Chimiothérapie de deuxième ligne après échec d'une chimiothérapie de première ligne dans le cancer de la prostate métastatique hormono-résistant. Pour quel objectif?

Mounira EL DEMERY (1), Damien POUESSEL (1), Christophe AVANCES (3), François IBORRA (3), Xavier REBILLARD (4), Antoine FAIX (4), Bruno SEGUI (4, 6), Olivier DELBOS (5), Didier AYUSO (6), Stéphane CULINE (1)
(1) CRLC, Val d'Aurelle, Montpellier, France, (2) Clinique Kennedy, Nïmes, France, (3) Clinique du Parc, Castelnau-le-Lez, France, (4) Clinique Beausoleil, Montpellier, France, (5) Clinique du Millénaire, Montpellier, France, (6) Centre Hospitalier, Sète, France
Prog Urol, 2006, 320
Article original
Résumé
Exposé: La chimiothérapie occupe une part grandissante dans la prise en charge du cancer de prostate métastatique hormono-résistant. Le docétaxel a en effet permis, pour la première fois dans cette pathologie, d'augmenter la survie des patients, avec un gain médian modeste, mais certain, d'environ 2 mois. En pratique quotidienne, l'indication d'une chimiothérapie de deuxième ligne, après échec immédiat ou retardé de la première ligne, est parfois envisagée, alors que les données objectives concernant son efficacité sont très limitées. L'objectif de la présente étude a été d'évaluer rétrospectivement les résultats obtenus avec une chimiothérapie de deuxième ligne dans une cohorte de patients pris en charge au Centre Régional de Lutte contre le Cancer de Montpellier. Patients et Méthodes: Les caractéristiques cliniques, les traitements délivrés et le devenir de 43 patients ayant reçu deux lignes successives de chimiothérapie ont été rétrospectivement recueillis grâce à un questionnaire standardisé. Trois groupes de patients ont été individualisés en fonction des protocoles de chimiothérapie délivrés : docétaxel seul ou en association, mitoxantrone et autres protocoles ne comportant ni docétaxel ni mitoxantrone. Les réponses à la chimiothérapie ont été analysées selon trois critères : réponses objectives, réponses biologiques et réponses palliatives.
Résultats : Au moment de la chimiothérapie de deuxième ligne, l'âge médian des patients étaient de 69 ans (extrêmes, 46 à 83). Le temps médian entre la fin de la chimiothérapie de première ligne et le début de la chimiothérapie de deuxième ligne était de 3 mois (extrêmes, 1 à 15). Les protocoles administrés ont comporté le docétaxel seul (12 patients) ou associé au cisplatine (4 patients), la mitoxantrone chez 13 patients, ou d'autres molécules cytotoxiques comme la vinblastine, la doxorubicine ou l'étoposide associé à un sel de platine (14 patients). Le nombre médian de cycles délivrés a été de 4 (extrêmes 1 à 10). Aucune réponse objective n'a été observée. Six (14%) patients ont obtenu une réponse biologique. Une réponse palliative a été observée chez 16 (37%) patients, dont 7 traités par un protocole à base de docétaxel, 6 traités par mitoxantrone et 3 par d'autres protocoles. La durée médiane des réponses palliatives a été de 3 mois (extrêmes, 1 à 6). La survie médiane a été de 8 mois (extrêmes, 1 à 24), sans qu'apparaisse de différence en fonction des protocoles délivrés.
Conclusion : En 2006, l'objectif d'une chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients présentant un cancer de prostate hormono-résistant apparaît purement palliatif. Il n'existe pas de protocole de référence parmi les molécules cytotoxiques actuellement disponibles. L'indication doit donc prendre en compte le rapport bénéfice/risque afin de ne pas compromettre la qualité de vie des patients. Des essais thérapeutiques sont indispensables pour développer de nouvelles molécules efficaces.


Le traitement de première ligne du cancer de la prostate au stade métastatique continue, en 2006, de reposer sur le principe biologique de la suppression androgénique. La durée médiane d'efficacité de l'hormonothérapie n'est cependant que de 18 mois [1]. A partir de la survenue de l'échappement hormonal, la médiane de survie des patients hormono-résistants ne dépasse pas 18 mois [2, 3]. Dans ce contexte, les traitements mis en oeuvre durant cette phase de la maladie n'ont longtemps eu qu'un objectif purement palliatif. Deux études comparatives publiées en 2005 ont cependant démontré qu'une chimiothérapie basée sur le docétaxel permettait d'augmenter d'environ 2 mois la survie médiane des patients hormono-résistants [4, 5]. Ces résultats ont permis à la chimiothérapie d'occuper une part grandissante dans la prise en charge quotidienne. Actuellement, le bénéfice quantitatif et qualitatif apporté aux patients par une première ligne de chimiothérapie amène à considérer de plus en plus souvent la possibilité de proposer une deuxième ligne de traitement. Cependant les données objectives concernant l'efficacité d'une deuxième ligne sont pauvres dans la littérature. Nous rapportons ici notre expérience dans une population de 43 patients ayant reçu une deuxième ligne de chimiothérapie alors que la maladie continuait d'évoluer après l'administration d'une première ligne.

PATIENTS ET METHODES

La présente étude a concerné 43 patients consécutivement pris en charge au Centre Régional de Lutte contre le Cancer de Montpellier de Décembre 1998 à Décembre 2003 et ayant reçu deux lignes successives de chimiothérapie dans le cadre de la prise en charge de leur cancer (adénocarcinome) de prostate métastatique hormono-résistant. Les caractéristiques cliniques, les traitements délivrés et le devenir des patients ont été rétrospectivement recueillis grâce à un questionnaire standardisé. Trois groupes de patients ont été individualisés en fonction des protocoles de chimiothérapie délivrés au cours des deux lignes de chimiothérapie (docétaxel seul ou en association, mitoxantrone et autres protocoles ne comportant ni docétaxel ni mitoxantrone). Le protocole de deuxième ligne n'a jamais comporté une molécule utilisée lors de la première ligne de traitement. Les réponses à la chimiothérapie ont été analysées selon trois critères : réponses objectives appréciées selon les critères OMS [6] chez les patients présentant des métastases mesurables, réponses biologiques définies par la baisse des taux sériques de l'Antigène Spécifique de Prostate (PSA) de plus de 50% par rapport au début du traitement pendant au moins 1 mois, et réponses palliatives, définies par la réduction d'au moins 1 point sur l'échelle de consommation d'antalgiques suivante, sans dégradation concomitante de l'état général : 0 = pas d'antalgique ; 1 = anatalgiques non morphiniques ; 2 = antalgiques morphiniques de posologie inférieure ou égale à 100 mg/j ou équivalents ; 3 = antalgiques morphiniques de posologie supérieure à 100 mg/j ou équivalents. La durée de survie a été calculée du début de la chimiothérapie de deuxième ligne à la date de dernière visite ou de décès.

Résultats

Traitements délivrés avant la chimiothérapie de deuxième ligne

Au diagnostic de cancer de prostate, 27 (63%) des 43 patients étaient d'emblée métastatiques et avaient reçu une hormonothérapie exclusive comme traitement de première intention (Tableau I).
Un nombre médian de deux lignes d'hormonothérapie avait été administré avant la première ligne de chimiothérapie. Le temps médian entre le diagnostic de cancer de prostate et la chimiothérapie de première ligne avait été de 35 mois (extrêmes, 2 à 330). Les protocoles de chimiothérapie délivrés lors de la première ligne avaient reposé principalement sur le docétaxel ou la mitoxantrone (74% des patients). Le nombre médian de cycles avait été de 4 (extrêmes, 1 à 10). L'efficacité observée est rapportée dans le Tableau II.
Une réponse palliative avait été obtenue chez 28 (65%) patients, dont 16 traités par un protocole intégrant le docétaxel, 5 traités par mitoxantrone et 7 par d'autres types de protocoles. La durée médiane des réponses palliatives avait été de 3 mois (extrêmes, 1 à 15). Les motifs d'arrêt de la première ligne de chmiothérapie avaient été la progression de la maladie chez 18 patients, la survenue d'une toxicité chez 11 patients ou la délivrance d'un nombre jugé optimal de cycles chez 14 patients.

Résultats obtenus avec la chimiothérapie de deuxième ligne

Au moment de la chimiothérapie de deuxième ligne, l'âge médian des patients étaient de 69 ans (extrêmes, 46 à 83). La majorité des patients avaient des métastases osseuses (Tableau I). Le temps médian entre la fin de la chimiothérapie de première ligne et le début de la chimiothérapie de deuxième ligne était de 3 mois (extrêmes, 1 à 15). Les protocoles administrés ont comporté la mitoxantrone chez 13 patients, le docétaxel seul (12 patients) ou associé au cisplatine (4 patients), ou d'autres molécules cytotoxiques comme la vinblastine, la doxorubicine ou l'étoposide associé à un sel de platine (14 patients). Le nombre médian de cycles délivrés a été de 4 (extrêmes, 1 à 10). Aucune réponse objective n'a été observée (Tableau II). Six des 10 patients ayant obtenu une réponse biologique ont été traités par le docétaxel. Seulement deux d'entre eux avaient obtenu une réponse biologique au cours de la chimiothérapie de première ligne. Une réponse palliative a été observée chez 16 (37%) patients, dont 7 traités par un protocole à base de docétaxel, 6 traités par mitoxantrone et 3 par d'autres protocoles. La durée médiane des réponses palliatives a été de 3 mois (extrêmes, 1 à 6). Le Tableau III décrit la répartition de ces 16 patients en fonction de la réponse palliative observée lors de la chimiothérapie de première ligne.
Neuf d'entre eux avaient obtenu une réponse palliative au cours de la chimiothérapie de première ligne, dont 5 avec un protocole incluant le docétaxel. La survie médiane a été de 8 mois (extrêmes, 1 à 24), sans qu'apparaisse de différence en fonction des protocoles délivrés (Figure 1). Trois patients, présentant uniquement des métastases osseuses, ont vécu plus de 18 mois. Deux d'entre eux ont reçu du docétaxel dans le cadre de la chimiothérapie de deuxième ligne avec obtention d'une réponse biologique et palliative.
Figure 1 : Survie globale.

Discussion

L'objectif de la présente étude était d'évaluer l'efficacité d'une chimiothérapie de deuxième ligne de chimiothérapie chez des patients présentant un cancer de prostate métastatique hormone-résistant et dont la maladie demeurait évolutive après une chimiothérapie de première ligne. La méthodologie utilisée ne permettait pas à l'évidence d'avoir l'ambition de définir un protocole optimal, mais plutôt d'apprécier l'apport au quotidien d'une chimiothérapie de deuxième ligne dans une population non sélectionnée par les critères d'un essai thérapeutique. Comme il était attendu, le taux de réponses s'est avéré inférieur à celui observé lors de la première ligne. En particulier, aucune réponse objective n'a été obtenue parmi les 19 patients présentant des cibles mesurables. Cependant 16 (37%) patients ont bénéficié de cette deuxième ligne de chimiothérapie sous la forme d'une réponse palliative. Les résultats ne semblent pas avoir été influencés par l'obtention d'une réponse antérieure puisque les réponses palliatives ont été observées aussi bien chez des patients répondeurs que non répondeurs lors de la première ligne de chimiothérapie. Concernant les molécules utilisées, la seule tendance qui se dégage est que les réponses palliatives observées avec la mitoxantrone sont majoritairement survenues chez des patients ayant obtenu une réponse palliative préalable avec le docétaxel. La méthodologie utilisée ne permet pas non plus de conclure sur l'influence d'une chimiothérapie de deuxième ligne vis-à-vis de traitements symptomatiques optimaux.

Les données de la littérature concernant la chimiothérapie de deuxième ligne dans le cancer de prostate hormono-résistant sont pauvres. Les études ayant évalué l'efficacité du docétaxel ou de la mitoxantrone en deuxième ligne n'ont été rapportées jusqu'à présent que sous forme de présentations en congrès et ont surtout étudié les réponses biologiques [7]. Il semble que le docétaxel conserve une activité comparable à celle de la première ligne, aux dépens cependant d'une toxicité plus importante. Chez un patient ayant bénéficié d'une première ligne de chimiothérapie par le docétaxel, la reprise du docétaxel peut être envisagée, pourvu que le délai de récidive soit raisonnablement long. L'ajout du phosphate d'estramustine dans cette situation peut être également évoqué, en tenant compte néanmoins du surcroït de toxicité attendu. La place des molécules cytotoxiques "classiques", comme la vinorelbine, l'étoposide ou la cyclophosphamide reste à déterminer. Un essai de phase II randomisée évaluant principalement l'efficacité palliative de la mitoxantrone, de l'étoposide oral ou de la vinorelbine orale est actuellement mené sous l'égide du Groupe d'Etudes des Tumeurs Uro-Génitales (GETUG). Des molécules cytotoxiques nouvelles comme le satraplatine ou l'ixabepilone sont en cours de développement [7]. Enfin, la deuxième ligne de traitement constitue également le terrain d'étude de thérapies ciblées comme les anti-angiogéniques.

Conclusion

En 2006, le docétaxel constitue le traitement de référence pour la chimiothérapie de première ligne du cancer de prostate métastatique hormono-résistant en raison du gain de survie objectivé dans deux essais comparatifs vis-à-vis de la mitoxantrone. Chez certains patients fragiles, la mitoxantrone conserve une place en raison de sa moindre toxicité. En deuxième ligne, l'utilisation des molécules cytotoxiques actuellement disponibles ne permet d'envisager au mieux qu'une réponse palliative, sans qu'il soit possible de définir un protocole de référence. L'indication doit donc prendre en compte le rapport bénéfice/risque afin de ne pas compromettre la qualité de vie des patients.

Références

1. GOKTAS S., CRAWFORD E.D. : Optimal hormonal therapy for advanced prostatic carcinoma. Semin. Oncol., 1999 ; 26 : 162-173.

2. TANNOCK I.F., OSOBA D., STOCKLER M.R., ERNST D.S., NEVILLE A.J., MOORE M.J., ARMITAGE G.R., WILSON J.J., VENNER P.M., COPPIN C.M.L., MURPHY K.C. : Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer : a Canadian randomized trial with palliative endpoint. J. Clin. Oncol., 1996 ; 14 : 1756-1764.

3. BERRY W., DAKHIL S., MODIANO M., GREGURICH M., ASMAR L. : Phase III study of mitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J. Urol., 2002 ; 168 : 2439-2443.

4. TANNOCK I.F., DE WIT R., BERRY W.R., HORTI J., PLUZANSKA A., CHI K.N., OUDARD S., THÉODORE C., JAMES N.D., TURESSON I., ROSENTHAL M.A., EISENBERGER M.A. : Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N. Engl. J. Med., 2004 ; 351 : 1502-1512.

5. PETRYLAK D.P., TANGEN C.M., HUSSAIN M.H.A., LARA P.N., JONES J.A., TAPLIN M.E., BURCH P.A., BERRY D., MOINPOUR C., KOHLI M., BENSON M.C., SMALL E.J., RAGHAVAN D., CRAWFORD ED. : Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N. Engl. J. Med., 2004 ; 351 : 1513-1520.

6. MILLER A.B., HOOGSTRATEN B., STAQUET B., WINKLER A. : Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981 ; 47 : 207-214.

7. BERTHOLD D.R., STERNBERG C., TANNOCK I.F. : Management of advanced prostate cancer after first-line chemotherapy. J. Clin. Oncol., 2005; 23 : 8247-8252.
Mots clés : Cancer de la prostate, chimiothérapie, Docétaxel, Mitoxantrone

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Rédacteur : Urofrance
Réalisation : Axoïde
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