Tumeurs Superficielles de la Vessie

20 janvier 2002

Mots clés : Vessie, Tumeur, Prise en charge
Auteurs : GATTEGNO B,CHOPIN D.
Référence : Prog Urol, 2001, 11, 1159-1174
Chapitre XVI
PRISE EN CHARGE DES TUMEURS SUPERFICIELLES DE LA VESSIE
I. LES RISQUES DE RECIDIVE ET DE PROGRESSION
II. LA PRISE EN CHARGE DES TUMEURS VESICALES SUPERFICIELLES
(ARBRES DECISIONNELS)
III. RECOMMANDATIONS DES PRINCIPALES ASSOCIATIONS D'UROLOGIE
IV. INSTILLATIONS MODALITES PRATIQUES
V. MARQUEURS BIOLOGIQUES ET MOLECULAIRES ASPECTS PRATIQUES ET PROSPECTIFS.

Un même patient, suivi pour une tumeur superficielle de la vessie, peut au cours de l'évolution de son histoire naturelle présenter une ou plusieurs récidives ainsi qu'une progression de la tumeur initiale. Il est donc logique de proposer une prise en charge globale en tenant compte essentiellement du risque évolutif de la tumeur et de son association à d'éventuelles localisations tumorales extra vésicales.

I. LES RISQUES DE RECIDIVE ET DE PROGRESSION

1. Les tumeurs ont été classées en 3 groupes suivant leur risque évolutif :

Selon les recommandations du Comite de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie (CCAFU) [2]. Tableau 1.

2. LA FREQUENCE ET LE RYTHME DES RECIDIVES DEPENDENT DE LA TAILLE, DU GRADE ET DE LA RAPIDITE DE LA PREMIERE RECIDIVE :

3. RISQUE DE PROGRESSION VERS UNE TUMEUR INFILTRANTE DE LA VESSIE (>= PT2) :

II. LA PRISE EN CHARGE DES TUMEURS VESICALES SUPERFICIELLES (ARBRES DECISIONNELS)

1. GROUPE 1 : TUMEURS SUPERFICIELLES DE LA VESSIE A FAIBLE RISQUE

2. GROUPE 2 : TUMEURS SUPERFICIELLES DE LA VESSIE A RISQUE INTERMEDIAIRE

3. GROUPE 3 : TUMEURS SUPERFICIELLES DE LA VESSIE A HAUT RISQUE

4. ATTEINTE ASSOCIEE DU HAUT APPAREIL URINAIRE [6, 7]

5. ATTEINTE ASSOCIEE DE LA PROSTATE [8-11]

III. RECOMMANDATIONS DES PRINCIPALES ASSOCIATIONS D'UROLOGIE

1. L'Association Française d'Urologie (AFU)

Le Comité de Cancérologie de l'AFU (CCAFU) recommande [2] : * Les tumeurs à faible risque évolutif :une résection endoscopique complète, puis une surveillance simple. * Les tumeurs à risque évolutif intermédiaire :une résection complète suivie en cas de localisations multiples ou multirécidivantes d'une instillation précoce de chimiothérapie endo vésicale. Les instillations endo vésicales adjuvantes sont discutées en fonction du profil de la tumeur. * Les tumeurs à haut risque évolutif :une résection complète suivie par du BCG endo vésical débuté après 3 semaines. Une 2° résection, 1 mois après la résection initiale et avant le BCG, est recommandée en cas de tumeur pT1 volumineuse et ou multifocale. Le traitement d'entretien, une instillation par semaine pendant 3 semaines à 3 mois, 6 mois, 12 mois, puis tous les 6 mois pendant 2 ans est souhaitable chez les répondeurs s'il n'y a pas d'intolérance. Une chimiothérapie endovésicale peut être indiquée chez certains patients. * La cystectomie est discutée pour :les tumeurs à haut risque évolutif qui récidivent précocement après des instillations endo vésicales, les tumeurs pTis récidivantes malgré le traitement par BCG endo vésical, les papillomatoses récidivantes symptomatiques malgré l'immunothérapie et la chimiothérapie endo vésicale et les rares tumeurs vésicales ne pouvant être enlevées en totalité par résection endoscopique.

2. L'Association Européenne d'Urologie (EAU)

Le groupe d'Urologie Oncologique de l'EAU classe les tumeurs superficielles en 3 groupes de risque comme le CCAFU. Il recommande : * Le traitement des tumeurs pTa ? pT1 :Les tumeurs à faible risque évolutif sont traitées par une dose unique de chimiothérapie endo vésicale instillée dans les 6 heures suivant la résection, ensuite une simple surveillance est proposée. La chimiothérapie (mitomycine C, épirubicine ou doxorubicine) endo vésicale (4 à 8 instillations suivies d'une instillation mensuelle) est recommandée dans les tumeurs à risque évolutif intermédiaire et élevé. L'utilité d'une maintenance de la chimiothérapie n'est pas démontrée lorsqu'elle est supérieure à 6 mois. Lors d'une récidive, le cycle des instillations initiales est recommencé, le BCG peut être utilisé en cas de récidives multiples. Les instillations de BCG sont utilisées pour les tumeurs à haut risque évolutif à raison de 1 instillation par semaine pendant 6 semaines, en débutant le cycle deux semaines après la résection. Le traitement de maintenance par le BCG est administré aux 3°, 6°, 12°, 24°, 30° et 36° mois, mais il n'y a aucun consensus sur ce rythme de traitement. La chimiothérapie vésicale peut remplacer le BCG en cas d'échec. * Le traitement du CIS :Le traitement standard est le BCG endo vésical (1fois par semaine pendant 6 semaines). Le traitement de maintenance est proposé pour éviter les récidives. En cas d?échec précoce ou après un second cycle de BCG, la cystectomie avec urétréctomie est recommandée. * Le traitement des tumeurs pT1 G3 :L'indication de la cystectomie précoce n'est pas clairement établie. Elle pourrait être indiquée en cas de tumeur d'aspect solide ou papillaire, de récidives fréquentes et multiples et de l'association à un CIS.

3. L'Association Américaine d'Urologie (AUA)

Les experts de l'AUA recommandent [12]: * Toutes les tumeurs superficielles de la vessie :La référence est la résection endoscopique complète de toutes les tumeurs visibles. * Les tumeurs pTa de bas grade :Il est possible de proposer un traitement adjuvant endo vésical par chimiothérapie ou BCG. Néanmoins la plupart des tumeurs pTa de bas grade ne nécessitent pas de traitement adjuvant. * Les tumeurs pT1, pTa de haut grade et pTis :Elles doivent être traitées par instillations intarissables de BCG ou de mitomycine C. * Les tumeurs pT1 de haut grade et pTis qui récidivent ou persistent :Elles peuvent être traitées soit par un second cycle d'instillations endo vésicales, soit par une cystectomie précoce. Il n'y a pas de consensus entre ces deux attitudes.

IV. INSTILLATIONS MODALITES PRATIQUES

Ce résumé n'est utilisable que pour le lecteur ayant lu attentivement les chapitres correspondants les auteurs déclinent toute responsabilité d'une interprétation simpliste de ce chapitre.

1. La Chimiothérapie Endovésicale : l'Amétycine (Sanofi-synthelabo)

a) Les modalités incontournables

Références

La Mitomycine C est extrêmement instable à pH acide et à pH très basique. Une urine acide (pH< 6. 5) inactive toute instillation de Mitomycine C.Pour une efficacité optimale le pH urinaire doit être voisin de la neutralité



La modélisation informatique des données pharmacologiques a permis d'optimiser les modalités des instillations de MMC. Il propose notamment une dose de 40 mg de MMC dans un volume de 20 ml associée, à une réduction de la diurèse (0.62 ml/min) 8 heures avant et pendant l'instillation. Une alcalinisation des urines pour obtenir un PH urinaire neutre (NaHCO3 1300 mg la veille, le matin et 30 minutes avant le traitement) sera proposée associée à une durée d'instillation de 2 heures. L'instillation sera précédée d'une vérification de l'absence de résidu post-mictionnel. Cycle d'instillation= 1 instillation par semaine pendant 8 semaine de 40mg. Traitement d'entretien =n'a pas fait la preuve de son efficacité Instillation post-opératoire précoce(IPOP) = 1 instillation de 40 mg.

L'importance de réaliser cette instillation dans les 24 heures qui suivent la RTUV semble confirmée. En effet, après le premier jour post-opératoire, le risque de récidive passe de 37 % à 64 %.Le fait de réaliser l'instillation au-delà des 24 heures qui suivent la RTUV augmente de 2,2 fois le risque relatif de récidive. Les IPOP de MMC s'accompagnent d'une réduction de 34 à 50 % des récidives précoces.

b) Bilan pre-instillation (ne comprends pas le bilan tumoral)

* Examen clinique :

-TR

-Débimétrie

* Examens sanguins :

- Ionogramme urée, créatinine

- NFS, TP, TCK

- PSA total et libre

- ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatases alcalines

* Examens urinaires :

- ECBU

- Cytologie urinaire

c) Traitement des effets indésirables associés aux instillations de MMC

* Les réactions cutanées Les réactions cutanées ont été observées au cours des instillations endovésicales avec une fréquence de 8,7% (126/1450 pts). Il s'agit de rashs cutanés sur les mains, les organes génitaux ou les pieds. Les lésions peuvent prendre l'aspect de desquamation voire de dermatites vésiculaires. Il peut s'agir de réactions plus étendues atteignant le tronc. Ces réactions surviennent en général entre la 5ème et la 8ème instillation. Elles peuvent être traitées par des corticoïdes locaux, un avis dermatologique est souhaitable. Dans la littérature 30% des patients présentant une réaction cutanée ont du arrêter le traitement. * La cystite chimique Sa fréquence est estimée à 15% des patients instillés. La prise en charge thérapeutique est le plus souvent non nécessaire. Parfois la prescription d'antalgiques non opiacés (type paracétamol), d'anticholinergiques ou d'antispasmodiques sera proposée. Une vérification systématique de l'absence d'infection urinaire sera réalisée.

2. Instillations Endovésicale de BCG lyophilisé: Immucyst (Aventis Pasteur)

a) Les modalités incontournables



*
La cicatrisation vésicale Elle implique un délai minimum de 15 jours après la résection et une attention toute particulière en cas de persistance de l'hématurie macroscopique. Pour certains auteurs les effets indésirables graves après BCG ont été observés alors que les patients avaient reçu un schéma d'instillation ?accéléré? où les instillations avaient été effectuées dans un intervalle de temps plus court que ce qui est recommandé. *La stérilité des urines Un ECBU est recommandé avant chaque instillation. Une altération de la perméabilité de la paroi vésicale pouvant favoriser le passage systémique du Bacille. *L'absence de traumatisme lors du sondage Le caractère non traumatique du cathétérisme urétral fait que l'instillation doit être réalisée par une personne compétente. Tout traumatisme urétral contre-indique l'instillation jusqu'à la cicatrisation de l'urètre. Cet incident exposant le patient à la diffusion du bacille et aux réactions allergiques (choc anaphylactique). *L'examen cytobactériologique (ECBU) Un examen bactériologique des urines doit être apporter avant chaque instillation. *Les modalités pratiques Réduire les boissons 2 à 3 heures avant l'instillation. Garder le produit au moins 1 heure, au plus 2 heures en endovésicale. Nettoyer les toilettes où les patients urinent (première miction) avec de l'eau de javel non diluée (vol/vol). Boire abondamment ensuite pendant 2 jours (minimum 3 litres/jour). *L'identification et la gestion des effets secondaires Chaque instillation sera suivie par une évaluation stricte des effets indésirables qui lui ont été associés. En effets la persistance d'effets indésirables plus de 7 jours après la dernière instillation (notamment l'hématurie) est un facteur favorisant l'apparition d'effets indésirables potentiellement graves. Il est recommandé de différer l'instillation jusqu'à disparition des signes et de discuter de la poursuite du traitement ou d'une éventuelle diminution de dose. Lors du traitement d'entretien, une adaptation de la dose est probablement à réaliser en fonction de la tolérance observée lors des instillations d'induction. En effet, la survenue d'un effet indésirable de classe III ou IV est souvent précédée d'une mauvaise tolérance lors des instillations précédentes. *Le respect des contre indications formelles On note ainsi les traitements immunosuppresseurs, la tuberculose active, les antécédents de réactions systémiques, la fièvre inexpliquée et les antécédents de vessie radique. Cycle d'instillation= 6 instillations par semaine pendant 6 semaines. Traitement d'entretien =3 instillations par semaine pendant 3 semaines à 3 mois, 6mois puis tous les 6 mois pendant 36 mois. Ce traitement doit être adapté à sa tolérance. Les laboratoires Aventis Pasteur recommandent le schéma 6+3. Actuellement seul 20% des patients terminent leur traitement d'entretien à pleine dose (21 instillations). Bilan pré-BCG: (ne comprends pas le bilan tumoral)

*
Examen clinique: -TR

-Débimetrie * Examens sanguins : - Ionogramme urée, créatinine

- NFS, TP, TCK

- PSA total et libre

- ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatases alcalines,

bilirubine L+C * Examens urinaires : - ECBU

- Cytologie urinaire * Examen radiologique: Radiographie pulmonaire de face + Test Fonctionnel : IDR (10U tuberculine)

b) Bilan entre chaque instillation

- ECBU

- Questionnaires : Effets indésirables

c) Bilan entre chaque traitement d'entretien: (ne comprends pas le bilan tumoral)

* Examen clinique :

- Débimétrie * Examens sanguins : - PSA total et libre

- ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatases alcalines,

Bilirubine L+C * Examens urinaires : - ECBU

- Cytologie urinaire

d) Traitement des effets indésirables associés aux instillations de BCG

La plupart des patients bénéficiant de six instillations endovésicales de BCG (95%) présentent des effets indésirables mineurs ou modérés. Cependant de nombreuses publications, après avoir montré l'intérêt du traitement d'entretien pour la récidive et peut-être pour la progression des tumeurs superficielles de vessie, ont montré une recrudescence des effets indésirables BCG avec une tolérance médiocre. En pratique, la prescription du BCG nécessite une parfaite connaissance des effets indésirables qui lui sont associés mais surtout une parfaite connaissance de leur prise en charge thérapeutique pour ne pas exposer les patients à des complications graves. Cette prise en charge thérapeutique n'est actuellement pas consensuelle mais peut être résumée (Tableaux 11 &19 du chapitre Immunothérapie Endovésicale : Le Bacille Calmette et Guérin.). Le meilleur traitement de ces effets indésirables demeure préventif, par une éducation préalable du patient vis à vis des effets indésirables et de leur prise en charge. Cette éducation est basée sur une information claire et sur la possibilité pour le patient de pouvoir à tout moment avoir un contact avec un médecin responsable, pour une prise en charge thérapeutique optimale. Une lettre d'information type peut ainsi être proposée (Annexe 1).

Références

ANNEXE 1



Madame, Monsieur,

Le Docteur vous a pris en charge dans le service d'urologie de ???....pour un polype vésical. Celui-ci a été retiré par les voies naturelles.

Vous allez recevoir un traitement par des instillations intravésicales de Bacille de Calmette Guérin (B.C.G.) dans le but de compléter votre traitement et d'éviter les récidives de votre tumeur de vessie.

Le principe n'est pas celui d'un vaccin. Le traitement agit par l'intermédiaire d'une souche atténuée de Mycobactéries dont l'effet est de déclencher une réaction inflammatoire et immunitaire locale, apte à empêcher une nouvelle tumeur de se développer et même dans certains cas permettant de supprimer certaines tumeurs planes. Ce traitement est connu et utilisé depuis 1976.

Le traitement consiste à réaliser plusieurs instillations de B.C.G. dans la vessie. Le traitement doit être commencé au minimum 15 jours après la résection endoscopique de vessie et lorsqu'il n'y a plus de saignement urinaire, après vérification de l'absence d'infection.

Chaque instillation consiste à instiller le produit dans la vessie par l'intermédiaire d'une sonde introduite par l'urètre. Il est recommandé de diminuer les boissons pendant les 2-3 h précédant l'instillation ; il vous est demandé de garder le produit dans la vessie sans uriner au minimum 1 h et au mieux 2 h.

Ce traitement consiste en des instillations de B.C.G. dans votre vessie et il est important que vous respectiez certaines précautions pour donner toute son efficacité à ce médicament et éviter d'éventuelles complications.

- Prévenez si vous prenez habituellement des médicaments, car certains peuvent altérer l'efficacité du B.C.G.

- Faites pratiquer un examen bactériologique des urines avant chaque instillation et en apporter le résultat.

- Réduisez vos boissons 2 à 3 heures avant l'instillation.

- Gardez le produit au moins 1 heure, au plus 2 heures.

- Nettoyez les toilettes où vous aurez uriné avec de l'eau de javel non dilué (vol/vol).

- Boire abondamment ensuite pendant 2 jours (minimum 3 litres/jour).

Ce traitement peut vous fatiguer et être responsable d'une fièvre transitoire de 24 heures qui ne doit pas vous inquiéter. Eviter pendant le traitement : les efforts, les longs voyages et protégez-vous lors des rapports sexuels pendant les 48 heures suivant l'instillation. Certains évènements doivent vous faire consulter sans tarder : une fièvre > 38°5C, la persistance au-delà de 48 heures de signes tels que : la fièvre modérée, du sang dans les urines, des malaises, des douleurs dans le bas ventre, des brûlures mictionnelles sévères, une éruption cutanée, l'impossibilité d'uriner, des douleurs testiculaires et des troubles visuels.

Si tel était le cas, n'hésitez pas à me téléphoner au numéro suivant : ?????? ou à vous présenter dans le service d'Urologie. Un médecin vous prendra alors en charge en urgence. Mais dans l'ensemble, sachez que ce traitement est bien supporté et n'entraîne qu'exceptionnellement ce type de complications.

Après le traitement, votre médecin vous demandera de vous soumettre à des examens périodiques afin de contrïler la guérison et ultérieurement de vérifier l'absence de récidive.

Nous vous remercions, Madame, Monsieur, de votre collaboration.

L'équipe soignante.


Les éléments de bases du traitement sont

* Symptomatiques : Antalgiques non-Opiacés (paracétamol), anti-cholinergiques, anti-spasmodiques

* Spécifiques du Bacille:

- Antibiotique Ofloxacine

- Antituberculeux bi thérapie (INH/ Rifampicine ) ou tri thérapie (INH/Rifampicine/Ethambutol)

* Spécifique de l'allergie Anti inflammatoire non-stéroidiens, corticothérapie per os ou IV

* AINS et Corticoïdes sont à utiliser avec un traitement spécifique du Bacille, Pas de mono thérapie anti-tuberculeuse Le Schéma instillatoire selon Lamm de 27 instillations et la surveillance.

La fréquence et la modalité (fibroscopie souple /cystoscopie) dépends du groupe considéré (risque intermédiaire groupe 2 ; haut risque groupe 3).

V. MARQUEURS BIOLOGIQUES ET MOLECULAIRES ASPECTS PRATIQUES ET PROSPECTIFS.

1. Le Pronostic

Actuellement le pronostic d'une tumeur superficielle de la vessie est uniquement basé sur des critères clinicopathologiques dérivés de l'endoscopie et de l'anatomopathologie et pour certains de la cytologie. Avec les progrès de l'analyse moléculaire et génétique, il est tout à fait raisonnable de penser qu'à cïté des critères histo-pathologiques classiques, l'utilisation de marqueurs permettra pour une tumeur donnée de définir les patients à risque de progression et éventuellement les capacités de répondre à différents schémas thérapeutiques. Il est donc raisonnable d'envisager à court terme une meilleure sélection des thérapeutiques qui seront individualisés pour chaque patient atteint de cancer vésical grâce à l'utilisation rationnelle des marqueurs. Il existe cependant une controverse sur la valeur pratique des marqueurs biologiques comme indicateurs pronostic complémentaires des paramètres clinicopathologiques dans la prise en charge des tumeurs vésicales. De nombreux marqueurs sont associés au stade et au grade pour être utilisables ces marqueurs doivent apporter une information additionnelle. Cette information nécessite une validation sur des études prospectives multicentriques. Une fois cette information validée une méthodologie reproductible, robuste sur des préparations de routine doit également être validée pour être diffusable dans la communauté. A titre d'exemple le tableau 1 décrit l'expression de quatre marqueurs majeurs (p53, MIB1, EGF-R, Cadhèrine-E) en fonction du stade et du grade sur une même cohorte de 114 patients

L'expression de chacun de ces marqueurs est liée au stade et au grade. La médiane de surexpression nucléaire de p53 est de 22% et de 28% pour MIB-1. Il existe une forte association entre la prolifération et la surexpression de p53 (p<0,0001), le récepteur à l'EGF est plus marqué pour les tumeurs in filtrantes et un marquage anormal avec la cadhérine-E a été retrouvé dans 33,3% des tumeurs superficielles et 66,7% des tumeurs invasives. Dans le cadre de l'analyse univariée, un marquage supérieur à 22% pour p53, 28% pour MIB-1, positif pour le récepteur à l'EGF ou anormal pour la cadhérine-E est associée significativement avec la progression et le décès lié à la tumeur. Dans l'analyse multivariée le stade, p53 et la cadhérine-E apportent des éléments pronostiques additionnels. Ces marqueurs sont évalués par des méthodes immunohistochimiques accessibles aux laboratoires de routine, leur standardisation et leur évaluation multicentrique, prospective, sur des groupes homogènes de patients est indispensable avant une utilisation décisionnelle en pratique clinique. La détection des mutations, des variations du transcriptome et des modifications epigénètiques décrites dans le chapitre oncogénèse des tumeurs urothéliales est infiniment plus complexe et nécessite une prise en charge spécifique du prélèvement ainsi que le respect de procédés complexes et contraignants jusqu'à son analyse. Ce type d'analyse sera développé dans des laboratoires spécialisés permettant l'établissement de la carte d'identité pour chaque tumeur. L'aboutissement d'une telle démarche reste un objectif majeur en cancérologie.

2. le diagnostic

La possibilité d'avoir accès aux cellules du culot urinaire pour une analyse de leurs marqueurs de surface ou de leurs altérations génétiques, ainsi que l'automatisation de ces analyses devrait modifier la surveillance des tumeurs superficielle et diminuer le nombre des contrïles endoscopiques. L'efficience de ces tests devra prendre en compte les schémas de surveillance en fonction des risques.

3. La thérapeutique

L'identification de voie de progression et le lien probable entre certaines formes graves de carcinome in situ et des tumeurs infiltrantes doit faire considérer l'utilisation de thérapeutiques systémiques communes en cas d'échappement aux thérapeutiques classiques. La recherche de marqueurs de réponse aux instillations est un objectif primordial de recherche clinique. Le développement de nouveaux outils ciblant les anomalies moléculaires critiques de la progression tumorale sera la conséquence des recherches plus fondamentales.

Références

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8. Bretton, P.R., H.W. Herr, W.F. Whitmore, R.A. Badalament, M. Kimmel, J. Provet, H.F. Oettgen, M.R. Melamed, and W.R. Fair, Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for in situ transitional cell carcinoma involving the prostatic urethra. J Urol, 1989. 141(4): p. 853-6.

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