Actualités urologiques concernant les tests diagnostiques utilisés pour les tumeurs de vessie : le NMP22

25 avril 2011

Auteurs : F. Saint, H. Quintens, M. Roupret, D. Amsellem-Ouazana, C. Mazerolles, H. Wallerand, S. Bernardini, L. Guy, M. Soulié, C. Pfister, et le sous-comité vessie du Comité de cancérologie de l'AFU
Référence : Prog Urol, 2011, 4, 21, 245-249
Introduction

Le diagnostic et la surveillance des tumeurs de vessie sont essentiellement fondés sur le couple cystoscopie–cytologie. Même si la cytologie des urines est un examen très spécifique, sa sensibilité est très variable et son interprétation est clairement dépendante de l’expérience du cytopathologiste. De la même façon, la cystoscopie possède ses propres limites techniques. Un test urinaire très spécifique, très sensible et peu onéreux pourrait idéalement se substituer au couple cystoscopie et cytologie urinaire.

Matériel et méthodes

À travers une revue de la littérature exhaustive utilisant le système MeSH et le système de recherche Pubmed (mots clés : NMP22 et bladder cancer), les auteurs ont essayé d’évaluer si le NMP22 peut être ce test diagnostique.

Résultats

Entre 1996 et 2010, 193 publications ont été identifiées par les mots clés préétablis. Seuls 17 articles originaux en anglais ont été sélectionnés pour la qualité de leur méthodologie. Le NMP22 a une meilleure sensibilité que la cytologie urinaire comme test de dépistage ou de surveillance des tumeurs de vessie. Utilisé comme test de dépistage, la valeur prédictive positive (VPP) du NMP22 reste très hétérogène puisqu’elle est comprise entre 0 et 70 %. Utilisé comme test de surveillance, la VPP du NMP22 est plus stable et proche de 70 %. Cette VPP peut être supérieure à 90 % si l’on couple systématiquement le NMP22 à la cytologie des urines.

Conclusion

En situation de dépistage, seule une meilleure sélection des populations à dépister (tabagique, hématurique) et l’élimination systématique des facteurs cliniques favorisants la fréquence des faux positifs (JJ, lithiase) permettront de valider le NMP22 comme test de référence. En situation de surveillance, l’association NMP22–cytologie pourrait se substituer à la cystoscopie. De plus, les patients présentant un NMP22 positif et une cystoscopie négative pourraient faire l’objet d’une surveillance attentive (risque de récidive multiplié par dix).




 




Introduction


Les tumeurs de vessie sont fréquentes en France : près de 10000 nouveaux cas sont diagnostiqués tous les ans [1]. Elles constituent la deuxième cause de cancer urologique pour l'homme et pour la femme. Le dépistage précoce des tumeurs de vessie est essentiel pour améliorer la prise en charge thérapeutique et le pronostic de cette maladie qui restent liés au stade et au grade tumoral initiaux. Actuellement, utilisées conjointement, la cystoscopie et la cytologie urinaire sont les deux méthodes gold standard pour diagnostiquer les tumeurs de vessie. Au moment du diagnostic, la plupart des tumeurs de vessie relèvent de la catégorie des tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM) [2]. Ces TVNIM ont pour caractéristique un taux de récidive proche, dans certains cas, de 70 % [2]. La fréquence de ces récidives implique une surveillance endoscopique qui peut être trimestrielle pour les TVNIM à haut risque de progression [3].


Cette surveillance, essentiellement fondée sur le couple cystoscopie–cytologie, est le plus souvent négative, imposant une morbidité inutile au patient. En effet, même si la cytologie des urines est un examen très spécifique, sa sensibilité est très variable et son interprétation est clairement dépendante de l'expérience du cytopathologiste. De la même façon, la cystoscopie, même si elle reste le standard diagnostique pour les tumeurs de vessie, est aussi liée au chirurgien qui la pratique et possède quelques limites techniques et d'interprétation (mauvaise vision liée à une hypertrophie bénigne de prostate ou à un saignement). De plus, cet acte n'est pas dénué d'une certaine morbidité et possède un coût propre.


Dans l'absolu, un test urinaire très spécifique, très sensible et peu onéreux (une dizaine d'euros) pourrait idéalement se substituer au couple cystoscopie et cytologie des urines (une soixantaine d'euros). À travers une revue de la littérature exhaustive utilisant le système MeSH et le système de recherche Pubmed, les auteurs essaient d'évaluer si ce test urinaire peut être le NMP22 (seul test diagnostique approuvé par la Food and Drug Administration aux États-Unis).


Bases diagnostiques du NMP22


Le test urinaire NMP22 est un test fondé sur la détection dans les urines d'une protéine de la matrice du noyau impliquée dans la formation des fuseaux au cours de la mitose. Chez les patients atteints de cancer de la vessie, elle est libérée dans l'urine à partir des cellules mortes. Son dosage repose sur la méthode « sandwich » consistant à marquer la protéine par un premier anticorps, qui est ensuite fixé sur un support solide par un deuxième anticorps. Deux types de test sont disponibles : un test rapide qualitatif (Réf : D1200 EFR) pour la détection (30 minutes) utilisable en consultation et fondé sur l'immunochromatographie sur membrane ; un test quantitatif permettant le dosage du NMP22 par technique Elisa (cinq heures) (Réf : D2100 EFR).


Le NMP22 comme test diagnostique de depistage des tumeurs de vessie (cas incidents)


Depuis la fin des années 1990, le NMP22 est testé comme marqueur urinaire potentiel des tumeurs urothéliales de vessie (niveau III-3) [4]. Plusieurs équipes ont pu prouver une différence statistiquement significative entre, les taux de NMP22 urinaires dosés dans des populations de patients suivis pour pathologie urinaire non tumorale (HBP) ou de sujets témoins et dans une population de patients atteints de tumeurs de vessie. La médiane pour ces derniers était classiquement proche de 6U/mL [4, 5]. Très tôt, les publications font état d'une meilleure sensibilité du NMP22 comparée à la cytologie des urines [6, 7] (niveau III-3). Néanmoins, la fréquence des faux positifs était très variable et parfois importante, avec des valeurs parfois proches de 40 % [6].


L'équipe de Grossman et al., dans une population de 1331 patients consécutifs, sans passé de tumeur de vessie mais ayant présenté une hématurie ou des facteurs de risque de tumeur urothéliale (tabac), a testé le NMP22 (seuil du test>10U/mL). Dans cette population de cas incidents, 79 tumeurs de vessie ont été diagnostiquées. Le NMP22 apparaissait statistiquement plus sensible que la cytologie des urines (55,7 contre 15,8 %). Cette sensibilité était plus grande pour les TVIM comparativement aux TVNIM. Le NMP22 apparaissait cependant statistiquement moins spécifique que la cytologie des urines (85,7 contre 99,2 %) (niveau III-1) [8]. Dans cette population, la valeur prédictive positive (VPP) du NMP22 était de 37 % ; pour comparaison, celle du PSA est probablement comprise entre 20 et 30 % [8]. Dans cette étude, quatre des 79 tumeurs de vessie diagnostiquées avaient un NMP22 positif et une cystoscopie négative. Le NMP22 était capable d'améliorer non significativement la détection des tumeurs de vessie par rapport à la cystoscopie (93,7 % des tumeurs diagnostiquées contre 88,6 %) [8].


Ces résultats publiés en 2005 sont à rapprocher de ceux de Ponsky et al. (seuil du test>10U/mL) publiés en 2001, même si dans cette série de 608 patients, 13 % des patients avaient un passé de tumeurs urothéliales (niveau III-1) [9]. En effet, 82,7 % des tumeurs étaient identifiées par le NMP22 avec une VPP de 34,1 % [9]. Cette étude rapporte cependant plusieurs facteurs influençant la fréquence des faux positifs. On notait ainsi que la présence d'une inflammation (calculs du rein ou de la vessie, corps étrangers vésicaux [sonde JJ], dérivation intestinale) pouvait faire varier la fréquence des faux positifs de 44 à 100 %. Pour les auteurs, cette inflammation devait être considérée comme une contre-indication à l'utilisation du NMP22 [9]. D'autres critères plus relatifs pouvaient faire varier plus faiblement la fréquence des faux positifs (autres cancers génito-urinaires [20,7 %] ; instrumentation [26,5 %]) [9]. Ces circonstances pathologiques favorisant la fréquence des faux positifs avaient déjà été rapportées en 1997 (faux positifs : 50 % si lithiase, 15,6 % si HBP, 25,6 % pour les pathologies urologiques bénignes associées et 25,6 % pour les pathologies rénales associées) (niveau III-3) [6]. Lorsque que l'on élimine ces facteurs confondants absolus et relatifs, la VPP passait alors de 34,1 à 92 % [9].


Afin de mieux cibler la place du NMP22 dans le dépistage des tumeurs de vessie, une étude conduite par Steiner et al. en 2008 a utilisé le test NMP22 comme test de dépistage dans une population fumant plus de 40 paquets-année. Parmi les 183 patients étudiés, 3,3 % de tumeurs et 6,5 % de lésions précancéreuses (dysplasie) ont été identifiées. La VPP dans cette population n'était que de 9 % comparée à 70 % obtenue avec la cytologie des urines [10]. En utilisant un principe identique de dépistage dans une population tabagique, Lotan et al., dans une série plus importante de 1272 patients, décrivaient une VPP du NMP22 sans hématurie et sans notion de tabagisme de 0 contre 68,8 % si les patients étaient explorés pour hématurie et étaient fumeurs. De la même façon, la VPN du NMP22 était de 94,9 % pour les patients sans hématurie et non fumeurs contre 76,5 % si hématurie et fumeur (niveau III-3) [11].


Le NMP22 comme test diagnostique de surveillance des tumeurs de vessie (cas prévalents)


Comme pour le dépistage, dès la fin des années 1990, plusieurs auteurs ont rapporté un intérêt du NMP22 dans la surveillance des tumeurs de vessie [12]. En 2008, dans une population de 2687 patients suivis pour tumeur de vessie, Hutterer et al. ont comparé le NMP22 (seuil>10U/mL) à la cytologie des urines et à la cystoscopie (niveau III-1) [13]. Comme pour les cas incidents, utilisé pour la surveillance des tumeurs de vessie, le NMP22 était statistiquement plus sensible que la cytologie des urines (77,5 versus 20 %) [13]. Le NMP22 était cependant statistiquement moins spécifique que la cytologie des urines (81,8 versus 94,8 %) [13]. La même année, dans une série moins importante et comportant 50 % de tumeurs de vessie prévalentes, la sensibilité était assez proche (78 %) mais la spécificité était cependant nettement inférieure (50 %) (niveau III-3) [14].


Ces résultats peuvent-ils être influencés par les caractéristiques tumorales ?


Dans une série de 196 patients publiée en 2007 et comportant près de 65 % de tumeurs prévalentes, Talwar et al. rapportaient que quel que soit le grade, le NMP22 était supérieur à la cytologie des urines pour le diagnostic des tumeurs de vessie (67,3 contre 21,1 %) [15]. Cependant, comme pour la cytologie des urines, plus le grade était fort et meilleure était la sensibilité du test NMP22 (52,4 % pour les tumeurs bien différenciées contre 85,7 % pour les tumeurs faiblement différenciées) [15]. Cette relation grade et sensibilité diagnostique avait déjà été rapportée en 1998 par Landman et al. [7].


Si la sensibilité du NMP22 est bonne, utilisé dans la surveillance des tumeurs de vessie, son taux de faux positifs est plus important et sa spécificité moins bonne que la cytologie des urines. Ainsi, dans l'étude de Talwar et al., aucun faux positif n'était associé à la cytologie des urines contre près de 11 % pour le NMP22 [15]. La spécificité était proche de 98,6 % pour la cytologie des urines contre 80,5 % pour le NMP22 [15]. Dans une étude plus récente publiée en 2009, Gupta et al. rapportaient dans une population de 145 patients suivis pour tumeurs de vessie une VPP proche de 70 % et une VPN proche de 90 % (niveau III-3) [16]. Le deuxième point important de ce travail était qu'un test NMP22 positif sans tumeur individualisée en endoscopie était associé à un risque significatif de récidive tumorale multiplié par 9,57 [16]. Cette association NMP22 positif/cystoscopie négative et risque de récidive avait déjà été rapportée en 1996 par Soloway et al. [12] et confirmée par Lau et al. [17]. Une surveillance plus attentive ou l'utilisation de technique de photosensibilisation (Hexvix® ou 5-ALA) pourraient trouver sa place chez ces patients. En effet, dans un travail publié en 2007, Tritschler et al. ont montré que la technique de diagnostic photo dynamique (PPD) était plus sensible que le test NMP22 dans le diagnostic des tumeurs de vessie [18].


Une autre alternative, dans l'utilisation du NMP22, pourrait être un couplage systématique cytologie des urines–NMP22. En effet, dans une série de 197 patients (dont 30 % de tumeurs de vessie), Raina et al. ont rapporté qu'il était possible d'améliorer la sensibilité et la spécificité de la cytologie urinaire en la couplant au NMP22. Dans ce travail, deux seuils diagnostiques différents ont été utilisés : 10U/mL pour les cas incidents et 6U/mL pour les cas prévalents. La VPP de la cytologie des urines pour les cas incidents passait de 13 à 71 % lorsque l'on y associait le test NMP22. La VPP de la cytologie des urines pour les cas prévalents passait de 61 à 92 % lorsque l'on y associait le NMP22 [19]. Dans une autre série de 221 patients suivis pour tumeur de vessie, Horstmann et al. ont confirmé que l'association du NMP22 à la cytologie augmentait la sensibilité (près de 90 %), malheureusement au détriment de la spécificité (près de 40 %). Dans cette dernière étude, la VPP de l'association NMP22–cytologie était cependant beaucoup plus basse (58 %) [20].


Conclusion


Utilisé comme test de dépistage, le NMP22 a une meilleure sensibilité que la cytologie urinaire. Malheureusement, sa VPP reste très hétérogène puisqu'elle est comprise entre 0 et 70 %. Seule une meilleure sélection des populations à dépister (tabagique, hématurique) associée à l'élimination systématique des facteurs cliniques favorisants la fréquence des faux positifs (JJ, lithiase, dérivation urinaire) permettra sa validation comme test de dépistage de référence, en remplacement du couple cystoscopie–cytologie.


Utilisé comme test de surveillance des tumeurs de vessie, le NMP22 a une meilleure sensibilité que la cytologie des urines, sensibilité proportionnelle au grade tumoral. Néanmoins, la spécificité est moins bonne et la fréquence des faux positifs est proche de 11 %. La VPP reste, elle, plus stable et proche de 70 %. Cette VPP peut être supérieure à 90 % si l'on couple systématiquement le NMP22 à la cytologie des urines. De plus, lorsqu'il existe une discordance NMP22 (positif) et cystoscopie (négative), les patients semblent présenter un risque de récidive multiplié par dix. Ils pourraient bénéficier d'un suivi plus régulier ou d'autres méthodes diagnostiques plus sensibles que la cystoscopie en lumière blanche (Hexvix®, 5-ALA).


Conflit d'intérêt


Aucun.



Références



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