Actualités des congrès 2013 en oncologie prostatique

25 mai 2014

Auteurs : T. Bessede, D'après les communications de S. Crouzet, A. De La Taille, V. Flamand, J. Irani, G. Ploussard, M. Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2014, 24, 8-12, suppl. HS2



 


Introduction


Maladie multiforme, le cancer de la prostate est un sujet de recherches et de développements thérapeutiques pour chacun de ses stades cliniques. La problématique du stade localisé est actuellement de mieux cerner les cas cliniquement significatifs et de proposer des stratégies thérapeutiques cohérentes avec l’agressivité supposée de la maladie. Au stade localement avancé, des stratégies de traitements combinés sont développées et leurs modalités sont testées. Au stade métastatique, de nouvelles classes et une nouvelle ligne thérapeutiques ont émergé en 2013.



Cancer de la prostate localisé


Dépistage


Les modalités du dépistage du cancer de la prostate sont modifiées dans de nombreux pays et les pratiques du dépistage sont désormais sous vigilance. Ainsi en Hollande, une discordance entre pratiques et recommandations a été mise en évidence dans une cohorte rétrospective de 60 000 patients : le nombre de dosages du PSA y a été multiplié par 4 entre 2002 et 2011, y compris en situation de dépistage chez des patients ayant des comorbidités sévères [1]. Dans une mise à jour de l’étude ERSPC (suivi de 12,8 ans), le gain en survie spécifique du groupe dépisté a été confirmé pour les patients entre 55 et 69 ans [2]. Dans cette classe d’âge, la réduction du risque de mortalité spécifique était de 32 % (soit un nombre nécessaire de sujets à « inviter » au dépistage de 402, et à dépister de 25). Après 70 ans, il n’y avait pas de bénéfice à dépister le cancer prostatique. Sur le plan diagnostique, les biopsies ciblées par IRM ont eu, dans une étude californienne, de meilleurs taux de détection (détection globale, longueurs biopsiques positives, détection de grades élevés) que les biopsies randomisées écho-guidées [3]. La proportion de patients chez lesquels un cancer prostatique avait été diagnostiqué était de 61 % avec les biopsies ciblées par IRM contre 41 % avec les biopsies échoguidées.


Surveillance active


Deux études présentées à l’EAU en 2013 ont fourni des arguments pour discuter d’un critère IRM avant de proposer un protocole de surveillance active. Dans la série de Lee, une IRM préopératoire a été réalisée chez 464 patients et le critère « tumeur non visible à l’IRM » a été prédictif des « tumeurs non significatives » ou « intracapsulaires et Gleason 6 » sur pièce de prostatectomie [4]. Dans l’étude de Park, le même critère « tumeur non visible à l’IRM » en pré-opératoire a aussi été un facteur indépendant de résultats histologiques favorables sur pièce opératoire puisque seules 14 % des tumeurs non visibles à l’IRM étaient sur-gradées (Gleason > 6) ou sur-stadgées (> pT2) contre 50 % des tumeurs visibles à l’IRM pré-opératoire [5].


Traitement focal


Les traitements focaux du cancer de la prostate localisé restent en évaluation et l’on peut retenir la série de 56 patients de Dickinson [6]. Un an après traitement de la lésion index par HIFU, le taux de Trifecta (érections permettant les rapports + continence, sans fuite ni protection + absence de cancer cliniquement significatif) était de 87 % dans cette série. Les résultats fonctionnels et carcinologiques étaient donc bons à court terme mais un suivi prolongé reste nécessaire pour juger les différents traitements focaux émergeant dans le traitement du cancer prostatique localisé.



Cancer de la prostate localement avancé


Option chirurgicale


Les résultats de deux études rétrospectives multicentriques, incluant chacune des patients opérés depuis 1987 pour des cancers de la prostate au minimum cT3 ont été présentées à l’EAU. La série de Hsu concernait 1 751 patients avec un cancer cT3a et la série de Joaniau concernait des patients avec un cancer cT3b ou cT4 [7], [8]. Les résultats de ces deux études étaient comparables avec respectivement 91,7 % et 86,3 % de survie spécifique. Dans les deux études, les taux de survie spécifique restaient acceptables si un seul critère défavorable était présent (survie spécifique à 90 % si PSA > 20 ng/ml, survie spécifique à 84 % si Gleason 8 ou +). Si ces deux critères défavorables étaient présents en même temps, la survie spécifique diminuait à 76 % ou 59 % respectivement pour ces études. Le traitement chirurgical au stade T3 apparaissait comme une option acceptable à condition de rester sélectif sur les indications. Pour cela, une définition commune du stade T3 (clinique, IRM, biopsique) reste à clarifier.


En cas de tumeur localement avancée, deux paramètres anatomopathologiques sur pièce opératoire ont eu un impact sur la survie spécifique dans la série d’Eisengberg [9]. Elle était, à 15 ans, de 97 % en cas de non-invasion ganglionnaire et séminale, respectivement de 88 % ou 84 % en cas d’atteinte ganglionnaire ou séminale et de 77 % en cas d’atteinte ganglionnaire et séminale. Il apparaît donc que le contrôle chirurgical reste déterminant également en cas de traitement des tumeurs localement avancées et que la dissection comme le curage doivent être élargis.


Les taux de mortalité spécifique par cancer prostatique chez des patients traités pour une tumeur T3 ou T4 ont été présentés [10]. Ces taux étaient de 14 % après traitement chirurgical, 20 % après radiothérapie, 26 % en cas de surveillance et 36 % après hormonothérapie. La base SEER reste une observationnelle, donc non randomisée, mais cette étude permet de souligner qu’il existe bien une place pour le traitement chirurgical dans le cancer localement évolué de la prostate.


Radiohormonothérapie


Les modalités d’un traitement combiné du cancer de la prostate localement avancé par radiohormonothérapie ont été étudiées dans plusieurs présentations de l’ASCO-GU. La durée d’hormonothérapie classiquement discutée est de 6 ou 36 mois selon les caractéristiques tumorales et les comorbidités du patient mais cette durée et la séquence chronologique sont des paramètres susceptibles d’être ajustés. Dans une étude de phase 3 portant sur des patients ayant une tumeur à haut risque, une hormonothérapie adjuvante de 18 mois a eu les mêmes résultats carcinologiques qu’avec une durée de 36 mois [11]. D’autre part, la séquence thérapeutique (hormonothérapie néoadjuvante ou adjuvante) n’a pas eu d’effet carcinologique [12]. Ces données devraient permettre d’ajuster et parfois de simplifier les modalités des hormonothérapies combinées à la radiothérapie.


Curages ganglionnaires


Dans une étude rétrospective des pratiques chirurgicales de 2000 à 2011, il a été observé que la réalisation d’un curage ganglionnaire était six fois moins fréquente en cas de prostatectomie robot-assistée qu’en cas de prostatectomie ouverte [13]. La période d’observation correspondait à celle de la transition technique chirurgicale aux États-Unis et une amélioration des pratiques est désormais attendue. Cependant, cette observation fait rappeler que les principes carcinologiques ne devraient pas dépendre de la courbe d’apprentissage de la technique chirurgicale.


La valeur pronostique des curages ganglionnaires a été confirmée par la présentation de Dell’Oglio selon laquelle un seuil de 3 ganglions envahis est un critère fortement péjoratif. En effet, la survie spécifique à 10 ans était de 89 % en l’absence d’atteinte ganglionnaire, 77 % si 1 ou 2 ganglions étaient envahis et 47 % si au moins 3 ganglions étaient envahis [14].


Dans le modèle de régression logistique de Joniau, c’est également l’atteinte ganglionnaire qui était le révélateur de l’hétérogénéité des cancers prostatiques localement avancés. Dans cette cohorte de patients ayant un cancer prostatique pT3a, le taux d’atteinte ganglionnaire variait de 11 % à 64 % en combinant les deux facteurs pronostiques préopératoires que sont le taux de PSA et le score de Gleason biopsique.


Nouvelles options thérapeutiques


De nouvelles molécules ou de nouvelles combinaisons thérapeutiques en cancérologie prostatique sont au stade d’études préliminaires :

  • l’association d’un traitement par évérolimus 5 mg/j et radiohormonothérapie a eu une bonne tolérance dans une étude de phase 1 pour le traitement de cancers localement avancés ou à haut risque [15] ;
  • un traitement combiné par résection prostatique et HIFU a été évalué pour traiter des tumeurs localement avancées cT3 ou cT4N0M0 : le PSA nadir médian était 0,26 ng/ml et 95 % des patients n’avaient pas reçu d’hormonothérapie avec un recul médian de 3 ans [16] ;
  • la faisabilité et la tolérance d’une radiothérapie per-opératoire de 10 à 12 Gy (délivrés au contact de la tumeur par des sondes de radiothérapie) ont été présentées [17] ;
  • le place d’une cystoprostatectomie palliative pour des tumeurs localement avancées et symptomatiques en résistance à la castration a été discutée à l’occasion de la présentation d’une série de 38 patients dont la qualité de vie était améliorée [18], [19].



Cancer de la prostate métastatique


Situation préchimiothérapie


L’abiratérone a l’AMM en situation post-chimiothérapie du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et la présentation, attendue, des résultats de l’étude avant chimiothérapie a été faite à l’ASCO-GU 2013 [20]. Il s’agissait d’une étude de phase 3 de 1 088 patients randomisés entre abiratérone (+ prednisone) et placebo (+ prednisone) : l’étude COU-AA-302. La randomisation était faite contre placebo puisque il s’agissait de la première molécule testée avant chimiothérapie au stade de résistance à la castration. La survie sans progression radiologique a été améliorée, passant de 8 à 16 mois (Fig. 1). La différence en médiane de survie globale est de 5 mois environ (Fig. 2). Notons d’une part que l’étude a été interrompue devant l’importance du bénéfice clinique, d’autre part que le bénéfice était observé alors même que les patients en situation d’échec gardaient un accès à d’autres thérapeutiques après avoir quitté le protocole. Il y avait un bénéfice sur les critères secondaires qu’étaient le délai de recours aux opiacés, à la chimiothérapie, le délai jusqu’à la détérioration du score ECOG ou l’évolution biochimique. Cette étude permet de valider l’apparition d’une nouvelle ligne thérapeutique qui se situe entre l’échec de la castration et la chimiothérapie.


Tolérance des nouvelles molécules


Le profil de tolérance des nouveaux traitements du cancer de la prostate métastatique est un critère susceptible d’influencer les décisions thérapeutiques selon l’état clinique des patients. Concernant l’abiratérone, la tolérance dans l’étude COU-AA-302 était satisfaisante puisque les toxicités (fatigue, HTA, ostéoporose, troubles cardiaques, hyperglycémie, infections, prise de poids) étaient légèrement supérieurs à celles du groupe placebo.


La tolérance du radium 223, qui est une radiothérapie métabolique permettant un gain de survie de 3,6 mois par rapport au placebo, était favorable, avec notamment une équivalence des toxicités hématologiques entre le groupe traité et le groupe placebo [22]. Le recours à la radiothérapie conformationnelle était évité dans un tiers des cas et le recours aux opiacés dans 38 % des cas. Cliniquement, la radiothérapie métabolique par radium 223 permettait donc une amélioration de la qualité de vie par le contrôle des douleurs sans autre toxicité majeure dans cette étude ALSYMPCA.


Le profil de tolérance de l’enzalutamide dans l’étude AFFIRM a également fait l’objet d’une présentation à l’ASCO-GU [23]. Dans une population globalement fragilisée d’hommes ayant un cancer de la prostate métastatique en post-chimiothérapie, la tolérance de l’enzalutamide a été bonne, et surtout comparable chez les patients, qu’ils aient moins ou plus de 75 ans. On observe à l’occasion de cette présentation que des analyses dédiées à la pratique d’une oncogériatrie basée sur les preuves apparaissent.


L’apparition de molécules bien tolérées indépendamment fait poser la question de leur association si leurs mécanismes d’action sont complémentaires. Les conditions étaient réunies avec l’abiratérone, inhibant la synthèse de la testostérone avec augmentation des récepteurs à la testostérone, et l’enzalutamide, bloquant le récepteur aux androgènes avec augmentation de la testostérone. Les résultats de cette association en phase 1 chez 57 patients étaient une bonne tolérance (35 % d’effets indésirables, 3 % d’arrêt de traitement), une baisse des androgènes et du récepteur aux androgènes, une baisse de 90 % du PSA chez 45 % des patients et un meilleur taux de réponse que pour chacun des agents seuls [19].



Conclusion


Concernant le cancer de la prostate, l’année 2013 a été riche de nouveaux traitements, locaux ou systémiques et de nouvelles combinaisons thérapeutiques. Qualité de vie et tolérance des traitements semblent devenir des éléments déterminants dans la décision thérapeutique à tous les stades de la maladie. Des études dédiées à ces problématiques, y compris chez des populations fragilisées, illustrent le souci de la communauté onco-urologique d’adapter la proposition thérapeutique au patient.



Liens d’intérêts


T. Bessede : Interventions ponctuelles : activités de conseil (Sanofi) ; Conférences - invitations en qualité d’auditeur : frais d’hébergement et de déplacement pris en charge par une entreprise (Astellas).


Références


[1]
Hamoen EHJ, Reukers DFM, Barentsz JO, Rovers MM, Witjes JA. Discrepancies between guidelines and clinical practice regarding prostate-specific antigen (PSA) testing. Eur Urol Suppl 2013;12:e12.
[2]
Roobol MJ, Bangma CH, Schröder FH. Screening for prostate cancer: Results of the Rotterdam section of the European Randomized study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol Suppl 2013;12:e1.
[3]
Marien A, Villers A, Palmer S, Leslie S, Ahmadi H, De Castro Abreu AL, et al. Initial experience of 200 men undergoing 3 dimensional ultrasound prostate biopsy in analysis between systematic and MR-fusion biopsy. Eur Urol Suppl 2013;12:e220.
[4]
Lee DH, Kim KH, Lee SH, Rha KH, Choi YD, Hong SJ, et al. Low risk prostate cancer patients without visible tumor (T1c) on diffusion-weighted MRI could qualify for active surveillance candidate regardless of inclusion criteria of active surveillance protocol. Eur Urol Suppl 2013;12:e269.
[5]
Park BH, Choo SH, Jang HJ, Suh YS, Jeong US, Song W, et al. Role of multiparametric 3.0 Tesla magnetic resonance imaging in prostate cancer patients eligible for active surveillance. Eur Urol Suppl 2013;12:e266.
[6]
Dickinson CL, Ahmed HU, Hindley RG, Sahu M, Charman S, Weir S, et al. Focal therapy targeted to the index lesion in multifocal prostate cancer: A prospective development study. Eur Urol Suppl 2013;12:e585.
[7]
Hsu CY, Spahn M, Briganti A, Karnes J, Gontero P, Marchioro G, et al. Oncological outcome and prognostic factors for locally advanced prostate cancer treated with radical prostatectomy: An EMPaCT study. Eur Urol Suppl 2013;12:e911.
[8]
Joniau S, Alberts AR, Moltzahn F, Briganti A, Karnes J, Gontero P, et al. Predicting prostate cancer specific outcome after radical prostatectomy among men with (very) high-risk, locally advanced PCa with or without additional high risk factors: A multi-institutional retrospective cohort study of 1644 patients. Eur Urol Suppl 2013;12:e688.
[9]
Eisenberg MS, Karnes RJ, Kaushik D, Rangel L, Bergstralh E, Boorjian SA. Comparative impact of seminal vesical invasion versus lymph node metastases on survival for patients following radical prostatectomy. J Urol 2013;189:e314 (Abstract 765).
Abdollah F, Bianchi M, Passoni NM, Nini A, Dell’Oglio P, Corti S, et al. A competing-risks analysis of survival after alternative treatment modalities for locally advanced prostate cancer patients: A population-based study. Eur Urol Suppl 2013;12:e687.
Nabid A, Carrier N, Martin AG, Bahary JP, Souhami L, Duclos M, et al. High-risk prostate cancer treated with pelvic radiotherapy and 36 versus 18 months of androgen blockade: Results of a phase III randomized study. JCO 2013;31:Abstract 3.
Weller MA, Tendulkar RD, Reddy CA, Stephans KL, Kupelian P. Adjuvant versus neoadjuvant androgen deprivation with radiation therapy for prostate cancer: Does sequencing matter? JCO 2013;31:Abstract 37.
Sohn W, Paciorek A, Carroll P, Penson DF, Dash A. Changing trends in pelvic lymphadenectomy in radical prostatectomy with the advent of robotic surgery. JCP 2013;31:Abstract 39.
Dell’Oglio P, Bianchi M, Gallina A, Suardi N, Abdollah F, Nini A, et al. The number of positive nodes is the strongest predictor of cancer specific survival in patients treated with radical prostatectomy for pathological T3 prostate cancer. J Urol 2013;189:e151 (Abstract 372).
Azria D, Rebillard X, Coux N, Jarlier M, Thuret R, Llacer-Moscardo C, et al. Concurrent treatment with everolimus (RAD001) and hormonoradiotherapy in high-risk locally advanced prostate cancer: Results of a phase I trial. JCO 2013;31:Abstract 150.
Chaussy CG, Thuroff SFM. High intensity focused ultrasound at 3 MHz delays onset of androgen deprivation therapy in locally advanced prostate cancer. Eur Urol Suppl 2012;11:e888.
Marchioro G, Krengli M, Volpe A, Vidali M, Tarabuzzi R, Zaramella S, et al. Prospective trial with radical prostatectomy and intraoperative radiation therapy for clinical locally advanced prostate cancer: Clinical aspects and results after 6 years experience. Eur Urol Suppl 2012;11:e358.
Porres D, Van Erps T, Piper C, Pfister D, Heidenreich A. Palliative radical (cysto)prostatectomy in locally advanced castration-resistant prostate cancer. Eur Urol Suppl 2013;12:e801.
Efstathiou E, Titus M, Wen AS. The effects of enzalutamide (ENZA) in combination with abiraterone acetate (AA) in patients with bone metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO Congress 2013:Abstract 2854.
Rathkopf DE, Smith MR, De Bono JS, Logothetis C, Shore ND, De Souza PL, et al. Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized phase III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy. JCO 2013;31:Abstract 5.
Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P. Abiraterone in metastatic protate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-48.
Parker C, Garcia-Vargas JE, O’Bryan-Tear CG, Fang F, Vogelzang NJ. Hematologic safety of Ra-223 dichloride (Ra-223) in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases from the phase III ALSYMPCA trial. JCO 2013;31:Abstract 5060.
Sternberg CN, De Bono JS, Chi KN, Fizazi K, Mulders P, Hirmand M, et al. Outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: Results from the phase III AFFIRM trial. JCO 2013;31:Abstract 16.







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