont restées constantes dans des cellules exposées au véhicule pendant 3 jours. En revanche, l'administration de 100 nM de testostérone a engendré une augmentation de l'expression de PDE5 pendant les premières 24h, suivie d'une diminution continue de cette expression jusqu'à 72h. Au 3ème jour, l'expression protéique de PDE5 par les cellules traitées par la testostérone représentait 35% de celle des cellules traitées par le véhicule. L'effet de ces traitements sur l'activité enzymatique de la PDE5 reflétait exactement l'effet observé sur leur expression protéique. Ces résultats suggèrent que la testostérone pourrait exercer un contrôle négatif sur l'expression de la PDE5 dans les cellules musculaires lisses du corps caverneux, améliorant ainsi potentiellement leur réponse à des stimuli provoquant une augmentation de GMPc. Ce mécanisme permettrait également d'expliquer pourquoi les inhibiteurs de PDE5 sont sans effet chez des animaux castrés puisque les niveaux d'expression de PDE5 pourraient être plus élevés que ceux des animaux normaux [93]. A l'inverse, une autre étude récente a démontré que les androgènes régulaient positivement l'expression de la PDE5 dans le tissu érectile de lapin. De plus, dans des fragments de corps caverneux de transsexuels homme-femme, ayant été traités par des oestrogènes et de l'acétate de cyprotérone, donc castrés chimiquement, l'expression de l'ARNm de la PDE5 était diminué comparativement à des sujets eugonadiques. L'expression de la PDE5 pourrait donc être également régulée par les androgènes chez l'homme [66]. Aversa [4] conclut à partir de données du doppler couleur que la testostérone prescrite chez les non répondeurs au sildenafil augmente significativement l'afflux sanguin aux corps caverneux. Ainsi le support scientifique à un traitement combinant inhibiteur de PDE5 et testostérone chez des patients hypogonadiques fait aujourd'hui débat à la lumière des rares travaux expérimentaux réalisés dans ce domaine.

Plusieurs études cliniques se sont intéressées à l'effet d'un traitement androgénique chez les hommes non répondeurs aux inhibiteurs de PDE5. Shabsigh [87] a ainsi réalisé une étude contrôlée chez 75 hommes hypogonadiques traités par sildénafil. Les hommes recevant un traitement androgénique en plus du sildénafil ont une amélioration plus importante de la fonction érectile en comparaison de ceux recevant du placebo. Une étude réalisée chez les diabétiques non insulino-dépendants souffrant d'insuffisance érectile [49] a montré que les non répondeurs au sildénafil ont une testostérone de base et une libido diminuées par rapport au groupe des répondeurs.

Ces études fournissent les données préliminaires nécessaires pour considérer que le dosage de testostérone est utile chez les patients non répondeurs aux inhibiteurs de PDE5. Un taux de testostérone normal-bas ou inférieur à la normale permet de les faire bénéficier d'un traitement androgénique qui permettrait une meilleure efficacité de l'inhibiteur de PDE5.

4- Androgènes, éjaculation et orgasme

Les données sont ici extrêmement rares voire absentes. Quelques cas d'hypospermie révélatrice d'hypogonadisme ont été rapportés [92] en dehors du cadre nosologique du syndrome de Klinefelter qui associe hypogonadisme et hypospermie. Si l'action des androgènes sur le tractus séminal est acquis [32], on peut à partir de quelques travaux expérimentaux chez le rat concernant la commande cérébrale de l'éjaculation faire l'hypothèse d'un rôle de la testostérone sur certaines des structures encéphaliques, en particulier hypothalamiques, connues pour leur androgénodépendance, en particulier par le biais d'une modulation de l'innervation dopaminergique [75]. Il ne s'agit cependant que de spéculations.

La physiologie de l'orgasme masculin demeurant inexplorée il paraît hasardeux de discuter de l'effet des androgènes sur un évènement physiologique qui n'a jamais fait l'objet d'une approche scientifique... Cependant, et pour rester dans la spéculation, l'existence d'orgasmes chez des hommes castrés chirurgicalement ou par les agonistes de la LHRH, et l'existence d'orgasmes prépubertaires laissent à penser que le rôle des androgènes n'y est pas primordial [48].

Il faut évoquer ici l'importance de la testostérone dans la sexualité féminine et les nombreux travaux de recherche qui sont en cours dans ce domaine [3].

III- CONCLUSIONS

La testostérone est déterminante pour le maintien du désir sexuel masculin. Cet effet a été largement documenté chez l'animal. Chez le rat, les récepteurs des androgènes interagissent en particulier avec des voies nerveuses cérébrales contrôlant les fonctions sexuelles. Cependant le mécanisme par lequel les androgènes modulent le désir sexuel chez l'homme demeure inconnu, en particulier l'effet stimulant du désir obtenu par la testostérone pourrait s'exercer par le biais de l'oestradiol. L'androgénothérapie substitutive chez un patient hypogonadique restaure le désir sexuel.

Le taux minimal de testostérone nécessaire au maintien d'une sexualité normale chez l'homme jeune est inférieur au taux normal de référence et l'obtention de taux supra-physiologiques a peu ou pas d'effet sur le comportement et la fonction sexuelle. Un effet périphérique positif de la testostérone, sans doute par le biais de la dihydrotestostérone, a été décrit sur les mécanismes locaux de l'érection et sur le tissu érectile chez l'animal castré. On ne dispose d'aucune preuve définitive à ce jour de l'existence d'un tel effet chez l'homme, notamment chez l'homme âgé. A l'étage central, la testostérone est déterminante pour la survenue des érections nocturnes. Sur la base de travaux expérimentaux, l'hypothèse d'une interaction entre testostérone et phosphodiestérase de type 5 dans le tissu érectile a été formulée. Quelques études cliniques tendent à prouver cette action et suggèrent l'utilité d'une association testostérone-IPDE5 chez les non répondeurs aux inhibiteurs lorsqu'une testostérone abaissée ou normale-basse a été mise en évidence.

Enfin, il n'existe aucune preuve d'un effet de la testostérone sur l'éjaculation et l'orgasme masculin.

Références

1. ANDERSON R. A., BANCROFT J., WU F. C.: The effect of exogenous testosterone on sexuality and mood of normal men. J Clin Endocrinol Metab,1992,75:1503-1507

2. ANONYME: Effects of sexual activity on beard growth in man. Nature (London),1970,226:869-870

3. APPERLOO M. J., VAN DER STEGE J. G., HOEK A., WEIJMAR SCHULTZ W. C.: In the mood for sex: the value of androgens. J Sex Marital Ther,2003,29:87-102; discussion 177-109

4. AVERSA A., ISIDORI A. M., SPERA G., LENZI A., FABBRI A.: Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf),2003,58:632-638

5. AVERSA A., ISIDORI A. M., GRECO E. A., et al.: Hormonal supplementation and erectile dysfunction. Eur Urol,2004,45:535-538

6. AVERSA A., ISIDORI A. M., DE MARTINO M. U., et al.: Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf),2000,53:517-522

7. BABA K., YAJIMA M., CARRIER S., et al.: Delayed testosterone replacement restores nitric oxide synthase-containing nerve fibres and the erectile response in rat penis. BJU Int,2000,85:953-958

8. BABA K., YAJIMA M., CARRIER S., et al.: Effect of testosterone on the number of NADPH diaphorase-stained nerve fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal nerve. Urology,2000,56:533-538

9. BAGATELL C. J., HEIMAN J. R., RIVIER J. E., BREMNER W. J.: Effects of endogenous testosterone and estradiol on sexual behavior in normal young men. J Clin Endocrinol Metab,1994,78:711-716

10. BECKER A. J., UCKERT S., STIEF C. G., et al.: Cavernous and systemic testosterone plasma levels during different penile conditions in healthy males and patients with erectile dysfunction. Urology,2001,58:435-440

11. BECKER A. J., UCKERT S., STIEF C. G., et al.: Cavernous and systemic testosterone levels in different phases of human penile erection. Urology,2000,56:125-129

12. BEUMONT P. J., BANCROFT J. H., BEARDWOOD C. J., RUSSELL G. F.: Behavioural changes after treatment with testosterone: case report. Psychol Med,1972,2:70-72

13. BHASIN S., WOODHOUSE L., CASABURI R., et al.: Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab,2001,281:E1172-1181

14. BLANKER M. H., BOSCH J. L., GROENEVELD F. P., et al.: Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology,2001,57:763-768

15. BROWN W. A., MONTI P. M., CORRIVEAU D. P.: Serum testosterone and sexual activity and interest in men. Arch Sex Behav,1978,7:97-103

16. BUENA F., SWERDLOFF R. S., STEINER B. S., et al.: Sexual function does not change when serum testosterone levels are pharmacologically varied within the normal male range. Fertil Steril,1993,59:1118-1123

17. BURNS-COX N., GINGELL C.: The andropause: fact or fiction? Postgrad Med J,1997,73:553-556

18. BURRIS A. S., BANKS S. M., CARTER C. S., DAVIDSON J. M., SHERINS R. J.: A long-term, prospective study of the physiologic and behavioral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl,1992,13:297-304

19. BUVAT J., LEMAIRE A.: Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy. J Urol,1997,158:1764-1767

20. CARANI C., GRANATA A. R., BANCROFT J., MARRAMA P.: The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuroendocrinology,1995,20:743-753

21. CARANI C., GRANATA A. R., FUSTINI M. F., MARRAMA P.: Prolactin and testosterone: their role in male sexual function. Int J Androl,1996,19:48-54

22. CARANI C., BANCROFT J., GRANATA A., DEL RIO G., MARRAMA P.: Testosterone and erectile function, nocturnal penile tumescence and rigidity, and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal and eugonadal men. Psychoneuroendocrinology,1992,17:647-654

23. CARANI C., BANCROFT J., DEL RIO G., GRANATA A. R., FACCHINETTI F., MARRAMA P.: The endocrine effects of visual erotic stimuli in normal men. Psychoneuroendocrinology,1990,15:207-216

24. CAROSA E., BENVENGA S., TRIMARCHI F., et al.: Sexual inactivity results in reversible reduction of LH bioavailability. Int J Impot Res,2002,14:93-99; discussion 100

25. CELOTTI F., MELCANGI R. C., MARTINI L.: The 5 alpha-reductase in the brain: molecular aspects and relation to brain function. Front Neuroendocrinol,1992,13:163-215

26. CUNNINGHAM G. R., HIRSHKOWITZ M., KORENMAN S. G., KARACAN I.: Testosterone replacement therapy and sleep-related erections in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab,1990,70:792-797

27. DAVIDSON J. M., CAMARGO C. A., SMITH E. R.: Effects of androgen on sexual behavior in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab,1979,48:955-958

28. DAVIDSON J. M., STEFANICK M. L., SACHS B. D., SMITH E. R.: Role of androgen in sexual reflexes of the male rat. Physiol Behav,1978,21:141-146

29. DAVIDSON J. M., CHEN J. J., CRAPO L., GRAY G. D., GREENLEAF W. J., CATANIA J. A.: Hormonal changes and sexual function in aging men. J Clin Endocrinol Metab,1983,57:71-77

30. DE LIGNIERES B.: Transdermal dihydrotestosterone treatment of Œandropause'. Ann Med,1993,25:235-241

31. DE LIGNIERES B.: [Andropause and its management in the aged male]. Presse Med,2002,31:1750-1759

32. DOHLE G. R., SMIT M., WEBER R. F.: Androgens and male fertility. World J Urol,2003,21:341-345

33. DU J., HULL E. M.: Effects of testosterone on neuronal nitric oxide synthase and tyrosine hydroxylase. Brain Res,1999,836:90-98

34. FINK G., SUMNER B., ROSIE R., WILSON H., MCQUEEN J.: Androgen actions on central serotonin neurotransmission: relevance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res,1999,105:53-68

35. GIULIANO F., RAMPIN O.: Central neural regulation of penile erection. Neurosci Biobehav Rev,2000,24:517-533

36. GIULIANO F., RAMPIN O., SCHIRAR A., JARDIN A., ROUSSEAU J. P.: Autonomic control of penile erection: modulation by testosterone in the rat. J Neuroendocrinol,1993,5:677-683

37. GOOREN L. J.: Human male sexual functions do not require aromatization of testosterone: a study using tamoxifen, testolactone, and dihydrotestosterone. Arch Sex Behav,1985,14:539-548

38. GOOREN L. J.: Androgen levels and sex functions in testosterone-treated hypogonadal men. Arch Sex Behav,1987,16:463-473

39. GORMLEY G. J., STONER E., BRUSKEWITZ R. C., AL. E.: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med,1992,327:1185-1191

40. HAJJAR R. R., KAISER F. E., MORLEY J. E.: Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocrinol Metab,1997,82:3793-3796

41. HART B. L.: Activation of sexual reflexes of male rats by dihydrotestosterone but not estrogen. Physiol Behav,1979,23:107-109

42. HEIM N., HURSCH C. J.: Castration for sex offenders: treatment or punishment? A review and critique of recent European literature. Arch Sex Behav,1979,8:281-304

43. HELGASON A. R., ADOLFSSON J., DICKMAN P., et al.: Sexual desire, erection, orgasm and ejaculatory functions and their importance to elderly Swedish men: a population-based study. Age Ageing,1996,25:285-291

44. HULL E. M., DU J., LORRAIN D. S., MATUSZEWICH L.: Extracellular dopamine in the medial preoptic area: implications for sexual motivation and hormonal control of copulation. J Neurosci,1995,15:7465-7471

45. IMPERATO-MCGINLEY J., GUERRERO L., GAUTIER T., PETERSON R. E.: Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science,1974,186:1213-1215

46. JAIN P., RADEMAKER A. W., MCVARY K. T.: Testosterone supplementation for erectile dysfunction: results of a meta-analysis. J Urol,2000,164:371-375

47. JANNINI E. A., SCREPONI E., CAROSA E., et al.: Lack of sexual activity from erectile dysfunction is associated with a reversible reduction in serum testosterone. Int J Androl,1999,22:385-392

48. JARDIN A. Personnal communication. In:

49. KALINCHENKO S. Y., KOZLOV G. I., GONTCHAROV N. P., KATSIYA G. V.: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male,2003,6:94-99

50. KIERNIESKY N. C., GERALL A. A.: Effects of testosterone propionate implants in the brain on the sexual behavior and peripheral tissue of the male rat. Physiol Behav,1973,11:633-640

51. KIM Y. C., BUVAT J., CARSON C. C., et al. Endocrine and metabolic aspect including treatment in erectile dysfunction. In: Jardin A, Wagner G, Khoury S, Giuliano F, Padma-Nathan H, Rosen R, eds. Erectile dysfunction 1st international consultation on erectile dysfunction, July 1-3, 1999, Paris. Oxford: Health Publication Ltd, Plymbridge Distributors, 2000:207-240

52. LEWIS R. W., MILLS T. M.: Effect of androgens on penile tissue. Endocrine,2004,23:101-105

53. LORRAIN D. S., MATUSZEWICH L., HOWARD R. V., DU J., HULL E. M.: Nitric oxide promotes medial preoptic dopamine release during male rat copulation. Neuroreport,1996,8:31-34

54. LUGG J. A., RAJFER J., GONZALEZ-CADAVID N. F.: Dihydrotestosterone is the active androgen in the maintenance of nitric oxide-mediated penile erection in the rat. Endocrinology,1995,136:1495-1501

55. LUISI M., FRANCHI F.: Double-blind group comparative study of testosterone undecanoate and mesterolone in hypogonadal male patients. J Endocrinol Invest,1980,3:305-308

56. MANTZOROS C. S., GEORGIADIS E. I., TRICHOPOULOS D.: Contribution of dihydrotestosterone to male sexual behaviour. Br Med J,1995,310:1289-1291

57. MASTERS W. H., JOHNSON V. E. Human sexual response. Boston: Little Brown, 1976

58. MEISEL R. L., SACHS B. D. The physiology of male sexual behavior. In: Knobil E, Neil JD, eds. The physiology of reproduction. New York: Raven Press, 2001:3-105

59. MILLS T. M., LEWIS R. W.: The Role of Androgens in the Erectile Response: A 1999 Perspective. Mol Urol,1999,3:75-86

60. MONEY J.: Components of eroticism in man. I. The hormones in relation to sexual morphology and sexual desire. J Neurochem,1961,132:239-248

61. MONTI P. M., BROWN W. A., CORRIVEAU D. P.: Testosterone and components of aggressive and sexual behavior in man. Am J Psychiatry,1977,134:692-694

62. MORALES A.: Testosterone replacement: when is there a role? Int J Impot Res,2000,12 Suppl 4:S112-118

63. MORALES A., LUNENFELD B.: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male. Aging Male,2002,5:74-86

64. MORALES A., HEATON J. P., CARSON C. C., 3RD: Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol,2000,163:705-712

65. MORALES A., JOHNSTON B., HEATON J. P., LUNDIE M.: Testosterone supplementation for hypogonadal impotence: assessment of biochemical measures and therapeutic outcomes. J Urol,1997,157:849-854

66. MORELLI A., FILIPPI S., MANCINA R., et al.: Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology,2004,145:2253-2263

67. MORLEY J. E.: Impotence. Am J Med,1986,80:897-905

68. MORLEY J. E.: Testosterone replacement and the physiologic aspects of aging in men. Mayo Clin Proc,2000,75 Suppl:S83-87

69. O'CARROLL R., BANCROFT J.: Testosterone therapy for low sexual interest and erectile dysfunction in men: a controlled study. Br J Psychiatry,1984,145:146-151

70. O'CARROLL R., SHAPIRO C., BANCROFT J.: Androgens, behaviour and nocturnal erection in hypogonadal men: the effects of varying the replacement dose. Clin Endocrinol (Oxf),1985,23:527-538

71. OGAWA S., LUBAHN D. B., KORACH K. S., PFAFF D. W.: Behavioral effects of estrogen receptor gene disruption in male mice. Proc Natl Acad Sci U S A,1997,94:1476-1481

72. PADMA-NATHAN H., GIULIANO F.: Oral drug therapy for erectile dysfunction. Urol Clin North Am,2001,28:321-334

73. PARK K. H., KIM S. W., KIM K. D., PAICK J. S.: Effects of androgens on the expression of nitric oxide synthase mRNAs in rat corpus cavernosum. BJU Int,1999,83:327-333

74. PURVIS K., LANDGREN B. M., CEKAN Z., DICZFALUSY E.: Endocrine effects of masturbation in men. J Endocrinol,1976,70:439-444

75. PUTNAM S. K., SATO S., HULL E. M.: Effects of testosterone metabolites on copulation and medial preoptic dopamine release in castrated male rats. Horm Behav,2003,44:419-426

76. REDOUTE J., STOLERU S. Unpublished results. In:

77. REDOUTE J., STOLERU S., GREGOIRE M. C., et al.: Brain processing of visual sexual stimuli in human males. Hum Brain Mapp,2000,11:162-177

78. REILLY C. M., LEWIS R. W., STOPPER V. S., MILLS T. M.: Androgenic maintenance of the rat erectile response via a non-nitric-oxide-dependent pathway. J Androl,1997,18:588-594

79. ROGERS R. S., GRAZIOTTIN T. M., LIN C. S., KAN Y. W., LUE T. F.: Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated virus-mediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res,2003,15:26-37

80. ROSEN R., ALTWEIN J., BOYLE P., et al.: Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol,2003,44:637-649

81. SAR M., STUMPF W. E.: Autoradiographic localization of radioactivity in the rat brain after the injection of 1,2-3H-testosterone. Endocrinology,1973,92:251-256

82. SCHIAVI R. C. Sexualité et vieillissement. In: Jardin A, Queneau P, Giuliano F, eds. Progrès thérapeutiques: la médicalisation de la sexualité en question. Paris: John Libbey Eurotext, 2000

83. SCHIAVI R. C., SCHREINER-ENGEL P., WHITE D., MANDELI J.: The relationship between pituitary-gonadal function and sexual behavior in healthy aging men. Psychosom Med,1991,53:363-374

84. SCHIAVI R. C., WHITE D., MANDELI J., LEVINE A. C.: Effect of testosterone administration on sexual behavior and mood in men with erectile dysfunction. Arch Sex Behav,1997,26:231-241

85. SCHIAVI R. C., SCHREINER-ENGEL P., MANDELI J., SCHANZER H., COHEN E.: Healthy aging and male sexual function. Am J Psychiatry,1990,147:766-771

86. SCHIRAR A., BONNEFOND C., MEUSNIER C., DEVINOY E.: Androgens modulate nitric oxide synthase messenger ribonucleic acid expression in neurons of the major pelvic ganglion in the rat. Endocrinology,1997,138:3093-3102

87. SHABSIGH R., KAUFMAN J. M., STEIDLE C., PADMA-NATHAN H.: Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone. J Urol,2004,172:658-663

88. SKAKKEBAEK N. E., BANCROFT J., DAVIDSON D. W., WARNER P.: Androgen replacement with oral testosterone undecanoate in hypogonadal men: a double blind controlled study. Clin Endocrinol (Oxf),1981,14:49-61

89. STEIDLE C., SCHWARTZ S., JACOBY K., SEBREE T., SMITH T., BACHAND R.: AA2500 Testosterone Gel Normalizes Androgen Levels in Aging Males with Improvements in Body Composition and Sexual Function. J Clin Endocrinol Metab,2003,88:2673-2681

90. STOLERU S., GREGOIRE M. C., GERARD D., et al.: Neuroanatomical correlates of visually evoked sexual arousal in human males. Arch Sex Behav,1999,28:1-21

91. STOLERU S. G., ENNAJI A., COURNOT A., SPIRA A.: LH pulsatile secretion and testosterone blood levels are influenced by sexual arousal in human males. Psychoneuroendocrinology,1993,18:205-218

92. TASH J. A., MCGOVERN J. H., SCHLEGEL P. N.: Acquired hypogonadotropic hypogonadism presenting as decreased seminal volume. Urology,2000,56:669

93. TRAISH A. M. Unpublished results. In:

94. TRAISH A. M., PARK K., DHIR V., KIM N. N., MORELAND R. B., GOLDSTEIN I.: Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. Endocrinology,1999,140:1861-1868

95. WU C. Y., YU T. J., CHEN M. J.: Age related testosterone level changes and male andropause syndrome. Changgeng Yi Xue Za Zhi,2000,23:348-353

96. ZVARA P., SIOUFI R., SCHIPPER H. M., BEGIN L. R., BROCK G. B.: Nitric oxide mediated erectile activity is a testosterone dependent event: a rat erection model. Int J Impot Res,1995,7:209-219