Mécanismes de tolérance immunitaire locale dans les cancers du rein

PATARD J-J., BOUET F., RIOUX-LECLERCQ N., LOBEL B., CATROS-QUEMENER V., GUILLÉ F.
Prog Urol, 2002, 12, 2, 205-212
Synthèse thématique
Résumé
De nombreux arguments suggèrent que les tumeurs du rein sont immunogéniques. Cependant les cellules immunitaires présentes autour ou au sein de la tumeur ne sont pas capables d'induire un rejet de celle ci et les résultats de l'immunothérapie dans le cancer du rein métastatique quels que soient les protocoles utilisés restent décevants. L'objectif de ce travail a été de revoir les principaux mécanismes par lesquels une tumeur du rein peut échapper à la destruction immune.
Ces mécanismes peuvent concerner : les antigènes tumoraux, les molécules qui les présentent à la surface cellulaire ou des déficiences dans la machinerie cellulaire qui conduit à leur préparation. Les déficiences peuvent concerner également les communications intercellulaires, notamment des molécules d'adhésion et de co-stimulation. Les cellules immunitaires présentes peuvent elle aussi être déficientes : il peut s'agir de déficits quantitatifs ou qualitatifs, d'anomalies du récepteur T, de défaut de fabrication de cytokines et cela peut aussi bien concerner les cellules effectrices que les cellules présentatrices d'antigènes. Un très puissant mécanisme immuno-suppresseur est aussi la capacité qu'à la cellule tumorale de libérer des substances anergisantes c'est à dire qui paralysent le système immunitaire. Il s'agit de cytokines et plus particulièrement du TGF-ß. Cette anergie peut également être médiée par des contacts intercellulaires entre tumeur et lymphocytes par notamment le système Fas.
Ces mécanismes sont utiles à étudier à plusieurs titres : 1/Compréhension des mécanismes d'anergie de manière à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques ou à court-circuiter ces mécanismes in vitro
2/ Définir un ' phénotype immunitaire ' de la tumeur qui devrait être évalué comme marqueur pronostic à la fois pour la survie après chirurgie radicale dans les tumeurs localisées mais aussi comme critère pronostique de la réponse à l'immunothérapie dans les formes métastatiques.


Le scénario idéal pour un rejet tumoral efficace est la reconnaissance à la surface de la cellule tumorale d'un ou de plusieurs antigènes spécifiques présentés aux lymphocytes T cytotoxiques par les molécules de classe I du complexe majeur d'histo-compatibilité. Cette reconnaissance est aidée par des molécules d'adhésion et de co-stimulation et permet une cascade immunologique mettant en oeuvre des cellules facilitatrices et la libération de cytokines amplifiant la réponse cytotoxique. Cette cascade cytotoxique devrait théoriquement conduire à la destruction tumorale. Cependant l'absence ou la déficience d' un ou de plusieurs de ces acteurs peut conduire à un état d'anergie lymphocytaire et de tolérance vis à vis de la tumeur. Même s'il est bien établi que les tumeurs rénales sont immunogéniques notamment par certaines réponses à l'immunothérapie, par la présence au sein de la tumeur de lymphocytes T cytotoxiques, beaucoup d'arguments suggèrent que les tumeurs rénales ont la capacité d'échapper au contrôle immunitaire. A chaque étape de la machinerie du rejet anti-tumoral des mécanismes peuvent se mettre en place permettant à la cellule tumorale de résister à la destruction immune. Tous ces mécanismes sont potentiellement importants à connaïtre car ils pourraient permettre de mieux caractériser les tumeurs sur le plan immunologique, de définir un véritable profil immunitaire de chaque tumeur et à partir de là définir de nouveaux paramètres pronostiques. Tous ces mécanismes sont également cruciaux à connaître afin d'améliorer les protocoles d'immunothérapie.

LES ANTIGENES DE REJET DES TUMEURS

Le concept d'antigène de rejet tumoral a été popularisé par le groupe de T Boon qui le premier a décrit un gène codant pour un tel antigène. Ce gène codait pour une protéine dont un peptide était présenté aux lymphocytes T cytotoxiques par les molécules HLA de classe I. Ce gène fut nommé MAGE pour 'melanoma antigen' [68]. De ce concept naissait l'espoir de pouvoir générer des peptides immunogéniques spécifiques des tumeurs et permettant une véritable vaccination anti-tumorale.

Depuis lors d'autres antigènes tumoraux ont été décrits. Ils sont codés par quatre classes principales de gènes. La première classe est représentée par des gènes qui sont silencieux dans les tissus normaux et activés dans les tumeurs. Ils appartiennent aux familles MAGE, BAGE, GAGE, LAGE et sont exprimés dans des tumeurs de différents types, incluant mélanome, cancer du sein, tumeurs ORL et de vessie [6, 66, 41, 47]. Une seconde catégorie est celle des antigènes de différentiation comme tyrosinase, Melan-A/Mart-1, gp100, et gp75 [10, 17, 19, 69]. Une troisième catégorie est constituée par des mutations sporadiques de gènes ubiquitaires comme MUM-1, cyclin-dependant kinase 4, B catenin et HLA-A2 [18, 70, 53]. Enfin il existe des antigènes dérivés de gènes qui sont sur-exprimés dans les tumeurs comme HER-2/neu et PRAME [22, 29]. On sait également que des produits de mutations de gènes comme p53 ou Ras peuvent générer des réactions immunes cytotoxiques [28, 72].

Des antigènes appartenant à ces quatre groupes ont également été décrits dans l'adénocarcinome rénal. Le plus caractéristique est codé par le gène RAGE qui est silencieux dans les tissus normaux mais exprimé seulement dans un nombre restreint de tumeurs [24]. Le second groupe résulte de mutations des gènes HLA-A2 ou hsp70-2 [8, 23]. Le troisième groupe est fait de gènes codant pour des antigènes de différentiation comme RU-1 et -2 [67, 43]. Il existe aussi pour les tumeurs du rein des gènes sur-exprimés dans la tumeur comme Her2-neu [11, 59]. Cependant il est très important de noter qu'à ce jour aucun antigène équivalent à MAGE, c'est à dire spécifiquement exprimé dans un grand nombre de tumeurs et qui pourrait être le support d'une immunothérapie spécifique n'a été décrit. Cela pose le problème de quels antigènes sont reconnus par les cellules immunocompétentes locales et dans quel contexte. Ceci impose bien sûr de mieux caractériser les lymphocytes T locaux afin de définir leurs cibles et de les rendre éventuellement plus cytotoxiques.
Figure 1 : Les principaux mécanismes locaux qui permettent à une tumeur d'échapper à la destruction immunitaire concernent (1) la cellule tumorale (défaut de préparation et de présentation antigénique, résistance à l'apoptose, libération de substances immuno-suppressive) (2) les interactions cellulaires (défaut de molécules d'adhésion et de co-stimulation) (3) la cellule T cytotoxique (anomalie du récepteur T, diminution de la libération de cytokines, augmentation de l'apoptose) (4) les cellules dendritiques (diminution du recrutement, altération de la présentation antigénique).



LA MACHINERIE DE PRESENTATION ANTIGENIQUE

Le transit, la préparation et la présentation des immuno-peptides intracellulaires aux molécules de classe I du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) est faite de 3 étapes. Tous d'abord les proteines intra-cellulaires sont dégradées en peptides par les enzymes du protéasome et par d'autres protéases cytosoliques (PA28 a and b). Le protéasome est un complexe constitué de protéases multi-catalytiques que l'on trouve dans le noyau et le cytoplasme des cellules eucaryotes. L'expression de certaines sous-unités du protéasome, nommées immuno-protéasomes comme LMP2 , LMP7 et LMP10 (Low molecular weight proteins) peut être modulée par des cytokines comme l'IFN-gamma(Interféron-gamma). Ensuite des peptides sont transportés par des molécules spécialisées : Transporter associated with antigen processing (TAP) du cytosol au réticulum endoplasmique, puis les peptides sont assemblés aux molécules de classe I. Le complexe formé par les molécules de classe I, la ß2 micro-globuline et le peptide est alors transporté à travers le reticulum de Golgi vers la surface cellulaire pour être présenté aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+ [58].

La perte ou la diminution d'expression des molécules de classe I du CMH a été fréquemment notée à la surface des cellules tumorales de différentes origines [16] mais toute anomalie dans l'apprêtement antigénique peut entraîner un défaut de présentation de l'antigène à la surface cellulaire. Ainsi BRASANAC a montré sur une série de cancers du rein qu'un défaut d'expression des molécules de classe I était associé à un phénotype histo-pathologique plus agressif. Les tumeurs ayant perdu leurs molécules de classe I correspondaient à des stades et des grades élevés [9]. SELIGER a aussi montré que l'expression des molécules de classe I, TAP et LMP était fortement réduite dans les lignées tumorales rénales comparées aux cellules normales [55]. De plus, in vitro on observait une forte instabilité des molécules présentatrices de surface en rapport avec des anomalies de la machinerie intra-cellulaire [56]. Cependant si les cellules tumorales étaient transfectées avec le gène codant pour la molécule TAP, il en résultait une plus forte expression des molécules de classe I [57]. Des déficiences de la machinerie de préparation intra-cellulaire de la présentation antigénique ont donc été identifiées pour les molécules LMP2, LMP7, TAP1, TAP2 et HLA de classe I [58].

FAS (CD95), FASL (CD95-L) ET APOPTOSE

Le système Fas, FasL est un des procédés principaux de lyse qu'utilisent les lymphocytes T cytotoxiques. CD95 et CD95L sont des protéines trans-membranaires de la famille TNF (Tumor Necrosis Factor). L'engagement de Fas par FasL entraîne une cascade d'évènements intra-cellulaires conduisant à la mort cellulaire programmée (apoptose).

Les cellules tumorales au regard du système Fas, FasL ont potentiellement deux façons d'échapper au contrôle immunitaire : la résistance à Fas ou la 'contre-attaque Fas'. A la différence des cellules normales, les cellules tumorales en effet sont souvent résistantes à l'apoptose médiée par Fas. Cela pourrait être le fait d'une sous régulation de Fas, de la libération de Fas solubles ou encore d'anomalies dans la cascade du signal de transduction. Les cellules tumorales ont aussi un avantage supplémentaire qui est un mécanisme de "contre-attaque tumorale" par le système Fas conduisant à la destruction des TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) et des cellules NK (Natural Killer) par apoptose (44). Ces deux concepts ont été vérifiés pour les tumeurs du rein. GERHARZ en utilisant des anticorps anti-CD95 agonistes induisait une faible augmentation d'apoptose chez seulement 9 des 30 tumeurs du rein testées malgré une bonne expression du récepteur CD95. Les auteurs en déduisaient que la machinerie nécessaire pour l'apoptose médiée par Fas était présente mais inactive dans la plupart des tumeurs rénales [25]. Kim dans une étude immuno-histochimique concernant 51 tumeurs rénales a montré que FasL était détecté dans 98% des cas alors que Fas l'était dans 74,5%. Le 'profil Fas' le plus fréquent était une forte expression de FasL et une faible expression de Fas (70,6% des cas). Aucune corrélation n'était notée avec le stade et le grade [34]. De la même façon, d'autres auteurs ont noté une sur-expression tumorale de la molécule FasL comparée au rein sain alors que l'expression de Fas était variable ou faible [45, 48]. L'étude de CARDI est complémentaire de ces données puisqu'il a détecté une augmentation significative de Fas sur les TIL comparée aux lymphocytes périphériques et à des lymphocytes de volontaires sains [13]. De la même manière UZZO a montré que FasL dans les tumeurs du rein était fonctionnel, que Fas était exprimé par les lymphocytes T tumoraux et que des marquages in situ pouvaient mettre en évidence des phénomènes d'apoptose parmi les lymphocytes T tumoraux [65]. Toutes ces données confirment l'idée que la balance Fas(CD95)/Fas(CD95)L et le micro environnement tumoral jouent un rôle important dans la modulation de la réponse T anti-tumorale (activation ou apoptose)



LES TIL(s) ET AUTRES CELLULES IMMUNOCOMPÉTENTES

TIL

Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) activés in vitro ont constitué un espoir dans le traitement des formes métastatiques de cancer du rein [4] mais ces résultats restent décevants et des progrès sont à faire dans l'amélioration et la modulation de la cytotoxicité de ces lymphocytes. Ceci s'explique sans doute comme nous l'avons déjà vu par des défauts de l'environnement immunitaire mais aussi potentiellement par des défaillances de ces TIL(s) eux même. Ainsi il a été établi que les TIL avaient un taux de prolifération réduit même s'ils étaient capables de produire de l'IL-2 (Interleukin-2) et possédaient le récepteur à l'IL-2, suggérant qu'il existait une perte de signalisation intracellulaire nécessaire à la prolifération et non aux autres aspects de la réponse à la stimulation antigénique [1]. L'absence d'expression du gène du récepteur à la transferrine (TfR) serait un des mécanismes possibles conduisant à ce défaut de prolifération [38]. Les mécanismes de lyse des TIL pourraient également être altérés par différents mécanismes dont des défauts de production de cytokines [64], une perte d'expression de granzyme B [39]. L'expression de Fas sur les TIL, déjà citée, favorisant la mise en apoptose de ces populations cellulaires est également un mécanisme d' ' anergie ' lymphocytaire vis à vis de la tumeur [13, 65]. Des anomalies du récepteur T (TCR) comme la perte de la chaîne zêta ont été proposés comme mécanismes d'immunosupression locale [61] mais n'ont pas été confirmées par d'autres équipes [12]. Enfin des troubles de la mobilité des TIL dans le micro-environnement tumoral ont été montrés [51].

Les cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d'antigène par excellence et elles possèdent en principe toute la machinerie nécessaire pour présenter de manière adéquate l'antigène tumoral à la cellule T, ce pourquoi, la cellule tumorale on l'a vu est souvent déficiente. Cependant dans les tumeurs du rein comme dans d'autres modèles on a établi des anomalies de cette population cellulaire. MOREL a ainsi pu montrer que l'immuno-protéasome des cellules dendritiques d'une tumeur du rein n'était pas capable de traiter certains immuno-peptides notamment des antigènes de différentiation [43]. D'autres mécanismes ont été mis en évidence expliquant un déficit de présentation antigénique par ces cellules spécialisées: sous représentation et perte de fonctionnalité in situ [63], défaut de molécules de surface indispensable à l'interaction avec la cellule T comme CD80 et CD86 [15], libération par la tumeur de facteurs solubles inhibant le développement des cellules dendritiques [7, 33].

MOLÉCULES D'ADHÉSION ET DE CO-STIMULATION

Une réponse immunitaire cellulaire dirigée contre une tumeur nécessite un antigène, une cellule présentatrice équipée d'une machinerie de présentation efficace, une cellule effectrice avec son récepteur spécifique mais en l'absence de molécules d'adhésion et surtout de co-stimulation il peut s'en suivre un état d'anergie. La molécule d'adhésion ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) intervient dans la re-circulation des leucocytes et potentiellement dans l'infiltration des lymphocytes sur le site tumoral. Ainsi, des études ont montré que l'expression de ICAM-1 et de VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) dans les tumeurs du rein était corrélée avec l'infiltration de cellules immuno-compétentes et la différentiation tumorale [27] et que les molécules de cette famille pouvaient avoir une valeur pronostique dans les tumeurs du rein [20]. Il a été montré par ailleurs que ICAM-1 pouvait être sous régulée sur les cellules endothéliales des tumeurs du rein et que cette sous régulation était sous le contrôle de facteurs pro-angiogéniques dont on sait l'importance dans les tumeurs du rein [26, 52].

Une autre molécule dont il a été démontré récemment l'importance dans la réponse T et qui est aussi liée à l'angiogénèse est la molécule CD40. Elle est fortement exprimée par les cellules endothéliales des tumeurs du rein alors qu'elle n'est pas exprimée par le rein sain (35). Il n'existe pas encore de travaux mettant cette molécule en corrélation avec les caractéristiques de la tumeur, le pronostic et l'activité des cellules immunocompétentes locales.

Les cellules tumorales rénales n'expriment pas à l'état basal les molécules de co-stimulation B7-1 et B7-2 (CD80 et CD86) pourtant indispensables à une réponse cytotoxique T spécifique. Il a d'ailleurs été imaginé de transférer les gènes codant pour ces molécules dans les cellules tumorales afin de les rendre plus immunogéniques [3, 31, 50]. Dans le tissu tumoral rénal ce sont les cellules présentatrices d'antigènes et en particulier les cellules dendritiques qui sont équipées de ces molécules. Ainsi SCHWAAB a pu montrer en étudiant 70 tumeurs rénales une sous expression de B7-2 sur les cellules dendridiques associée à une diminution des TIL CD8+ [54]. Des régulations plus complexes peuvent également exister au sein de la tumeur expliquant l'état d'immunosupression locale dans certains cas. En effet il a été établi que les TIL eux même pouvaient exprimer non seulement CD28 qui est le ligand de B7-1 mais aussi B7-1 lui-même [62].

CYTOKINES ET CHÉMOKINES

Les cellules tumorales peuvent produire des substances ayant des capacités immunosupressives. En ce qui concerne les tumeurs du rein, les candidats pour une telle immuno-suppression locale sont le TGF-ß (Transforming Growth Factor-ß) et des cytokines comme l'IL-6 (Interleukin-6) et l' IL-10 (Interleukin-10).

Le TGF-ß inhibe la prolifération, induit la différentiation et favorise l'apoptose de la cellule normale. Dans la cellule tumorale, de nombreux composants de la signalisation du TGF-ß sont mutés rendant les cellules résistantes au TGF-ß. Ces cellules tumorales résistantes au TGF-ß, prolifèrent de façon non régulée et augmentent leur production de TGF-ß. TGF-ß est source d'immuno-suppression des cellules immunitaires locales, d'angiogénèse et d'augmentation du caractère invasif de la tumeur [5]. Ce point des relations entre contrôle immunitaire local et angiogénèse est particulièrement important. Ainsi, la mutation la plus fréquente observée dans 90 à 95% des adénocarcinomes du rein est la mutation VHL [73] et les cibles de la protéine VHL sont précisément platelet-derived growth factor-b, TGF-alpha et TGF-ß1 [2]. Il a été confirmé que les lignées tumorales de rein exprimaient fréquemment TGF-ß1 et que cette cytokine était présente dans les surnageants de culture [49]. Il a été montré in vitro que cette production de cytokines était capable de moduler la réponse T [36]. Il a aussi été établi que TGF-ß1 était élevé dans le sérum de patients atteints de cancer du rein [32, 71]. Il n'existe cependant pas d'études mettant en relation le niveau d'expression de TGF- ß avec le stade, le grade et le pronostic de cette tumeur.

Les cellules tumorales rénales sont également capables de sécréter de l'IL-6 [14, 37] et de l'IL-10 [36, 40, 46]. Les lymphocytes de ces patients sont aussi capables de produire ces cytokines après stimulation par la tumeur [21, 30]. Les mécanismes possibles d'immunosupression médiés par l'IL-6 et l'IL-10 sont à la fois la modulation de la réponse T [36, 60], mais aussi l'inhibition des cellules dendritiques [42, 33].

Conclusion

Les mécanismes de rejet des tumeurs peuvent être altérés à de nombreux points de la chaîne qui va de la préparation du peptide immunogénique dans la cellule à l'activation de la réponse T, en passant par l'activation des cellules facilitatrices de la réponse et la libération de facteurs solubles.

Il semble intéressant pour une tumeur rénale donnée de faire un état des lieux de l'engagement de tous ces médiateurs du rejet tumoral, de les mettre en relation entre eux et de les corréler au typage histologique de la tumeur et au devenir des patients. Pour certains de ces médiateurs une valeur pronostique et un lien au stade et au grade a pu parfois être montré mais aucune étude n'a analysé ces éléments dans leur diversité à la fois pour montrer leur valeur pronostique mais aussi leurs liens entre eux. Il pourrait s'en suivre l'élaboration de véritables critères immunologiques pronostiques.

Mettre en lien ces différentes étapes du rejet tumoral avec la valeur fonctionnelle des TIL pourrait également être intéressant au regard de la compréhension de l'immunomodulation locale mais aussi de l'élaboration de futurs protocoles d'immunothérapie. Ceux-ci demeurent effet une voie intéressante dans le traitement des cancers du rein métastatiques. Tout protocole futur aura à prendre en compte ces mécanismes de résistance et de tolérance immunitaire locale afin de restaurer des mécanismes défaillants ou de les court-circuiter in vitro.

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Mots clés : Rein, cancer, immunothérapie, antigène tumoral

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Rédacteur : Urofrance
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