Actualités sur le carcinome rénal métastatique anticiper l'évolution et éviter l'impasse thérapeutique

25 novembre 2012

Auteurs : T. Negre, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2012, 5, 22, 1-5, suppl. 5HS



 


Introduction


Plusieurs nouvelles molécules émergent dans la prise en charge du cancer rénal métastatique. La tendance actuelle est d’éviter le sur-traitement en considérant le type de maladie métastatique, l’état général du patient et les effets secondaires attendus des thérapies systémiques. La position de la chirurgie reste encore imprécise dans ces cas. Il arrive que pour certains patients, la question de l’abstention thérapeutique puisse se poser.



Effets secondaires, tolérance des TKI et nouvelles molécules


Beaucoup d’études actuelles ont évalué l’efficacité des anti-angiogéniques chez les malades atteints de carcinomes rénaux métastatiques. Certaines d’entre elles se sont intéressées à la qualité de vie et aux préférences des patients. Dans l’étude PISCES, Escudier et al. [1] ont interrogé des patients traités par sunitinib et pazopanib en leur demandant quelle molécule était préférée. Il y avait une nette différence significative en faveur du pazopanib en termes de préférence (70 % vs 22 %, p < 0,001) et de qualité de vie (p < 0,001). Les 3 principales raisons données étaient : une meilleure qualité de vie, une moindre asthénie et une moindre perte du goût.


À propos de la toxicité cardiaque présumée des anti-angiogéniques, Haas et al. [2] ont fait réaliser des évaluations cardiaques successives à 0, 3, 6 et 12 mois en cours de traitement par pazopanib, sunitinib ou placebo. Ces traitements n’étaient pas associés à une dysfonction cardiaque significative.


Deux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase sont en cours d’évaluation : le tivozanib et l’axitinib. Motzer et al. [3] ont comparé le tivozanib vs le sorafenib en première ligne de traitement de malades métastatiques. La survie sans progression moyenne (PFSm) sous tivozanib était de 12,7 mois vs 9,1 mois pour le sorafenib (p < 0,005). Le second message de cette étude fut que l’élévation de la pression systolique et/ou diastolique était un bon marqueur de l’activité anti-VEGF. En effet les patients dont la pression artérielle s’élevait avaient une PFS significativement meilleure (18,3 mois vs 9,1 mois ; p < 0,001) (Tableau 1). L’axitinib a été étudié en première ligne par Rini et al [4]. La PFSm était de 14,5 mois. Chez les patients dont le traitement par axitinib avait d’emblée un effet sur la tension artérielle, la PFSm était de 16,4 mois.


Enfin une étude de phase II de Choueiri et al [5] a confirmé des résultats encourageants pour le cabozantinib qui permettait une PFSm de 14,7 mois. Cette molécule avait une particulière efficacité sur les métastases osseuses.



Le cas des carcinomes tubulopapillaires (CTB)


Le CTB représente 10 à 15 % des carcinomes à cellules rénales [6]. Leibovich [7] et Keegan [8] ont mis en évidence que ce sous-type tubulo-papillaire avait significativement un meilleur pronostic que les carcinomes rénaux à cellules claires (CRCC) (Fig. 1). Toutefois, les CTB sont divisés en deux classes : type 1 et 2. Le CTB de type 2 (ou de haut grade) a un pronostic qui rejoint celui des carcinomes à cellules claires [9]. En réalité le pronostic des CTB est profondément différent si on parle d’une maladie localisée ou métastatique (Fig. 2). Dans l’étude de Steffens et al. [10], le pronostic des CTP métastatiques semblait plus défavorable que le CRCC.


En l’absence de thérapie systémique efficace pour les CTB métastatiques, l’attitude est plutôt interventionniste vis à vis des métastases. En effet, Russo et al [11] ont mis en évidence dans leur étude une survie médiane significativement meilleure en cas de néphrectomie + métastasectomie vs néphrectomie seule (30 mois vs 12 mois).


L’incertitude diagnostique et thérapeutique : comment la gérer ?


Problématique 1 : Difficultés diagnostiques dans le cas d’un cancer du rein avec métastase pulmonaire synchrone unique


Parmi les arguments diagnostics les plus forts, les caractéristiques tomodensitométriques de la tumeur sont importantes. Les arguments en faveur de malignité d’une masse pulmonaire unique sont résumés dans le (Tableau 2) [12], [13]. D’autre part, d’après les recommandations de l’EAU 2012, il n’y a pas d’indication de PET TDM ou d’IRM thoracique. Dans ce cas, le diagnostic histologique est essentiel (biospie percutanée guidée par imagerie).


Problématique 2 : Choix de l’attitude thérapeutique dans le cas d’un cancer du rein avec métastase pulmonaire synchrone unique


Dans ce cas, 3 options thérapeutiques sont possibles : une chirurgicale d’emblée par néphrectomie et métastasectomie, ou l’inclusion dans l’essai CARMENA avec deux bras : néphrectomie + sunitinib ou sunitinib seul.


Parmi les arguments en faveur de l’attitude chirurgicale d’emblée, dans l’étude d’Angela et al [14] la métastasectomie associée à la néphrectomie améliorait significativement la survie par rapport à la chirurgie rénale seule. Cet argument était d’autant plus vrai qu’il s’agissait d’une métastase pulmonaire [14]. Par contre la métastasectomie associée n’aurait d’intérêt sur la survie que si elle est complète. En effet dans la série de Pastorino et al [15] la survie était significativement diminuée en cas de métastasectomie incomplète (Fig. 3).


Il n’y a pour le moment pas d’étude randomisée en faveur d’un traitement néo-adjuvant avant métastasectomie surtout lorsqu’il s’agit d’une métastase unique résécable.


Il n’y a pas d’indication de thérapie ciblée adjuvante après métastasectomie. En effet Kwak et al [16] ont mis en évidence dans leur étude qu’il n’y avait pas de différence significative sur la survie en cas de traitement systémique adjuvant (Fig. 4).


Problématique 3 : Choix de l’attitude thérapeutique dans le cas d’une récidive multimétastatique après chirurgie rénale et métastasectomie


Ce choix dépend de plusieurs facteurs : les caractéristiques de la maladie métastatique (organes envahis, nombre de sites…), du patient et de ses co-morbidités, des toxicités attendus des traitements. L’algorythme de traitement de première ligne d’après l’ASCO 2012 est résumé dans le (Tableau 3).



Traiter ou ne pas traiter : balance bénéfices/risques


Le cancer du rein est une maladie d’évolution lente lorsqu’il s’agit d’une maladie localisée : la progression tumorale primitive est de l’ordre de 2 à 3 mm par an. Ce phénomène existe également pour certains patients à un stade métastatique puisque 5 à 10 % de ceux de la cohorte de Young et al [17] avaient une évolution très lente et prolongée. De la même façon, dans la série de Ratain et al [18], 10 à 20 % des patients sous placebo avaient une évolution supérieure à 400 semaines (Fig. 5).


Pour mieux sélectionner les patients à évolution rapide de ceux à évolution lente, une période d’observation semble appropriée. Celle ci ne paraît pas néfaste dans l’évolution de la maladie. Dans leur étude, Fisher et al [19] avaient traité des patients métastatiques par sunitinib ou interféron après une période d’observation de 1 an. Ils avaient mis en évidence des survies sans progression et des survies moyennes comparables aux autres études de phase III.



Conclusion


Le tivozanib et l’axitinib auraient une efficacité intéressante en première ligne de traitement chez les malades métastatiques de carcinome rénal. Leur efficacité par action anti VEGF serait significativement liée à leur capacité à élever la tension artérielle.


Dans le cas de métastase résécable, l’option chirurgicale maximaliste semble offrir les meilleurs résultats. Celle ci doit être la moins invasive possible avec le maximum d’épargne tissulaire de l’organe atteint quand c’est possible. Chez les malades multi-métastatiques, le choix de la molécule se fait en fonction de la maladie (délai d’évolution, pronostic) et du patient (âge, comorbidités).


Une certaine classe de patients métastatiques de bon pronostic et à évolution lente doit être sélectionnée. Pour ceux ci une période d’observation sans traitement semble nécessaire sans qu’il y ait un impact défavorable sur la survie.



Conflits d’interêts


Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.


Références


[1]
Escudier BJ, Porta C, Bono P, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins RE, et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) —PISCES study, NCT 01064310. J Clin Oncol 2012;30 (June 20 Supplement):CRA4502.
[2]
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