Androgènes et comportement, système nerveux autonome - Androgènes, comportement et fonctions cognitives

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : O. BEAUCHET, D. ROSSI, J. TOSTAIN
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 777-782
Les hommes s'attendent que les femmes pensent, communiquent et réagissent comme des hommes. De même, les femmes
tiennent pour acquis que les hommes penseront, communiqueront et réagiront comme elles.
John Gray (Les hommes viennent de Mars, les femmes viennent de Vénus)

Chez l'homme, les androgènes sont classiquement à l'origine des caractères sexuels secondaires tels que la pilosité, la voix et le développement de la masse musculaire. Leurs effets sur nos comportements sont moins bien connus. Peu d'études ont examiné les effets de la testostérone sur le comportement de l'homme, alors que parmi le cortège de symptômes accompagnant le déficit androgénique lié à l'âge, les manifestations d'ordre comportemental sont fréquemment rapportées. Outre le fait que les androgènes ont clairement un rôle important dans le comportement sexuel de l'homme, ils semblent aussi influencer les capacités cognitives, l'agressivité et l'état thymique. Ce rôle joué par les androgènes dans nos comportements est complexe, ce qui rend l'étude des différentes interactions androgènes-comportement difficile [54].

Les études animales suggèrent que les hormones sexuelles interviennent dans l'organisation du système nerveux [92] et la mémoire [30]. La testostérone pourrait agir directement sur le cerveau ou par conversion en oestrogènes. Cependant, il ne faut pas oublier que les androgènes ne sont pas seuls responsables de nos comportements. Des facteurs psychologiques, sociaux et culturels interviennent également.

I. ACTION DES ANDROGENES SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL

Comme pour les autres tissus cibles, l'action de la testostérone sur le système nerveux central s'exerce au travers de sa liaison au récepteur androgène ou, après aromatisation, au récepteur oestrogène. Les effets les plus importants semblent dépendre pour tout ou partie de l'aromatisation locale en oestrogènes [32, 62, 64].

Les androgènes agissent au niveau cellulaire en favorisant le développement et la différenciation des neurones [47]. Ils participent au développement des synapses, influençant ainsi la plasticité cérébrale. Cet effet a pu être mis en évidence chez le rat dont l'hippocampe est particulièrement riche en récepteurs à la testostérone. Chez cet animal, la castration chirurgicale entraîne une réduction de 50 % de la densité synaptique au niveau de l'aire CA1 de l'hippocampe par rapport aux rats contrôles non castrés, cette réduction est corrigée par le traitement substitutif par testostérone [44]. Par contre, aucun effet significatif n'a pu être observé sur le nombre de cellules pyramidales de cette aire cérébrale. Enfin, les androgènes agissent sur la transmission de l'influx nerveux en modulant la neurotransmission. On a pu démontrer que la testostérone diminue la concentration de l'acide gamma aminobutyrique au niveau de l'hypothalamus. Par ailleurs, elle augmente l'expression des transporteurs sérotoninergiques dans la partie dorsale du noyau du raphé et accroît la densité des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine [47].

II. ANDROGENES ET FONCTIONS COGNITIVES

La cognition se définit comme les différents processus de pensée permettant d'acquérir, de mémoriser, de manipuler et d'exprimer la connaissance [79]. Bien qu'il n'existe pas de différences entre les hommes et les femmes concernant les tests d'intelligence, certaines capacités cognitives diffèrent en fonction du sexe. Les femmes sont généralement plus performantes dans les tâches verbales, alors que les hommes obtiennent de meilleurs résultats dans le domaine visio-spatial et le raisonnement mathématique [23, 36, 41, 51]. Les différences observées sont faibles et il y a plus de variation au sein d'individus de même sexe qu'entre les hommes et les femmes. D'autres facteurs contribuent aux différences liées au sexe, mais il est généralement admis que les hormones sexuelles jouent un rôle critique [20]. Les effets observés sont une amélioration de l'attention, de la mémoire verbale et visio-spatiale. La mesure de la vitesse cognitive, largement dépendante de la capacité d'attention, et de la mémoire permet une mesure fiable du déclin des fonctions cognitives des personnes âgées [83]. Les effets de la testostérone semblent hétérogènes. De plus, une seule étude évaluant des cibles cognitives comportait plus de 3 mois de traitement [77]. Une seule étude longitudinale brève rapporte les effets sur la fonction cognitive de la déprivation androgénique pour cancer de prostate, confirmant la dégradation de la mémoire, de l'attention et des fonctions exécutives [34].

1- Androgènes et attention

Le déclin cognitif des personnes âgées se manifeste d'abord par une diminution de la capacité d'attention et de raisonnement [83]. L'administration de testostérone améliore les capacités d'attention des hommes ayant un faible taux de testostérone biodisponible. Il a été démontré que, chez des adultes castrés, la testostérone améliorait la vitesse du calcul mental [21]. Des résultats similaires ont été retrouvés chez des adolescents [21]. Récemment et pour la première fois, Azad [9] a montré qu'une hormonothérapie substitutive à base de testostérone chez des sujets jeunes hypogonadiques augmentait la perfusion cérébrale au niveau des noyaux gris centraux et du lobe frontal dès la 4ème semaine de traitement (aires 8 et 24 de Brodman). Le lobe frontal, et plus précisément le cortex préfrontal, est une structure cérébrale qui joue un rôle stratégique au sein des fonctions cognitives. Il permet d'élaborer, de contrôler et d'adapter nos comportements motivés. L'amélioration des capacités d'attention a également été observée chez la femme. Sherwin [76] a démontré dans un essai randomisé en double aveugle que la prise de testostérone seule ou combinée à des oestrogènes augmentait la vitesse de perception de stimuli externes, classiquement déficitaire chez la femme ménopausée.

2- Androgènes et mémoire

Dans une étude d'observation de 407 sujets âgés suivis en moyenne 10 ans dans le cadre de la Baltimore Longitudinal Study of Aging, Moffat a pu montrer de meilleurs résultats aux tests de mémoire verbale et spatiale chez les sujets avec une testostérone biodisponible normale comparés à ceux qui avaient un taux abaissé [52]. Plusieurs études d'intervention de type essai randomisé sur les bénéfices de la prise de testostérone chez l'homme âgé, en supplémentation physiologique [38] ou légèrement supra-physiologique [19, 37] ont pu mettre en évidence une amélioration de la mémoire verbale et spatiale (Tableau1) [55], alors qu'une autre ne montrait pas d'effets sur les mémoires testées [77]. Par contre, une seule étude a pu démontrer que la prise de testostérone améliorait la mémoire de travail qui est une mémoire tampon permettant de maintenir transitoirement, tout en les manipulant, plusieurs informations à la fois. Janowsky [37, 38] a analysé les relations entre la mémoire de travail et le taux de testostérone biodisponible chez 10 sujets âgés. Il a pu montrer une baisse des performances mnésiques lorsque le taux de testostérone biodisponible était bas et une amélioration de la mémoire de travail sous hormonothérapie substitutive. Enfin, chez des transexuels femme - homme traités par de fortes doses d'androgènes, on constatait une amélioration importante des capacités spatiales s'accompagnant parallèlement d'une diminution des capacités verbales [84]. L'imagerie fonctionnelle cérébrale en tomographie par émission de positons (PET) confirme que la testostérone active des structures cérébrales liées à l'analyse visio-spatiale [95]. La relation non linéaire observée entre le taux de testostérone et les résultats des tests de capacités spatiales [12, 33, 41] et mathématiques [12] évoque la nécessité d'un niveau hormonal optimal pour certaines tâches cognitives.

3- Androgènes et maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer touche habituellement des sujets de plus de 60 ans. Sur le plan anatomique, elle est caractérisée par la présence de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires. Son évolution est progressive, mais la mémoire est le premier processus atteint. Chez l'homme âgé, plusieurs études ont pu mettre en évidence une forte corrélation entre un faible taux de testostérone biodisponible et le déclin cognitif [55]. Morley a pu observer qu'un taux faible de testostérone biodisponible accroît le risque de développer la maladie d'Alzheimer [58]. Moffat, sur un suivi de 19,1 ans en moyenne réalisé dans le cadre de la Baltimore Longitudinal Study of Aging, a confirmé des taux de testostérone libre plus bas chez les patients qui ont développé une maladie d'Alzheimer et, fait important, que cette baisse survenait bien avant que le diagnostic soit porté [53]. Aucune étude ne permet actuellement de dire que des taux de testostérone plus élevés chez l'homme âgé protègeraient de la maladie d'Alzheimer. Les études menées chez l'animal montrent cependant que cette voie comporte un espoir. La souris SAMP8 est un modèle animal de la maladie d'Alzheimer. Cette souris développe précocement des troubles de la mémoire en relation avec une surproduction de protéine B amyloïde [29]. Par ailleurs, la souris SAMP8 a un faible taux de testostérone dès les stades précoces de la vie. La substitution hormonale chez cette souris a pour conséquence une réduction du taux de protéine B amyloïde au niveau du système limbique qui aboutit à une réversibilité des troubles mnésiques.

III. ANDROGENES ET HUMEUR

La prévalence de la dépression chez les adultes non institutionnalisés varie de 1 à 3%, avec des symptômes dépressifs chez 8 à 16 % de cette même population [42]. Même s'il est admis que la dépression est moitié moins fréquente que chez la femme, les symptômes dépressifs sont fréquents dans la population masculine vieillissante. Certaines études montrent que la baisse de la testostérone biodisponible et l'augmentation des symptômes dépressifs et de la dépression sont significativement corrélés chez l'homme âgé [11, 13, 27, 55, 57, 58, 87]. Les sujets dépressifs ont une sécrétion de testostérone diurne, nocturne et sur 24 heures diminuée par rapport aux témoins avec une diminution de la fréquence des pulses de LH [74]. Le cortisol urinaire est significativement augmenté chez les patients dépressifs, mettant en évidence la relation avec le stress [45] dont on sait qu'il fait chuter la testostérone [18, 59, 73, 78, 80]. A l'inverse, il semble acquis qu'un taux de testostérone élevé s'accompagne d'un état de bien être émotionnel [24, 26]. Dans certaines études, les scores de dépression sont indépendants du taux de testostérone, mais sont plus élevés chez les hommes présentant une répétition longue des triplets CAG du gène du RA [35].

Les études conduites chez les utilisateurs d'anabolisants stéroïdiens confirment ces données. Pope a pu montrer, dans une population d'athlètes pratiquant le body building et prenant des anabolisants, que 1/3 des sujets rapportaient une conduite maniaque lors de la prises d'anabolisants [66], symptômes qui disparaissaient à l'arrêt du traitement [67]. Par ailleurs, Perry [65] a étudié 20 lanceurs de poids utilisant de manière discontinue, c'est-à-dire par cycles de prise de 7 à 14 semaines, des anabolisants stéroïdiens. Dans 70 % des cas, à l'arrêt des anabolisants ces athlètes développaient une symptomatologie dépressive. Enfin, il a été observé une augmentation du nombre de suicides inexpliqués chez les hommes jeunes considérés comme non déprimés mais utilisant des stéroïdes anabolisants [55, 58].

Les études contrôlées contre placebo évaluant l'humeur et notamment la sensation de bien-être et d'énergie sont rares [46, 81]. Globalement, l'androgénothérapie améliore l'humeur, les comportements et la sensation de bien-être et d'énergie par rapport au placebo. L'amélioration de l'humeur, portant sur l'état de tension, d'énervement et de fatigue a été rapportée chez des patients hypogonadiques traités par testostérone [16, 60, 89], dont certains présentaient parfois des symptômes dépressifs rebelles [68]. En général, l'amélioration des paramètres positifs est supérieure à la diminution des paramètres négatifs [3, 89-91]. Aucun changement significatif n'était observé chez les patients eugonadiques traités, ce qui évoque un phénomène de plateau d'efficacité [2, 4, 88]. Les scores de dépression présentent une corrélation inverse avec le taux de testostérone plasmatique chez les patients présentant un polymorphisme court, indiquant un effet plus sensible de la baisse de la testostérone chez ces patients présentant un taux d'activation élevé de leurs RA [75]. Lorsque le taux de testostérone est adéquat grâce au traitement substitutif, l'augmentation des doses n'améliore pas plus les variables psychologiques. Il est possible que dans certains cas l'amélioration de l'humeur soit liée à une amélioration de la fonction sexuelle [63]. Toutefois, une seule étude a montré une amélioration des paramètres de qualité de vie avec la supplémentation hormonale [28],

Le mécanisme d'action de la testostérone sur l'humeur reste obscur. Cependant, le fait que la corrélation entre taux plasmatique de testostérone et symptômes dépressifs persiste avec l'androstanolone (DHT) et disparaisse avec l'oestradiol suggère que l'effet antidépresseur de la testostérone passe par son aromatisation en oestradiol [55, 58].

IV. ANDROGENES ET AGRESSIVITE

A partir de modèles animaux, l'agressivité est un des aspects du comportement humain souvent relié au taux d'hormone mâle. Les études sur les animaux ont démontré qu'une exposition précoce aux androgènes, c'est-à-dire durant la vie intra utérine, était nécessaire au développement d'un comportement agressif à l'âge adulte [5, 55, 58]. Pour Archer [6], les effets organisationnels de l'exposition prénatale aux hormones ne se font sentir qu'après la puberté en présence de taux d'hormones adultes. Cette donnée a été confirmée chez l'homme par Yalom et al. [93] qui ont retrouvé une forte corrélation entre une exposition prénatale aux androgènes et un comportement agressif chez les adolescents.

Depuis 1972, des études empiriques sur les criminels ont suggéré qu'un fort taux de testostérone biodisponible était corrélé à une histoire de crime violent, une forte agressivité et un comportement antisocial des prisonniers [7, 55, 58, 72]. Ces études ont conduit certains à proposer une castration chirurgicale ou chimique aux criminels agressifs. Par ailleurs, Archer [6] a également retrouvé dans une méta-analyse une corrélation significative entre testostérone biodisponible et des traits de caractère agressif mesurés à partir d'un questionnaire d'auto-évaluation. Enfin, après trois mois de traitement hormonal, les questionnaires mettent en évidence une augmentation de l'agressivité chez les transsexuels femme-homme et au contraire une diminution chez les transsexuels homme-femme [85, 86]. La majorité des études épidémiologiques a cependant conclu à l'absence de relation significative entre la testostérone sérique et l'agressivité vraie [8, 14, 17]. Toutefois, si un comportement agressif exagéré est néfaste, un minimum de combativité est indispensable à toute progression sociale. La corrélation entre le taux d'hormones sexuelles et la combativité a conduit à l'hypothèse d'une boucle de contrôle entre le taux de testostérone et la volonté d'atteindre ou de maintenir une situation de dominance [48]. La testostérone influerait sur le comportement, mais elle évoluerait aussi en fonction du comportement, permettant ainsi le maintien d'une personnalité émotionnellement stable [1]. Un comportement agressif ou autoritaire suivi d'une promotion augmente le taux de testostérone [15, 31, 50], comme le fait l'attente d'un nouveau match de tennis après une victoire [15]. La testostérone s'élève donc en situation de défi, anticipant la compétition, puis elle s'élève encore en cas de victoire alors qu'elle s'abaisse chez le perdant [49]. De ce point de vue, l'hypogonadisme pourrait ne pas être favorable à la qualité de vie et au maintien du statut social de l'homme vieillissant.

L'étude du comportement des utilisateurs d'anabolisants stéroïdiens confirme que la prise de testostérone peut augmenter l'irritabilité et l'agressivité des sujets hommes et femmes [65, 66]. Cependant, l'utilisation de doses supra-physiologiques chez l'homme eugonadique ne donne pas de réponse univoque, la plupart ne montrant pas de changement psychologique important [43, 60, 69, 82]. Une étude récente d'Archer chez l'homme eugonadique a montré que l'obtention de taux situés dans la partie haute de la fourchette de normalité ou modérément supra-physiologiques augmentait la nervosité et l'hostilité sans augmenter l'agressivité ou modifier le comportement sexuel [61].

La relation entre testostérone et agressivité sexuelle a été étudiée chez des auteurs de viols. Une première étude semblait montrer un taux de testostérone libre plus élevé chez les plus violents d'entre eux [70], mais une étude de suivi n'a pas confirmé cette différence [71]. Une autre étude chez des hommes jeunes normaux a montré une corrélation positive faible entre la testostérone biodisponible et l'intérêt porté à l'examen d'images de sexualité agressive [22]. La crainte de déclencher une agressivité sexuelle chez le patient hypogonadique traité par remplacement physiologique semble infondée [3, 10]. Au total, il est possible qu'il existe un taux optimal de testostérone correspondant à des comportements agressifs adaptés, avec un effet dose-réponse en U. Toutefois, dans les mesures d'agressivité, l'environnement et l'expérience sont susceptibles de modifier considérablement les réponses pour un niveau hormonal donné [56]. Enfin, un facteur génétique lié au polymorphisme du gène du RA pourrait intervenir : Un polymorphisme court serait plus volontiers associé à un comportement pathologique (drogues, jeu) [25], hyperactif ou opposant [94], dominant ou agressif [39].

V. CONCLUSIONS

En raison des difficultés techniques du dosage, des déterminants multiples et des variations intra-et inter-individuelles des taux sanguins de testostérone, toutes les associations entre ces taux et les aspects comportementaux doivent être examinés avec la plus grande prudence [94].

Les hormones n'entraînent pas par elles-mêmes des changements comportementaux, mais elles peuvent augmenter la probabilité qu'un comportement particulier réponde à un stimulus particulier [20] et débouche sur un phénomène d'auto-entretien favorisant la stabilité émotionnelle. Les résultats du remplacement physiologique de la testostérone chez l'homme âgé hypogonadique dans de petites séries suggèrent un effet bénéfique sur les capacités cognitives qui demande à être confirmé sur un nombre beaucoup plus important de patients hypogonadiques et sur le long terme. A l'inverse, la dégradation des fonctions cognitives sous déprivation androgénique pourrait avoir des conséquences sur le choix du moment du début de l'hormonothérapie palliative dans le cancer de prostate.

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