Temps de doublement du PSA et son calcul

Alain RUFFION (1), Xavier REBILLARD (2), François GRIMA (1)
(1) Service d'Urologie, Hôpital de Lyon Sud, Pierre Bénite, France, (2) Clinique Beausoleil, Montpellier, France
Prog Urol, 2005, 1035
Article original
Résumé
Le Prostate Specific Antigen (PSA) est aujourd'hui le meilleur marqueur du cancer de la prostate, bien qu'il soit peu spécifique de cette pathologie. L'utilisation de sa cinétique, en plus de sa valeur absolue paraït intellectuellement très séduisante dans un grand nombre de situations cliniques. A partir d'une revue de la littérature, nous rapportons les différents moyens d'étudier cette cinétique, en insistant sur le plus abouti : le temps de doublement du PSA. Après avoir précisé les définitions et les moyens de calculer cette valeur, nous abordons les différentes situations cliniques dans lesquelles elle pourrait avoir un intérêt : surveillance de tumeurs prostatiques après le diagnostic initial chez des patients fragiles ou ne souhaitant pas de traitement, facteur pronostic avant traitement curatif, évaluation de l'efficacité d'un traitement curatif, facteur pronostic de l'évolutivité néoplasique lors de la récidive biologique après traitement curatif ou pendant une hormonothérapie.


Depuis Wang en 1979, le PSA est considéré comme le meilleur marqueur du cancer prostatique [85], bien qu'il soit peu spécifique de cette pathologie. Le temps de doublement du PSA (PSADT) apporte à ce marqueur une notion dynamique qui pourrait permettre de mieux prédire le comportement biologique des cellules prostatiques tumorales notamment [32].

Matériel et méthodes

Nous avons effectué une recherche bibliographique sur plusieurs sites de bibliographie, de sociétés savantes et de bases de données sur internet : Embase, Copernic, Cochrane, Auanet (site de l'American Urological Association), Uroweb(site de l'European Association of Urology), Continet (site de l'International Continence Society). Nous avons volontairement exclu de l'analyse les présentations de congrès, afin d'avoir le maximum de critères précis pour permettre l'analyse des données. Lors de cette recherche, nous avons utilisé les termes suivants : "PSA doubling time" et "prostate cancer". La recherche bibliographique a ensuite été élargie à partir des références de chaque article. La grille de lecture de ces articles a utilisé les niveaux de preuve décrits dans le Tableau I.

Evolution de la cinétique du PSA suivant les différents états physiopathologiques de la prostate

En l'absence de pathologie, le PSA croit de façon linéaire [7] avec des fluctuations naturelles qui peuvent évoquer une accélération de la croissance si l'on ne regarde pas la tendance globale de l'évolution du PSA [21]. La demi-vie de décroissance de cette glycoprotéine de 34 kDa est de 2.6 jours [63]. Avant d'étudier les formules permettant d'analyser les fluctuations du PSA, il faut bien connaïtre les différents éléments qui peuvent le faire varier au cours du temps.

Variations physiologiques, inflammatoires ou iatrogènes du PSA

Après prostatite aiguë bactérienne, il existe une élévation exponentielle du PSA sanguin total pouvant atteindre 5 à 40 fois le taux de base [18]. Il diminue ensuite de façon exponentielle après traitement antibiotique avec un retour à la normale en 3 à 6 semaines [18]. La demi-vie du PSA après prostatite aiguë calculée à partir des données de la littérature est de 14 à 16 jours [25, 84]. Une prostatite chronique bactérienne peut également élever le taux de PSA total dans une moindre mesure [35, 88] alors qu'une inflammation prostatique infra clinique joue un rôle plus controversé [36, 51, 53, 55]. L'élévation du PSA serait due à l'association d'une hyper vascularisation d'origine inflammatoire de la prostate et d'une altération de la barrière entre le sang et la prostate et non à une augmentation de production du PSA par les cellules prostatiques [63].

Après rétention urinaire aiguë, le taux de PSA peut augmenter jusqu'à six fois son taux de base [76] pour retourner à la normale 48 heures après un drainage vésical. La rétention urinaire aiguë est associée à la présence de micro-infarctus prostatiques qui pourrait être responsable de l'élévation du PSA [5, 79].

Le toucher rectal, l'éjaculation, l'échographie endorectale, le sondage urinaire ou une cystoscopie non traumatique ne modifient pas de manière significative le taux de PSA [19, 27, 30, 39, 47, 63]. Par contre, le massage prostatique semble l'élever de façon transitoire avec un pic sérique maximale à une heure de deux fois le taux de base [22, 81]. Les ponctions biopsies ou la résection endo-urétrale de prostate provoquent une élévation de 4 à 57 fois le taux de base 5 minutes après la biopsie pour une durée de 2 à 4 semaines [63]. Chez les patients hospitalisés, le taux de PSA est plus faible et le stress physiologique pourrait être en cause [44].

Variations du PSA dans l'hypertrophie bénigne de prostate

L'évolution du PSA devient curvilinéaire en cas d'hyperplasie bénigne prostatique [7]. Un gramme d'adénome entraïne une élévation du PSA sanguin de 0,3 ng/ml [75]. Le PSADT attendu est très lent, de l'ordre de 25 ans [54]. La demi-vie du PSA après adénomectomie est de 3,4 jours alors qu'elle est de 2,4 jours après prostatectomie radicale [66]. La demi-vie plus courte du PSA après prostatectomie radicale est expliquée par l'ablation complète du tissu prostatique sans synthèse résiduelle de PSA [66]. Les glandes périurétrales résiduelles ont une production négligeable de PSA [63].

Variations du PSA dans le cancer de la prostate

En cas d'adénocarcinome prostatique, l'évolution est linéaire puis devient exponentielle [8, 46, 49, 58, 62]. L'apparition des signes cliniques survient entre 7 à 9 ans après le début de la phase de croissance exponentielle [58]. Un gramme de cancer élève de 3,5 ng/ml le PSA [75]. La mesure du PSAV est donc utile lors de la phase initiale de croissance linéaire du PSA et son accélération peut être le premier signe d'un cancer débutant [7]. La croissance du PSA devenant ensuite exponentielle, le PSADT devra être préférentiellement utilisé (cf. infra) [33, 48, 80].

Il existe une grande variabilité du taux de PSA chez un même patient au cours du temps du fait de l'hétérogénéité cellulaire tumorale [56], de la part d'adénome prostatique associée [11] et de l'histoire naturelle du cancer, variable d'un patient à un autre [41]. De même que les formes évolutives de cancer sont très variables en fonction de son degré de différenciation, il existe, au sein d'une cohorte une grande variabilité des PSADT dans une cohorte étudiée (15-994 mois) [26, 33].

Calcul du temps de doublement du PSA

L'analyse de la cinétique du PSA peut se faire avec deux outils : la vélocité du PSA total (PSAV) en cas d'évolution linéaire et le temps de doublement du PSA (PSADT) qui s'applique en cas d'évolution exponentielle. Le PSADT correspond au temps pris par le taux sérique de PSA total pour doubler (la demi-vie du PSA est l'inverse du PSADT). L'analyse des courbes d'évolution du PSA suivant la pathologie étudiée est donc importante.

Plus précisément, si l'évolution du PSA se fait de façon linéaire, on peut utiliser la PSAV, qui étudie la droite qui relie deux valeurs du PSA dosées à un intervalle de temps connu. Le PSAV se calcule selon la formule suivante : PSAV= (PSA(1)-PSA(2))/an [12]. En revanche, si la courbe d'évolution du PSA prend une forme exponentielle (ce qui est le cas par exemple dans le cancer de la prostate), il faut alors utiliser des formules utilisant une fonction logarithme qui permet de transformer une courbe exponentielle en une droite dont la pente est corrélée à la croissance du PSA. C'est à ce type de formule que l'on fait référence lorsque l'on parle de PSADT.

Il existe trois méthodes publiées de calcul du PSADT [15, 29, 62]. Elles reposent sur l'équation suivante : PSA (t) = PSA (0) eKt. Dans cette formule, PSA (0) est le PSA dosé au temps 0, K le taux de croissance calculé, constant (pente) et t le temps [11, 46]. La transformation logarithmique de cette formule (le logarithme népérien ou en base 10 peut être utilisé tant que le même sert à tout le calcul [57]) aboutit à une droite de pente K passant par l'axe des ordonnées au point PSA(0), dont l'équation est la suivante : ln(PSA)=PSA(0)+PSA(1)t [11, 34]. La pente K de cette droite exprime la vitesse de croissance du PSA.

La méthode la plus classique de calcul n'utilise que le premier et le dernier point de la série et la pente qui les relie. La formule simplifiée est alors PSADT=[ln(2) x IT]/ [ln(PSA final)-ln(PSA initial)] [62], où IT est l'intervalle de temps qui sépare la mesure du PSA final et initial. Une deuxième méthode publiée utilise la pente qui passe par tous les points de la série Lorsque plus de deux valeurs sont utilisées, le calcul nécessite l'utilisation d'un logiciel [6]. Les résultats des deux méthodes sont comparables [62] même si pour certains, l'utilisation de tous les points diminue la variabilité du PSADT en prenant en compte la tendance globale de la croissance du PSA [29, 69]. Enfin, une méthode plus récente permet de calculer le PSADT d'une série présentant deux pentes différentes. Cette méthode trouve une application par exemple lorsque l'on mesure le PSA avant, pendant et après un traitement agissant sur la prostate [29]. Le modèle de régression appliqué est alors plus compliqué et prend en compte le temps t(0) du traitement. Elle nécessite l'utilisation de logiciels adaptés.

Dans le cadre de la pathologie cancéreuse ou le PSADT est souvent long, certains auteurs préconisent de n'utiliser que des valeurs de PSA mesurées à au moins 3 semaines d'intervalles avec une élévation d'au moins 0,4 ng/ml entre les lectures, en utilisant au moins 3 valeurs de PSA [46]. L'unité de temps est habituellement le mois en ce qui concerne la pathologie cancéreuse [6] alors qu'elle serait plutôt le jour dans le cadre de la pathologie inflammatoire de la prostate [25].

Interets clinique du temps de doublement du PSA dans le cadre du cancer de la prostate

PSADT et surveillance simple

Les cancers non agressifs de la prostate (volume tumoral < 0,5 cm3, bas Gleason) peuvent être surveillés chez les personnes âgées. Kattan propose un nomogramme pour prédire l'indolence du cancer [9, 38]. Le PSADT pourrait prendre tout son intérêt dans la politique de surveillance de ces cancers pour guider une indication de traitement plus agressif. Dans ce cadre, le PSADT peut être surestimé en cas d'hypertrophie bénigne de prostate associé [74]. Inférieur à 120 mois, il indiquerait une maladie qui progresse au toucher rectale ou aux biopsies itératives [48, 82]. Il existe également des arguments fondamentaux en faveur d'une utilisation du PSADT dans l'estimation de l'agressivité tumorale. Ainsi, l'expression de gènes de survie tumorale est plus élevée [40], la ploidie nucléaire est plus importante [60] et le volume nucléaire est plus élevé [3] lorsque le PSADT est court. Or, il est classique de considérer pour la plupart des cancers que plus le noyau cellulaire est volumineux plus la tumeur est agressive [24, 78].

Il faut cependant rappeler que, certains cancers peuvent progresser malgré un PSA stable [82].

Utilisation du PSADT comme facteur pronostic avant traitement curatif

Le PSADT pourrait être un facteur pronostic pré-thérapeutique. Il pourrait permettre d'évaluer l'agressivité d'une tumeur et son potentiel métastatique [4]. Un PSADT court pourrait être en faveur d'une tumeur agressive hormis dans le cas de certains cancer peu différenciés ou la sécrétion de PSA est faible [11]. Ainsi, on retrouve un PSADT court lorsque le score de Gleason, le PSA pré-thérapeutique ou le stade TNM sont élevés [46, 72]. De même, chez les patients classés "à haut risque" selon d'Amico, le PSADT est inférieur à 6 mois [45]. Un envahissement des vésicules séminales, un score de Gleason entre 8 et 10, un envahissement capsulaire, un envahissement ganglionnaire ou la présence de marges positives seraient corrélés avec un PSADT court [28, 64].

Un PSADT court semble être un facteur significativement associé avec l'apparition d'une récidive biologique [33, 62, 82]. Un PSADT<12 mois serait ainsi corrélé à un temps avant récidive biologique inférieur à deux ans [6, 45]. De même, le PSADT inférieur à 12 mois serait susceptible de prédire un risque plus élevé de décès spécifique par cancer de la prostate après traitement curatif [15, 32, 87].

Evaluation de l'efficacité d'un traitement curatif du cancer de la prostate

Après traitement curatif, la demi-vie du PSA étant courte, de l'ordre de 2,6 jours, le temps nécessaire pour obtenir un taux nadir dépendra du PSA initial. En moyenne, il est obtenu en 2 à 6 semaines [20, 63].

En cas de récidive biologique après traitement curatif d'un cancer localisé de la prostate, la croissance du PSA est exponentielle [34].

Dans le cas particulier de la radiothérapie externe, le tissu prostatique et la tumeur restant en place, il existe tout d'abord une élévation du taux de PSA à la phase initiale du traitement. Après 3 semaines, une évolution biphasique est observée avec une décroissance rapide et précoce puis plus lente et soutenue [71, 89]. La demi-vie du PSA après radiothérapie est plus longue qu'après prostatectomie radicale et varie entre 1,4 et 3 mois [37, 50, 67]. Le nadir est obtenu après un temps médian de 15 mois [71, 90]. La différence de cinétique après radiothérapie ou prostatectomie radicale est réelle pendant les deux premières années post-thérapeutique puis disparaït ensuite avec le temps [28, 43].

La cinétique du PSA après curiethérapie a été peu étudiée. La diminution la plus importante survient durant la première année, puis elle s'infléchirait entre 12 et 24 mois pour devenir insignifiante ensuite [63].

Après cryothérapie, on observerait une augmentation immédiate du taux de PSA puis une diminution jusqu'au nadir obtenu en 3 mois [63].

Utilisation du PSADT en cas de récidive biologique après prostatectomie radicale

Historiquement, l'utilisation du PSADT a été proposée initialement au début des années 1990 par d'Amico et Hanks [17]dans le cadre de la surveillance de patient traités par radiothérapie. Ces auteurs avaient alors rapporté qu'un PSADT inférieur à 12mois était un facteur de risque d'une évolution métastatique de la maladie, lié à une maladie cancéreuse de haut risque et à une mort spécifique plus élevé. Ces résultats ont été confirmés par la même équipe, plus récemment[15]. Dans le cadre de la surveillance après prostatectomie radicale, Partin et al. s'étaient initialement intéressés à la vélocité du PSA [56]. En cas de récidive biologique, un PSAV inférieur à 0,75 ng/ml/an était plutôt en faveur d'une récidive locale. La valeur pronostique du PSAV était cependant plus faible que les données de l'examen anatomopathologique de la pièce opératoire. Trapasso et al ont comparé l'intérêt de l'analyse du PSADT par rapport au PSAV[83]. Leurs résultats confirmaient la supériorité pronostique du PSADT sur le PSAV. Au passage, ces données cliniques recoupent les données fondamentales sur le calcul de ces valeurs, puisque dans le cadre d'une récidive biologique, le PSA croït de façon exponentielle.

L'intérêt pronostique du PSADT a été depuis étudié dans de nombreux travaux qui ont des résultats concordants. Ainsi, un PSADT court est en faveur d'une récidive métastatique alors qu'un PSADT long semblerait plus en faveur d'une récidive locale [70] ou biologique isolée [83]. Le seuil retenu par la plupart des auteurs dans ce cadre est un PSADT inférieur à 10 mois[6, 14, 15, 32, 57, 62, 68, 75, 80].Assez logiquement, en diminuant le seuil de PSADT à 6 mois,[57], le PSADT était mieux corrélé au délai d'apparition des signes cliniques que le PSA préopératoire, le score de Gleason, le stade tumoral et le statut des marges d'exérèse.

PSADT et radiothérapie externe

Un PSADT pré-thérapeutique court associé à un taux élevé de PSA est un facteur pronostic de mauvaise réponse au traitement [6, 33, 41]. Les facteurs significativement associés avec un PSADT court sont, comme avant prostatectomie radicale, le PSA initial élevé, le stade clinique et le grade tumoral [17, 31, 61, 90]. Dans le cadre de la radiothérapie de rattrapage, le PSADT garde une valeur pronostique sur la récidive clinique et biologique [86].

Après radiothérapie externe, le PSADT est d'autant plus lent que le score de Gleason est bas, que la récidive biologique survient tard ou qu'une privation androgénique est utilisée [34]. En cas de récidive biologique, comme après prostatectomie radicale, un PSADT court inférieur à 12 mois est un signe en faveur du développement de métastases à distance [42, 61]. Enfin, le PSADT pourrait avoir une valeur pronostique sur la survie spécifique liée au cancer de la prostate. En effet, d'Amico et al ont rapporté que lorsque le PSADT est inférieur à 3 mois, la médiane de survie après récidive biologique serait de 6 ans [16].

PSADT et curiethérapie

Il existe encore peu de données sur la cinétique du PSA après brachythérapie. L'obtention d'un nadir a un an serait un facteur d'efficacité du traitement alors qu'il n'y pas beaucoup de données concernant les patients en échec de ce traitement [63].

PSADT et cryothérapie

Le PSADT après échec de cryothérapie est de 8 mois. Un PSA nadir élevé 3 mois après le traitement est lié à une récidive ou une persistance tumorale [13].

PSADT et hormonothérapie

Le PSADT après récidive à distance pourrait aider à guider le traitement, voire à discuter l'instauration précoce d'une chimiothérapie dans certains cas sélectionnés. Si l'on souhaite différer l'hormonothérapie chez un patient avec une tumeur localement avancée ou micro-métastatique, l'utilisation du PSADT pourrait être intéressante. Un PSADT inférieur à 12 mois serait ainsi un argument pour une hormonothérapie immédiate, du fait de son association à un risque évolutif accru[17, 59]. Cette manière de faire pourrait permettre d'augmenter la survie sans symptômes métastatiques [59].

Après instauration d'une hormonothérapie, le PSADT permet d'évaluer l'efficacité du traitement. Il est de 7,5 mois en cas de maladie localisée alors qu'il passe à 2,5 mois au stade métastatique lorsque la tumeur devient hormono-résistante [23].

Le PSADT, corrélé à l'agressivité de la tumeur, devient nettement plus rapide après échec du traitement de première ligne mais reste stable ensuite au cours des traitements successifs proposés (traitement de rattrapage, hormonothérapie, chimiothérapie) [46]. Il est dix fois plus rapide chez les patients en échappement hormonal que chez les patients non traités [2]. Enfin, il pourrait permettre de prédire la présence d'une réponse au traitement de seconde ligne et la durée de celle-ci en cas de cancer hormonorésistants [77].

L'hormonothérapie néoadjuvante, perturbe la cinétique du PSA, ce qui devrait inciter à ne l'utiliser qu'avec prudence chez ces patients. De plus, trop peu de travaux ont été faits dans ce cadre pour proposer une orientation [65].

Conclusion

L'utilisation du PSADT apporte une dimension dynamique à l'analyse du PSA, ce qui en fait un outil clinique très séduisant en théorie. L'étude des variations de la cinétique du PSA pourrait peut être permettre d'avoir enfin un outil permettant une décision thérapeutique "sur-mesure" pour chaque patient. Pour ce faire, il faudrait d'abord valider prospectivement cette approche. Il faudrait notamment être certain que le délai nécessaire à l'obtention de plusieurs valeurs de PSA ne soit pas préjudiciable au patient. Il serait également souhaitable qu'un consensus s'établisse sur le mode de calcul du PSADT afin d'avoir des données comparables entre les différentes études.

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Mots clés : Prostate, PSA, temps de doublepent, demi-vie, vélocité du PSA

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Rédacteur : Urofrance
Réalisation : Axoïde
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