Intérêt des nouveaux marqueurs histologiques du cancer de prostate : Alpha Méthylacyl CoA Racemase (P504S) et p63

Vincent MOLINIE (1), Jean-Marie HERVE (2), Pierre-Marie LUGAGNE (2), Laurent YONNEAU (2), Stéphane ELLARD (2), Thierry LEBRET (2), Henry BOTTO (2)
(1) Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpital Saint Joseph, Paris, France, (2) Service d'Urologie, Hôpital Foch, Suresnes, France
Prog Urol, 2005, 15, 4, 611-615
Article original
Résumé
Le diagnostic de cancer de prostate repose sur l'analyse des biopsies prostatiques et sur des critères histologiques reconnaissables sur les colorations standard. Dans un certain nombre de cas des lésions pouvant mimer un diagnostic de cancer obligent le pathologiste à effectuer une étude immunohistochimique à la recherche d'une disparition des cellules basales avec un anticorps dirigé contre les cytokératines CK 903 (34bE12) ou CK5/6, avec parfois des résultats non concluants faisant porter le diagnostic de foyer suspect. La découverte de l'hyper expression de l'a-méthylacyl CoA Racemase dans les cancers de prostate grâce à la technique des µ array a permis le développement et la commercialisation d'un anticorps (P504S / AMACR) qui couplé à un nouveau marqueur des cellules basales (p63) apporte une aide très précieuse au pathologiste dans la prise en charge des foyers suspects et des foyer de cancer de moins de 1 mm retrouvés sur les biopsies prostatiques.


Le cancer de prostate avec une incidence augmentant avec l'âge, estimée en France en 2000 à 40 300 nouveaux cas demeure le cancer le plus fréquent chez l'homme de plus de 50 ans, et représente la 3ème cause de décès par an, et la première cause de décès par cancer chez les hommes de plus de 75 ans [1]. Le dépistage du cancer de prostate par la réalisation du dosage des PSA a entraïné une augmentation significative du nombre de biopsies prostatiques (Tableau I). Le diagnostic de cancer de prostate reste pour le pathologiste parfois de diagnostic difficile. De nombreuses lésions bénignes comme l'atrophie, l'hyperplasie adénomateuse atypique ou des foyers de PIN peuvent simuler un cancer, et être source d'incertitude diagnostique, et aboutir au diagnostic de foyer suspect (ASAP), incitant à effectuer de nouvelles biopsies [2].

Devant de telles lésions, le pathologiste peut avoir recours à une étude immunohistochimique avec les marqueurs des cellules basales dirigés contre les cytokératines de haut poids moléculaire CK903 (34bE12), CK 5/6 ou avec l'anticorps anti p63 qui en confirmant l'absence de cellules basales permet de porter le diagnostic de cancer [3, 4].
Figure 1 : Incidence des biopsies prostatiques et des cancers à l'Hôpital Foch entre 1995 et 2003.

Les marqueurs des cellules basales

CK 903

La cytokératine 903 ou 34bE12 est un anticorps qui permet devant un micro foyer de carcinome prostatique (<1mm) une confirmation diagnostique en montrant une absence de cellules basales. Parmi les cytokératines, la CK 903 (34bE12 ) est la plus couramment utilisée. En 1984 Gown et Vogel ont été les premiers à rapporter les résultats de la 34bE12 comme marqueur des cellules basales prostatiques [5]. Depuis de nombreuses études ont montré que l'application systématique de l'anticorps anti CK 903 permettait une confirmation diagnostique dans 58% des cas, de rétablir correctement le diagnostic dans 18% des cas douteux, de changer le diagnostic dans 2% des cas [6-8]. Le recours systématique à cet anticorps est par ailleurs inutile dans 8% des cas, car dans un certain nombre de lésions bénignes on peut observer une disparition de la couche des cellules basales : 11% des cas d'atrophie, 12% des cas d'hyperplasie à cellules basales, et 10 à 90% des cas d'HAA [6]. Cet anticorps reste d'emploi délicat et malgré les nouvelles méthodes appliquées à la technique immunohistochimique : standardisation par les automates (Ventana), automatisation de la restauration antigénique par la chaleur (Bain marie) son utilisation est délicate notamment pour les prélèvements fixés en Bouin ou il faut souvent recourir à des artifices techniques de restauration antigénique : digestion par la protéase, récupération antigénique par la chaleur, utilisation de système d'amplification ou les trois [7].

CK5/6

La cytokératine 5/6, normalement exprimée par les épithéliums complexes, est un marqueur des cellules mésothéliales utile dans le diagnostic de mésothéliome, des carcinomes pancréatiques ou des voies biliaires, ou des cancers du sein [9]. Au niveau des glandes prostatiques cet anticorps n'est exprimé que par les cellules basales prostatiques, il n'est pas exprimé par les cellules tumorales ni par les cellules prostatiques des glandes présentant des lésions de PIN. Cet anticorps qui est en fait un des composants de la CK 903 est d'une utilisation plus aisée, car son expression est indépendante du délai et du type de fixation (formol vs Bouin), et ne nécessite pas de restauration antigénique poussée. Il présente une sensibilité de 97% nettement supérieure à celle de 40% observée avec la CK 903 [4].

P63

La protéine p63 qui partage une homologie avec le gène suppresseur de tumeur p53, semble jouer un rôle critique comme régulateur de croissance et de développement des épithéliums cutanés, du col utérin, du sein et du tractus génito urinaire et en particulier au niveau prostatique [10], est un des nouveaux marqueurs des cellules basales prostatiques [11]. Signoretti a été le premier à individualiser l'isoforme dNp63 au niveau des cellules basales prostatiques [10, 11] et Yang [12] a rapporté le rôle crucial du gène p63 dans le développement de la prostate. Par la suite de nombreux auteurs ont montré que p63 n'était exprimé qu'au niveau des cellules basales normales prostatiques, n'était pas exprimé par les cellules tumorales prostatiques [13 14] et qu'il pouvait être utilisé en cas de lésion suspecte comme la CK 903 [10]. Plusieurs études ont soulignées que l'anticorps p63 était plus sensible que la CK 903. Sur une étude de 260 prélèvements prostatiques nos résultats nous ont montré qu'il existait un marquage des cellules basales des glandes normales dans 100% des cas avec la p63, et qu'aucun cancer prostatique n'était marqué [15]. Nous avons montré que cet anticorps était utile pour le diagnostic de cancer de prostate, sa sensibilité étant meilleure que celle de la CK 5/6 (86,3% contre 56,9%) avec une discrète diminution de la spécificité (81,4 contre 87,8%) (Tableau II) [15].

Marqueur des cellules tumorales prostatiques

Jusqu'à maintenant l'intérêt de l'utilisation de marqueur des cellules basales prostatiques, comme la CK 903 ou la CK 5/6, reposait sur le fait que la disparition des cellules basales, en cas de foyer suspect, permettait en accord avec l'histologie d'évoquer un foyer de cancer (Figure 2). Pour être valable cette approche diagnostique devait se faire en présence d'une franche positivité des cellules basales des glandes morphologiquement normales observées au contact du foyer suspect (contrôle positif interne). Mais dans un certain nombre de lésions mimant un cancer comme l'adénose, l'hyperplasie adénomateuse atypique (HAA), l'atrophie ou l'hyperplasie post atrophique, il pouvait exister une discontinuité des cellules basales, rendant l'interprétation parfois délicate. De plus un certain nombre d'artéfacts techniques comme une fixation formolée prolongée, ou une fixation en Bouin pouvait aboutir à un échec de la technique et faire porter à tort un diagnostic de cancer. Enfin en cas de PIN HG ou en cas de carcinome intra ductal la persistance de cellules basales pouvait faire errer le diagnostic. Il était donc nécessaire et souhaitable que les pathologistes puissent avoir à leur disposition un marqueur spécifique des cellules tumorales prostatiques. La commercialisation du nouveau marqueur p504s dirigé contre l'a-méthylacyl-Co A racemae (AMACR) semble répondre à ce besoin [16].
Figure 2A : Foyer suspect : quelque rares tubes bordés de cellules nucléolées (étoile). Glande normales à côté (flèche) (HES ; g x 200). Figure 2B : Foyer suspect : disparition des cellules basales avec p63, et la positivité des cellules tumorales avec p504s, permettant d'évoquer un micro foyer de carcinome prostatique (étoile). Glandes normales (flèches) : persistance de cellules basales marquées par la p63 (p63/p504s ; g x 250).

Decouverte de l'AMACR/P504s

Xu en étudiant l'expression des gènes du parenchyme prostatique normal et des cancers de prostate et du pancréas par technique des micro array a mis en évidence une hyperexpression des gènes P503S et P504S dans le tissu prostatique normal et tumoral [17]. Puis par technique en RTPCR (TaqMan) il a montré que P503S était retrouvé à la fois dans le tissu prostatique normal et tumoral et que P504S n'était observé que dans le tissu tumoral et qu'il était indétectable dans le tissu normal et dans l'hyperplasie prostatique. Il ont confirmés par immunohistochimie ces résultats à l'aide d'un anticorps monoclonal sur des puces de Tissue array [17]. Après avoir analysé et cloné la séquence des 1 621 paires de bases du gène P504S ils ont trouvé que ce gène codait pour une enzyme, l'a-méthylacyl CoA racemase(Geenbank n° 4204097).

En même temps d'autres équipes sont arrivées au même résultat confirmant la présence d'une hyper expression du gène p504s et d'AMACR par RT PCR dans des cancers de prostate par utilisation de la technique des micro arrays [14, 18]. Luo a montré qu'il existait une expression 9 fois plus élevé de l'AMACR dans les cancers de prostate par rapport au tissu prostatique normal [19].

Le gène p504s localisé sur le chromosome 5 en 5p13 code pour une protéine cytoplasmique, de 382 acides aminés, correspondant à une enzyme peroxysomiale et mitochondriale intervenant dans la béta-oxyadation des acides gras, et le métabolisme des acides biliaires (acide dihydroxycholestanique et trihydroxycholestanique) [20]. Cette enzyme catalyse la conversion du (2R) a-méthyl acyl CoA en (S) stéréosimer, et seule cette forme avec le group 2-méthyl en (S) position peut être métabolisé par les oxidases peroxisomiales, enzymes initiales de la b oxidation des acides bilaires [21, 22]. Cette enzyme est observée dans les mitochondries et les peroxisomes hépatocytaires [23]. La mutation du gène AMACR, entraïnant un déficit en a-méthylacyl CoA racemase est responsable d'une neuropathie sensitive de l'adulte comparable à la maladie de Pierre Marie et Foix secondaire à une accumulation d'acide pristanique [24].

Ce gène n'est pas spécifique du cancer de prostate et ne peut être utilisé comme marqueur diagnostique en cas de métastase d'origine inconnue. La présence d'une expression de P504S a été retrouvé dans les cellules musculaires striées, les hépatocytes, au niveau des tubes rénaux proximaux, des glomérules, des acini et des canaux des glandes salivaires [19, 25]. Une forte expression de P504S a également été retrouvée au niveau des cancers colo-rectaux, de l'ovaire, du sein, poumons, mélanomes, certains LMNH, et plus récemment l'AMACR a été rapporté comme un excellent marqueur des carcinomes papillaires du rein (Figure 3) [20, 25, 26].
Figure 3 : Carcinome papillaire du rein exprimant fortement p504s (p63/p504s ; g x 200).

AMACR/P504s et cancer de prostate

L'intérêt d'un anticorps monoclonal dirigé contre l'AMACR, couplé ou non à l'utilisation de marqueur des cellules basales, comme marqueur potentiel des cellules tumorales prostatiques, à visée diagnostique a rapidement été souligné, avec une sensibilité de 94,5 à 97% et une spécificité de 94,5% à 100% tant sur des biopsies standard que sur des tissu array, des pièces de prostatectomies radicales ou des copeaux des RTUP [19, 27, 28]. Le marquage est généralement intense, intra cytoplasmique granulaire, facilement détectable dès le faible grossissement (Figure 4). Il est le plus souvent apical, parfois circonférentiel, sub luminal ou diffus [12, 14, 28, 29]. Il n'existe pas de marquage des éléments du stroma prostatique bien qu'une positivité au niveau des fibres musculaires striées du sphincter puisse être observé au niveau de l'apex prostatique. Dans la littérature certains auteurs font état d'une faible positivité toujours focale des cellules prostatiques au niveau de glandes paraissant de morphologie normale [19], dans des foyers d'atrophie, d'hyperplasie post atrophique [30]. Nos travaux avec le couplage de p504s avec la p63 nous ont montré que ces glandes correspondaient en fait à des foyers de PIN de bas grade [15, 29]. Dans notre expérience, nous n'avons pas observé de marquage dans les foyers d'atrophie, d'hyperplasie post atrophique, de métaplasie transitionnelle ni dans les foyers d'hyperplasie des cellules basales, ni de marquage des vésicales séminales, des déférents ou des canaux éjaculateurs intra prostatiques [15].
Figure 4A : Adénocarcinome prostatique (HES ; g x 250). Figure 4B : Marquage intense, intra cytoplasmique granulaire, des glandes tumorales (p63/p504s ; g x 250).
Dans la littérature p504s semble être retrouvé dans la majorité des carcinomes prostatiques avec pour Beach une expression dans 82% des cancers de prostate quel que soit leur aspect morphologique, classique, intraductal, mucineux pseudo hyperplasique ou atrophique, indépendamment du degré de différenciation tumorale et du score de Gleason [29]. Nos résultats montrent une expression de p504s dans 100% des cancers testés quel que soient leur score, avec cependant une plus faible positivité en cas de fixation des prélèvements en Bouin. Une positivité plus faible a été notée dans certaines variantes de carcinomes prostatiques comme les carcinomes à cellules spumeuses ou les carcinomes pseudo hyperplasiques [29]. Plusieurs auteurs comme nous se sont intéressé à l'expression de P504S dans les foyers de cancer minime (< 1mm), avec une sensibilité variant de 82 à 100% et une spécificité de 79 à 100% nettement supérieure à celles des anticorps dirigés contre les CK (CK 903 ou CK5/6) et contre p(63) [14, 28, 31, 32]. Comme Jiang nous avons remarqué que les carcinomes traités par radiothérapie ou hormonothérapie continuaient à exprimer l'AMACR [29, 30].

P504s et PIN

P504s marque les cellules prostatiques dans les foyers de PIN. Dans notre expérience, 20 à 80% des cellules prostatiques des foyers de PIN présentent un marquage avec cet anticorps Ces résultats confirment ceux de la littérature ou il existe un marquage de 32% à 64% des cas [29, 33]. Nous avons dans notre étude retrouvé un marquage dans 80% des cas les PIN de haut grade. L'intensité du marquage était plus faible au niveau des foyers de PIN comparés aux foyers d'ADK, mais toujours plus intense et plus diffus que dans les PIN de bas grade. P504s est également exprimé par les cellules sécrétoires des foyers d'adénose ou hyperplasie adénomateuse atypique (HAA) [28, 34]. Dans notre expérience nous avons observé un marquage intense de plus de 70% des cellules prostatiques dans les foyers d'HAA.
Figure 5A : PIN de bas grade : présence de cellules basale (flèche), hyperplasie de la couche épithéliale sécrétoire (étoile) (HES ; g x 250). Figure 5B : PIN de bas grade : faible positivité des cellules glandulaires (étoile) avec p504s et une discontinuité des cellules basales avec p63 (flèche) (p63/p504s ; g x 250).

Interet du couplage p63/P504s

Plusieurs auteurs ont soulignés l'intérêt d'associer la recherche d'expression de p504s à une étude avec l'anticorps CK 903. Rubin et col. ont montré que la réalisation d'une deuxième lame d'immunohistochimie avec CK903 permettant d'augmenter la sensibilité et la spécificité diagnostique de P504S.

A notre connaissance seule notre équipe à montré l'intérêt de coupler les deux anticorps, dans un même temps technique en routine sur un automate d'immunohistochimie [15]. Cette technique permet de diminuer le nombre de lames utilisées, d'augmenter la sensibilité diagnostique et de réduire le temps et le coût de la technique. L'utilisation conjointe des deux anticorps, l'un (p504s) comme marqueur positif et l'autre (CK 903) comme marqueur négatif permet de réduire le risque de faux négatif [29], et de classer correctement 95% des foyers considérés initialement comme des ASAP [35] et d'éviter de rebiopsier le patient.
Figure 6A : PIN de haut grade (HES ; g x 250). Figure 6B : Pin de haut grade : positivité des cellules glandulaires avec p504s et une discontinuité des cellules basales avec p63 (p63/p504s ; g x 250).

AMACR facteur pronostique ?

Il ne semble pas exister de liens entre l'expression d'AMACR et les facteurs histopronostiques habituels comme le score de Gleason, le stade pathologique, ou le statut des marges, ni avec le taux des PSA pré opératoire [16]. Cependant l'expression de p504s semble être diminué chez les patients hormono résistants, Rubin a rapportés une diminution significative de l'expression d'AMACR par les tumeurs initiales des patients devenus hormono résistants [14] et sur une étude préliminaire nous avons pu observer les mêmes résultats.

Jusqu'à récemment seule la société Zeta Corporation commercialisait un anticorps monoclonal anti AMACR (p504s) (anti lapin), depuis fin 2003, la société Menarini Diagnostics distribue un anticorps monoclonal et un cocktail (pré dilué) associant p63 et P504S. Kunju a testé en technique tissue array l'anticorps monoclonal de chez Zeta Corporation et un anticorps polyclonal anti-AMACR et ont montré une supériorité de ce dernier avec des spécificités et sensibilités respectives de 100% contre 94% et de 100% contre 70% 36. Ces résultats peuvent s'expliquer par des problèmes techniques qui restent à évaluer : titrage de concentration, utilisation ou non d'un automate, de techniques de restauration antigéniques différentes, et de technique de fixation (Formol, Bouin, AFA ...). Comme pour l'utilisation de la CK 903 ces différents paramètres méritent d'être évalués.

Conclusion

Le fait de pouvoir coupler les deux nouveaux anticorps comme la p63 dirigés contre les cellules basales et l'AMACR (P504S) dirigés contre les cellules prostatiques tumorales sont d'une aide très précieuse devant un foyer de foyer d'ADK minime, ou d'ASAP et permet de porter un diagnostic avec certitude, et d'éviter de re-biopsier le patient, et paraït nettement plus pertinent que l'application seule d'un anticorps anti CK. Les travaux d'évaluation multicentriques, nationales et internationales de P504S, ou des nouveaux marqueurs comme Hepsine, PIM1, E-Cadherin ou EZH2 37, comme facteurs prédictifs d'hormono résistance laissent entrevoir le rôle important que chaque pathologiste aura à jouer dans la prise en charge du patient.

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Mots clés : a-méthylacyl CoA racemase, p63, cancer de prostate, diagnostic

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Rédacteur : Urofrance
Réalisation : Axoïde
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