Analyse transcriptomique d’un panel de gènes dans le cancer de la prostate et implication de la déméthylase JMJD3 et de la méthyltransférase EZH2

25 novembre 2017

Auteurs : M. Daures, M. Idrissou, Y. Bignon, F. Penault-Llorca, D. Bernard-Gallon, L. Guy
Référence : Prog Urol, 2017, 13, 27, 719
Objectifs

La marque épigénétique H3K27me3 et ses régulateurs, la méthyltransférase EZH2 et la déméthylase JMJD3 jouent un rôle important dans la progression tumorale prostatique. Le but de l’étude a été de déterminer le niveau transcriptionnel des gènes enrichis en H3K27me3 dans le cancer de la prostate et d’identifier l’impact de JMJD3 et d’EZH2 par déplétion chimique afin de comprendre leur implication sur la régulation ces gènes.

Méthodes

Une étude par microarrays a permis d’établir la distribution de H3K27me3 à l’échelle du génome en relation avec les paramètres clinicopathologiques dans le cancer de la prostate. Le profil d’expression d’une vingtaine de gènes a été étudié par analyse transcriptomique à l’aide de TaqMan Low Density Arrays (TLDA) sur des biopsies de prostate représentant deux groupes tumoraux (score de Gleason>7 et ≤7) et un groupe sain. De plus, trois lignées continues tumorales prostatiques (DU 145, PC-3 et LNCaP) ont été traitées avec des inhibiteurs pharmacologiques de JMJD3 (GSK-J4) ou d’EZH2 (DZNeP) pour déterminer leur implication sur l’expression de la vingtaine de gènes étudiés.

Résultats

L’étude des biopsies montre une discrimination significative de l’expression de l’ensemble des gènes étudiés entre les différents types tumoraux ainsi qu’avec le groupe sain. De plus, six gènes ressortent davantage de cette étude selon les différents groupes cliniques : JMJD3, EZH2, MGMT, TRA2A, U2AF1 et RPS6KA2. L’étude in vitro a tout d’abord permis de déterminer l’IC50 de la molécule GSK-J4 à 48h de traitement sur les trois lignées DU 145 (22,9μM), PC-3 (3,5μM) et LNCaP (3,9μM). Par ailleurs, le traitement au DZNeP est réalisé pendant 72h à 10μM. Les résultats montrent une différence de sensibilité au GSK-J4 significative selon les lignées. En effet, l’expression du pool de la vingtaine de gènes se trouve significativement diminuée dans les LNCaP contrairement aux PC-3 et DU 145.

Conclusion

Cette étude permet de mieux comprendre l’impact de la marque épigénétique H3K27me3 et de ces régulateurs, JMJD3 et EZH2, sur l’expression transcriptionnelle des gènes impliqués dans le cancer de la prostate afin d’identifier de potentiels nouveaux marqueurs. De plus, l’utilisation d’« épidrugs », comme le GSK-J4 ou le DZNeP, permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.




 




Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.






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