Prévention et traitement des effets indésirables associés aux instillations endo-vésicale de BCG

Fabien SAINT
Prog Urol, 2006, 16, 6, 780-785, suppl. 2
Synthèse thématique

I. Les modalités pratiques d'utilisation

Le Bacille de Calmette et Guérin (BCG Immucyst® en France) est un bacille de la souche Connaught atténué et présenté sous forme d'une poudre et de son solvant. Après reconstitution cette solution doit être administrée par voie intravésicale. Cette thérapeutique doit être strictement prescrite dans le cadre des indications thérapeutiques reconnues. En effet, si l'efficacité du BCG dans le traitement des tumeurs superficielles de vessie a été rapportée pour la première fois par Morales en 1976 [15], cette prescription concerne presque uniquement le traitement des tumeurs superficielles à haut risque (pT1, CIS) ou les tumeurs urothéliales limitées à la muqueuse, multifocales et/ou récidivantes pTaG1G2 [10,14]. Respecter ces indications permet de ne pas exposer inutilement nos patients aux complications du traitement et cela sans en attendre de bénéfice réel.

Chez l'adulte le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voir 3 semaines après la biopsie ou la résection transuréthrale et en l'absence de toute hématurie macroscopique. Le traitement d'induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines. Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois par semaine pendant une à 3 semaines (le schéma thérapeutique optimum demeurant cependant à définir) [7,13,14]. Les résultats rapportés par D.L Lamm suggèrent, en effet, que le traitement par six instillations hebdomadaires n'est pas le schéma optimum et que l'utilisation d'un traitement d'entretien par trois instillations hebdomadaires complémentaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois pourrait améliorer les résultats en terme de survie sans récidive [13]. Cette utilisation du traitement d'entretien est limitée par de nombreuses manifestations réactionnelles secondaires [12,13]. Toutefois, le nombre d'instillations du traitement d'entretien devra tenir compte de la tolérance locale et générale du produit au cours de la série d'induction. Les cas de réactions indésirables graves notifiés lors de séries d'entretien ont été parfois précédés d'une intolérance lors de la série d'induction [18]. Ces effets indésirables graves peuvent cependant aussi intervenir dès la première instillation [2,22].

Après avoir respecté les règles de prescription il convient de respecter les règles d'utilisation. L'administration d'Immucyst® par voie intravésicale doit être effectuée dans un établissement de santé publique ou privé dans des conditions techniques qui sont requises pour la mise en oeuvre des endoscopies des voies urinaires. Une sonde uréthrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d'aseptie et en l'absence de traumatisme uréthral. Le patient doit retenir cette solution le plus longtemps possible mais au maximum deux heures. On recommandera aux patients, en l'absence de contre indication spécifique, une hyperhydratation pendant 48 heures.

II. Les effets indésirables du BCG

Si la nature des complications ne semble pas différer d'une souche bactérienne à une autre (Armand Frappier, Tice, Connaught et Pasteur), leur fréquence à l'inverse peut varier d'une étude à l'autre, avec des résultats parfois contradictoires [4,12]. Ces différences ne sont pas simplement liées aux doses utilisées, ni même au schéma d'instillation, mais probablement aussi au type d'évaluation proposée pour mesurer ces effets indésirables locaux et systémiques [12]. Ces effets indésirables nécessitent parfois une réduction des doses ou un arrêt du traitement [3,9,11]. Ces modifications dans le schéma instillatoire ne semblent cependant pas influencer l'efficacité du BCG [1]. Dans une étude rapportée par Saint et al seulement 19% des patients ont bénéficié du schéma d'instillation avec entretien sans modification des doses ce qui est très proche des chiffres rapportés lors de l'étude 8507 du SWOG (16%) [13,18]. Les efforts pour optimiser le traitement d'entretien en modifiant les doses utilisées, sont probablement difficiles à réaliser en pratique, du fait du manque de consensus quant à la définition des effets indésirables associés au BCG. L'utilisation d'un score d'effets indésirables, établi au cours du traitement et utilisé pour adapter le schéma thérapeutique pourrait corriger cette problématique [18]. On peut cependant classer en deux groupes principaux les effets indésirables liés au BCG.

Les phénomènes irritatifs locaux : l'essentiel des réactions secondaires au BCG est local. Les plus courantes de ces réactions sont une dysurie et une pollakiurie transitoires qui surviennent au moins une fois chez respectivement 26% et 14% des patients en cours du traitement d'induction. Une hématurie macroscopique survient chez 11% à 19% des patients traités par Immucyst®, alors que les évènements indésirables génito-urinaires graves : infections bactériennes des voies urinaires, rétraction vésicale, prostatite granulomateuse symptomatique, orchi-épididymite, obstruction uréthrale, et abcès rénale surviennent dans moins de 0,5% des patients traités. Chez les patients ayant une faible capacité vésicale, le risque accru de rétraction vésicale doit être pris en compte avant le traitement. Lors de l'utilisation du traitement d'entretien l'ensemble des patients traités présentent les symptômes fréquemment associés aux cystites bactériennes [18]. Ces symptômes sont le plus souvent spontanément régressifs en 48 heures et ne nécessitent pas de traitement. Ces phénomènes locaux peuvent cependant évoluer pendant plus de 7 jours et constituer une réelle intolérance au BCG (effets indésirables de classe IIIB), responsables de la plupart des arrêts survenus au cours du traitement d'entretien [18].

Les phénomènes systémiques : Lors des six instillations d'induction, la fièvre est le symptôme des effets indésirables systémiques le plus souvent rencontré ; elle est de bas grade pour 28% à 60% des patients et de grade modéré pour 9% [12]. Dans l'étude de Saint et al, la fièvre de bas grade et de grade modéré a été observée pour respectivement 11% et 2% des 6 premières instillations (4ème et 5ème instillations) [18]. L'incidence de cette complication augmentait parallèlement au nombre d'instillations effectuées, mais cet effet indésirable, lorsqu'il était isolé, n'était jamais responsable de l'arrêt du traitement [18]. Les réactions graves (fièvre supérieure ou égale à 39,5° pendant au moins 12heures, fièvre supérieure ou égale à 38,5° pendant au moins 48 heures, pneumonie, miliaire à BCG, hépatite granulomateuse, pertubation du bilan hépatique, dysfonction organique en dehors de l'appareil génito-urinaire avec inflammation granulomateuse à la biopsie, éruption cutanée, arthralgie, arthrite réactionnelle, syndrome de Reiter, manifestations septicémiques avec choc septique, surviennent chez moins de 1% des malades [6]. Mais de nombreuses différences existent dans l'incidence de ce type de complications dans la littérature et ceci est probablement du aux différences de définition et de collection des effets indésirables.

Une classification des effets indésirables a été proposée par Saint et al, elle permet de hiérarchiser la gravité de ces phénomènes et de proposer un traitement rationnel et adapté (Tableaux 1 et 2).

III. La prévention et le traitement des effets indésirables du BCG

1. La prévention

La prévention passe évidemment par la connaissance des contre-indications au BCG. Ces contre-indications regroupent les patients; recevant un traitement immunosuppresseur (chimiothérapie et radiothérapie ou tout autre immunosuppresseur) ou souffrant d'un déficit immunitaire, les patients présentant une tuberculose active, les patients, présentant des symptômes ou des antécédents de réactions systémique au BCG, les patients présentant une fièvre inexpliquée, les patients présentant une infection bactérienne des voies urinaires jusqu'à résolution de cette infection, les patients ayant des antécédents de radiothérapie de l'aire vésicale et les patients ayant subi une résection transuréthrale ou un traumatisme uréthral au cours des semaines précédant l'instillation.

Les patients doivent être informés que les associations médicamenteuses contenant des agents myélosuppresseurs, ou des radiations, peuvent altérer la réponse à l'immucyst® ou augmenter le risque de BCGite généralisée.

Aucune étude de reproduction animale n'a été conduite avec l'immucyst ®, mais un traitement par BCG ne doit être administré à une femme enceinte que s'il est indispensable. En pratique ce traitement reste déconseillé pendant la grossesse et contre-indiqué en cas d'allaitement.

Certaines règles doivent être observées avec rigueur pour éviter les effets indésirables systémiques graves. Les instillations traumatiques sont à l'origine de la majorité des complications systémiques graves, avec choc septique, collapsus, détresse respiratoire aigüe et coagulation intravasculaire disséminée, dont certaines d'évolution fatale [19].

Dans le même esprit il convient de respecter impérativement le délai de 15 jours 3 semaines entre toute intervention invasive sur la paroi vésicale et l'administration de BCG. Si le médecin estime que le cathétérisme vésical a été traumatique, le traitement par BCG doit être reporté de 15 jours.

L'inflammation de la muqueuse vésicale provoquée par une infection urinaire pourrait augmenter considérablement la perméabilité de la paroi vésicale et entraîner une dissémination hématogène du BCG. La réalisation systématique d'un examen cytobactériologique des urines 36 heures avant chaque instillation est donc pour cela indispensable.

L'évaluation systématique par certains auteurs des effets indésirables du BCG et la réalisation d'un score d'effet indésirable (SEIi) au cours du schéma d'induction, pourrait être utiliser comme moyen d'adapter individuellement le traitement d'entretien, et ainsi prévenir les problèmes de tolérance et d'effets indésirables graves [18].

L'utilisation systématique d'antibiotique pour prévenir les effets indésirables du BCG a très tôt été proposée. Pour l'isoniazide aucune différence significative, notamment en terme d'effets indésirables systémiques, n'a été notée dans une étude randomisée conduite par l'EORTC [22]. Plus récemment une autre étude randomisée réalisée par plusieurs équipes françaises a permis de mettre en évidence le rôle préventif de l'ofloxacine contre les effets indésirable graves du BCG utilisé en traitement d'entretien [5].

2. Le traitement

La plupart des patients bénéficiant de six instillations endovésicales de BCG (95%) présentent des effets indésirables mineurs ou modérés [12]. Cependant de nombreuses publications, après avoir montré l'intérêt du traitement d'entretien pour la récidive et peut-être pour la progression des tumeurs superficielles de vessie [13,18], ont montré une recrudescence des effets indésirables BCG avec une tolérance médiocre. Les complications majeures, conduisant à la suspension ou à l'arrêt du traitement, sont probablement sous estimées du fait d'un défaut d'évaluation et de la non déclaration systématique. En pratique, la prescription du BCG nécessite une parfaite connaissance des effets indésirables qui lui sont associés, mais surtout une parfaite connaissance de leur prise en charge thérapeutique pour ne pas exposer les patients à des complications graves. Le BCG est une mycobactérie sensible aux antibiotiques habituellement actifs sur le bacille de la tuberculose, sauf pour le pyrazinamide et la cycloserine auxquels il est naturellement résistant [21]. La cinétique des antituberculeux est de plusieurs jours avant d'obtenir des concentrations bactéricides intracellulaires. De plus, en cas de traitement prolongé sur plusieurs mois l'INH doit être associé à la Rifampicine, compte tenu du risque d'émergence de souches résistantes lors de l'utilisation de l'INH seul. Des études in vitro ont permis de mettre en évidence la grande sensibilité du BCG à certaines quinolones, la plus efficace étant l'ofloxacine [8,21]. La cinétique de l'ofloxacine étant de quelques heures, l'Oflocet® est l'antibiotique de choix pour obtenir une bactéricidie contre le Bacille de Calmette-Guérin, lors des effets indésirables associés au BCG. Il est donc déconseillé de prescrire ces antibiotiques lorsque le patient est soumis au BCG pour éviter toute interférence avec l'activité antitumorale du produit [8]. Dans la plupart des cas, lors du traitement d'induction par six instillations hebdomadaires endovésicales, il n'est pas nécessaire de prescrire un traitement des effets indésirables associés au BCG. Cependant lorsque les symptômes persistent après 48 heures ou sont invalidants, ce qui est souvent le cas lors de l'utilisation d'un traitement d'entretien, il est recommandé de prescrire dans un premier temps un traitement symptomatique associant spasmolytiques, antalgiques et antipyrétiques [12,17,18,21].

Les symptômes généraux associés au BCG sont essentiellement la fièvre, l'asthénie et les douleurs musculaires. Ces symptômes constituent, lorsqu'ils sont associés, un syndrome pseudo grippal. En pratique, ces symptômes rencontrés la semaine qui suit l'instillation sont très rarement traités [18]. Les phénomènes d'hyperthermie modérée < 38.5°C ou de classe I ou II selon Saint et al ne nécessitent pas, ou rarement, un traitement symptomatique par antipyrétique de type paracétamol. Ils durent quelques heures après l'instillation, doivent être surveillés, et la plupart du temps ont disparu lors du contrôle quelques heures plus tard de la température [18]. Les phénomènes d'hyperthermie majeure (classe III) doivent être traités précocement par Oflocet®/Antalgiques +/- AINS, et la persistance de ces phénomènes après 48 heures de traitement doit conduire à la recherche d'une complication systémique. L'inefficacité de l'Oflocet® et /ou les complications systémiques doivent conduire à la prescription d'un traitement par trithérapie antituberculeuse +/- associée à une corticothérapie intraveineuse [21]. La prescription d'INH est associée dans 10 à 20% des cas à une élévation des transaminases hépatiques [12]. Cette prescription sera toujours précédée d'un bilan biologique hépatique et supprimée lorsque les transaminases sont supérieures de 3 à 5 fois la normale [21]. Le traitement par corticoïdes semble avoir un effet essentiel dans les formes de complications graves systémiques [12,20,21]. L'utilisation de la corticothérapie par voie intraveineuse est indispensable lors des BCGites graves systémiques [20]. Steg et al ont rapporté qu'aucun cas de décès n'avait été observé chez les patients ayant bénéficié d'une corticothérapie [20].

Les symptômes loco-régionaux associés au BCG sont essentiellement représentés par les brûlures mictionnelles, la pollakiurie, la dysurie, les impériosités mictionnelles et l'hématurie. Ces symptômes constituent, lorsqu'ils sont associés, un tableau clinique de « cystite » bactérienne. En pratique, ces symptômes rencontrés la semaine qui suit l'instillation (classes I et II) sont très rarement traités [18]. Seuls les phénomènes de « cystite » supérieurs à 7 jours et/ou invalidants bénéficieront d'une suspension des instillations jusqu'à guérison et d'un traitement symptomatique (antalgique, spasmolytique). La première semaine post-instillation ils peuvent être associés à un traitement antibiotique bactéricide sur le BCG résiduel, tels que les fluoroquinolones [8]. Un traitement anti-inflammatoire peut être associé et sera toujours précédé d'un ECBU pour éliminer une infection urinaire bactérienne nosocomiale. Les corticoides par voie orale sont utiles dans les cystites « amicrobiennes » rebelles, ils seront de principe associés à l'Oflocet®.

L'absence de correction de ces symptômes après une semaine de traitement doit conduire à l'administration d'une association d'antituberculeux jusqu'à la disparition des signes cliniques, et à la suspension des instillations par BCG. La reprise du traitement par BCG sera discutée en fonction du risque bénéfice, mais sera déconseillée. La correction des signes cliniques après une semaine de traitement anti-inflammatoire et antibiotique fera discuter la reprise des instillations en diminuant les doses [1,13,18]. Les autres complications régionales du BCG se résument essentiellement aux prostatites, orchi-épididymites, pyélonéphrites ou encore abcès du rein. Ces complications relèvent le plus souvent d'un traitement médical par bi ou tri-antibiothérapie mais nécessitent parfois un traitement chirurgical. Une attention particulière doit-être accordée à la prostatite. Lorsque celle ci est asymptomatique et diagnostiquée au cours d'une élévation simple du PSA, il n'est pas nécessaire de la traiter et le traitement par BCG doit être poursuivi. En effet 40% des patients ayant été biopsiés, lors d'élévation isolée du PSA après BCG, présentent des signes histologiques de prostatite granulomateuse [16]. Seules les prostatites symptomatiques devront être traitées par INH et rifampicine pendant 3 mois, la poursuite du traitement étant alors déconseillée. La persistance d'une élévation du PSA, en dehors d'instillations endovésicales de BCG, peut faire discuter la prescription d'INH avant la réalisation de biopsies endorectales de prostate [12].

Associées à ces phénomènes locaux, il existe de rares manifestations considérées comme allergiques, telles que les arthrites ou encore les manifestations cutanées (0,3% à 0,5%) [12]. Ces manifestations sont habituellement contrôlées par la prescription d'anti-inflammatoires ou d'antihistaminiques. Il n'est habituellement pas nécessaire d'arrêter définitivement les instillations. Seuls les patients présentant des réactions sévères non contrôlées par le traitement symptomatique associé à l'INH, doivent être définitivement contre indiqués pour la BCGthérapie [12].

A RETENIR

Respect des contre-indications

ECBU dans les 36 heures précédentes

Sondage non traumatique

Evaluation des effets indésirables et de leur résolution avant chaque instillation

Traitement adapté à la classe d'effet indésirable
Tableau 1 : Les différentes classes d'effets indésirables
Tableau 2 : Le traitement des différentes classes d'effets indésirables

Références

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Mots clés : Prévention, effets indésirables, BCG, instillation endo-vésicale

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Rédacteur : Urofrance
Réalisation : Axoïde
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