TUMEURS DU REIN : Formes héréditaires des cancers du rein et dépistage génétique

04 janvier 2004

Mots clés : Rein, Cancer, hérédité, génétique, dépistage, carcinome à cellules claires, carcinome tubulo-papillaire
Auteurs : VALERI A., CUSSENOT O.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 5, 1201-1204, suppl. 2
  1. Carcinome rénal à cellules claires
    • Maladie de Von Hippel-Lindau
    • Cancer du rein commun familial à cellules claires
    • Cancers du rein dans les syndromes tumoraux familiaux
  2. Carcinome tubulo-papillaire

Les formes héréditaires de cancers du rein, bien que rares (1 à 2% des cas), méritent d'être connues du fait de particularités cliniques et évolutives et en raison de la surveillance voire du conseil génétique à mettre en oeuvre chez les apparentés. Pour certaines d'entre elles, des gènes de prédisposition sont identifiés et permettent le plus souvent de rechercher l'anomalie génétique chez les apparentés afin de déterminer précisément les individus à risque nécessitant une surveillance particulière.

L'existence de syndromes héréditaires (maladie de Von Hippel-Lindau, sclérose tubéreuse de Bourneville, syndrome de Birt-Hogg-Dube) associant aux tumeurs rénales des lésions d'autres organes doit aussi être connus afin d'établir une prise en charge complète des patients et de leur famille.

Les formes familiales de cancer du rein peuvent être divisées en différentes entités selon leur nature histologique (carcinomes à cellules claires, carcinomes tubulo-papillaires) et leur association ou non à d'autres cancers.

On reconnaît ainsi, d'une part les cancers du rein dans des syndromes tumoraux familiaux (la maladie de Von Hippel Lindau en est la forme la plus fréquente) et d'autre part les cancers du rein familiaux à cellules claires ou tubulo-papillaires qui ne s'intègrent dans aucun syndrome spécifique.

I. Carcinome rénal à cellules claires

Les formes familiales de cancers du rein à cellules claires représentent environ 1 à 2% des cancers du rein [1]. On en distingue 2 types chez l'adulte : le cancer du rein dans le cadre de la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), le plus fréquent, et le cancer du rein familial "commun" qui n'est rattaché à aucun syndrome particulier.

Maladie de Von Hippel-Lindau

Cette phacomatose héréditaire est très rare: son incidence varie de 1/36000 à 1/45500 naissances. Sa prévalence est de 1/53000 habitants. Elle affecte sans doute près de 1500 patients vivant en France. Il s'agit d'une maladie à transmission autosomique dominante, à forte pénétrance (95% à 60 ans), pour laquelle un seul gène est en cause: le gène VHL situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-p26) [2].

Diagnostic

Elle associe des hémangioblastomes de la rétine et du système nerveux central (60 à 80%), des adénocarcinomes et des kystes rénaux (30 à 60%), des kystes et des tumeurs pancréatiques (30 à 70%), des phéochromocytomes (10 à 20%), des tumeurs du sac endolymphatique (2 à 11%), des cystadénomes de l'épididyme (20-50%) (Figure 1).

Figure 1 :

Chaque type de tumeur a un âge spécifique de début [3] (Tableau I).

Tableau 1 : Fréquence, âge de survenue et dépistage des principales lésions de la maladie de VHL.

Un patient peut présenter successivement plusieurs localisations.

L'hémangioblastome rétinien est quasi pathognomonique de l'affection.

L'absence d'antécédent familial chez des sujets atteints de la maladie de VHL peut être expliquée par l'existence d'une mutation "de novo". Ceci se rencontre dans 20% des cas [4].

L'atteinte rénale (30 à 60% des cas) peut se traduire par :

- des cancers : leur forme histologique est exclusivement représentée par l'adénocarcinome à cellules claires. Ils touchent jusqu'à 75% des sujets VHL+ ayant atteint 60 ans et sont responsables d'environ 50% des décès [2].

- des kystes multiples et bilatéraux altérant rarement la fonction rénale. Des cancers peuvent se développer à l'intérieur de ces kystes..

Le diagnostic de cancer du rein est effectué dans deux circonstances :

- 1er cas : La maladie est connue et le cancer du rein, souvent asymptomatique, est alors découvert par l'imagerie au cours de la surveillance des membres de la famille.

- 2ème cas : la maladie n'est pas connue, c'est le cancer du rein qui est au premier plan. Certaines caractéristiques de la tumeur, propres aux cancers à prédisposition génétique, sont évocatrices : âge de survenue plus précoce (35 ans en moyenne), lésions fréquemment multifocales et bilatérales, synchrones ou différées, parfois très tardivement (jusqu'à 14 ans après la première localisation) [1]. L'enquête familiale et la recherche d'autres localisations de la maladie permettront dans la majorité des cas de reconnaître la maladie de VHL. En l'absence d'antécédents familiaux, c'est l'existence d'au moins une localisation supplémentaire de la maladie chez le patient qui permet le diagnostic.

Classification

La présence ou l'absence de phéochromocytome est à la base de la distinction des formes cliniques de la maladie de VHL. Dans le type 1, le phéochromocyrome est absent alors que dans le type 2 sa prévalence peut atteindre 90%.

Aspects génétiques

Le gène VHL et ses mutations [4]

Le gène VHL (3p25-p26) est le seul à être impliqué dans la maladie de VHL. Gène suppresseur de tumeur, identifié en 1993, il est exprimé dans tous les tissus et à tous les stades de développement examinés. Il code pour la protéine pVHL. Elle a pour principale fonction la régulation négative de la production du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de l'angiogenèse. Les fonctions de la protéine pVHL ne se limitent pas uniquement au processus de l'angiogenèse mais interviennent également dans la différenciation et le contrôle de la prolifération cellulaire.

Les altérations germinales du gène VHL sont à l'origine de la maladie de VHL alors que les altérations somatiques sont responsables de la majorité des adénocarcinomes à cellules claires sporadiques et des hémangioblastomes sporadiques.

La mutation causale du gène VHL est identifiable chez presque tous les patients atteints de cette affection. Il s'agit le plus souvent de mutations ponctuelles (75% des cas) portant sur la séquence codante, mais des micro-délétions, des micro-insertions ou des délétions étendues ont également été observées. Plus de 150 mutations différentes ont été répertoriées sur l'ensemble des 3 exons (data base VHL : www :umd.necker.fr).

Corrélations génotype-phénotype [4]

Il existe une corrélation entre le type de mutation germinale du gène VHL et le type de localisation de la maladie. En revanche cette corrélation n'est pas absolue en ce qui concerne la sévérité des lésions chez des individus porteurs de la même mutation.

Implications pratiques

Critères de reconnaissance de la maladie

- au moins 2 hémangioblastomes quelle que soit leur localisation

- ou un hémangioblastome et une autre lésion majeure

- ou encore un antécédent familial et au moins une localisation de la maladie

* un angiome rétinien ou un hémangioblastome du SNC à début précoce

* un adénocarcinome rénal à cellules claires, familial ou multiple (notamment bilatéral) ou à début précoce (avant 40 ans)

* un phéochromocytome bilatéral ou familial

* une tumeur du sac endolymphatique

* une tumeur kystique ou endocrine du pancréas.

Confirmation par un diagnostic génétique

Un typage génétique du ou des sujets atteints puis des membres de la famille permet la mise en évidence de mutations du gène VHL et l'identification des sujets prédisposés à cette maladie. En ce qui concerne les enfants, l'âge de 5 ans peut être proposé pour demander le diagnostic génétique, dans la mesure où les manifestations les plus précocement observées se situeraient à cet âge.

Enfin, une recherche de mutation constitutionnelle du gène VHL devrait également être proposée à tout patient porteur d'une tumeur évoquant une maladie de VHL même en l'absence d'antécédent familial notamment en ce qui concerne le rein, devant un adénocarcinome à cellules claires bilatéral ou multiple ou encore à début précoce avant 50 ans.

Dépistage des sujets à risque

Des explorations complémentaires sont nécessaires chez tout sujet atteint de l'affection ou tout apparenté porteur de mutation du gène VHL (Tableau I) :

- IRM cérébrale et médullaire dès l'âge de 15 ans (hémangioblastome du système nerveux central, tumeur du sac endolymphatique)

- Fond d'oeil dès l'âge de 5 ans (hémangioblastome rétinien)

- TDM ou IRM ou Echographie abdominale (phéochromocytomes (type2), cancers du rein, tumeurs pancréatiques) dès l'âge de 5ans si type 2 , dès l'âge de 15 ans si type 1.

Particularités thérapeutiques des tumeurs rénales familiales [3]

Les patients atteints de VHL vivent en moyenne jusqu'à 40 à 50 ans. Le pronostic de la maladie de von Hippel Lindau a été amélioré par la réduction de la mortalité due aux hémangioblastomes cérebelleux. Il est actuellement fonction de l'évolution du cancer du rein dont la survenue est plus tardive dans l'histoire de la maladie et représente 30 à 50% des décès en raison de la prise en charge souvent tardive. En ce qui concerne le potentiel métastatique des cancers du rein, il semble qu'il soit inférieur à celui des formes sporadiques : avec une fréquence des cas métastatiques de l'ordre de 8% contre 50% en général dans les formes sporadiques. Cependant le traitement chirurgical des tumeurs rénales est encore controversé. Certains auteurs ont proposé une attitude radicale d'emblée par binéphrectomie en cas de tumeurs bilatérales [5]. D'autres prônent une chirurgie conservatrice (néphrectomie partielle ou tumorectomies multiples) avec surveillance étroite du parenchyme rénal restant, en dehors des cas où le caractère diffus et bilatéral des lésions imposent une néphrectomie bilatérale de nécessité [6 - 9]. Sur le plan technique, Chrétien [6] souligne l'intérêt de l'utilisation de sonde d'échographie haute fréquence (10 Mhz) pour le repérage des tumeurs de petite taille profondes et non palpables. En ce qui concerne les tumeurs de petite taille, < 2.5 cm [6] voire < 3 cm [10, 11] certains proposent une surveillance simple en raison du faible risque métastatique pour les tumeurs de cette taille [12].

Pour les kystes rénaux, plusieurs auteurs proposent en cas de chirurgie conservatrice pour cancer, de profiter de l'intervention pour réaliser une résection du dôme saillant des kystes et d'en inspecter le contenu et en cas de kyste atypique de pratiquer une kystectomie emportant une couche de parenchyme sain.

Cancer du rein commun familial à cellules claires

Différents cas de formes familiales de cancer du rein survenant en dehors de la maladie de VHL ou de tout autre syndrome héréditaire ont été publiés [3].

Particularités cliniques communes aux formes héréditaires de cancers du rein

Ces tumeurs ont en commun l'âge de survenue précoce (45 ans en moyenne), la bilatéralité, la multifocalité et les récidives fréquentes (apparition de nouvelles tumeurs après chirurgie partielle).

Aspects génétiques

Il existerait une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante à pénétrance variable en fonction de l'âge. Dans certaines familles, des anomalies cytogénétiques constitutionnelles à type de translocation ont été retrouvées. Elles ont fait supposer que le gène en cause pouvait se situer aux points de cassure de la translocation [4].

Traitement

L'attitude thérapeutique vis-à-vis du cancer du rein commun pose les mêmes problèmes que pour la maladie de VHL (bilatéralité, multifocalité, récidives).

Implications pratiques

Critères de reconnaissance de la maladie

Au moins 2 cas chez des apparentés du 1er degré avec un âge de survenue précoce avant 40 ans ou des cancers bilatéraux ou multifocaux

Dépistage des sujets à risque

Les signes de la maladie de VHL doivent être systématiquement recherchés chez les sujets atteints. Si aucun signe de maladie de VHL n'est retrouvé, le dépistage de cancer par échographie rénale, tous les 2 ans, chez les apparentés peut être débuté vers 30 ans ou 10 ans avant l'âge correspondant à l'âge de diagnostic du cas le plus précoce dans la famille.

Confirmation par un diagnostic génétique

Des anomalies cytogénétiques constitutionnelles à type de translocation ont été retrouvées chez les sujets atteints dans certaines de ces familles. La recherche de mutations du gène VHL et un caryotype peuvent être proposés après avis spécialisé (contact : Groupe d'étude Francophone de la maladie de Von Hippel Lindau)

Toute forme familiale de cancer du rein à cellules claires nécessite une recherche de mutation du gène VHL.

Les cancers du rein dans les syndromes tumoraux familiaux hors VHL

Des cancers du rein et d'autres tumeurs rénales peuvent faire partie du tableau clinique de la sclérose tubéreuse de Bourneville (surtout angiomyolipomes et hamartomes multiples, retard mental, parfois adénocarcinomes du rein), du Syndrome de Birt-Hogg-Dube (surtout oncocytomes et tumeurs bénignes cutanées, pneumothorax spontanés, parfois adénocarcinomes du rein), de la léiomyomatose cutanée familiale (carcinomes tubulo-papillaires du rein, léiomyomes cutanés et viscéraux, léiomyosarcomes,).

Ces syndromes, une fois reconnus, nécessitent une prise en charge spécialisée. Un diagnostic génétique est possible pour la sclérose tubéreuse de Bourneville (mutations des gènes TSC1 et 2) et la léiomyomatose cutanée familiale (mutation du gène FH : fumarate hydralase).

II. Carcinome tubulo-papillaire

Les carcinomes tubulo-papillaires (CTP) sont des cancers dont plus de 75% est composés d'un contingent tubulo-papillaire. Ils représentent environ 10% des formes sporadiques de cancers du rein.

Récemment, les CTP ont été subdivisés en 2 sous-groupes : le type 1 correspondant à la forme basophile et le type 2 correspondant à la forme éosinophile. La forme basophile serait deux fois plus fréquente que l'éosinophile.

Aspects cliniques

Les formes familiales des CTP sont rares et leur fréquence de survenue n'est pas connue. Comme pour les autres formes familiales des cancers du rein, l'âge de survenue est plus précoce que pour les formes sporadiques et leur localisation volontiers multifocale et bilatérale [13]. Elles posent les mêmes problèmes thérapeutiques que les autres formes de cancers du rein familiaux tout en sachant que la taille des tumeurs (souvent moins de 3 cm) et leurs caractéristiques apparemment moins invasives rendent la chirurgie partielle plus aisée et moins risquée.

Aspects génétiques [4]

Un locus de prédisposition a été identifié en 7q31-q34. Il s'est révélé être le siège du proto-oncogène c-MET (7q31.1-q34) pour lequel des mutations constitutionnelles ont été observées chez les sujets atteints dans 80% des familles étudiées.

Dans certaines familles, le gène MET n'est pas muté. Ce qui suggère au moins un autre gène de prédisposition. Le locus 1q21 pourrait ainsi être le siège d'un gène encore inconnu impliqué dans les familles où existent à la fois des carcinomes papillaires de la thyroïde et des carcinomes papillaires rénaux.

Implications pratiques

Critères de reconnaissance de la maladie

Cancers habituellement multifocaux et souvent bilatéraux, leur caractère héréditaire peut être suspecté sur les arguments suivants :

- au moins 2 cas chez des apparentés du 1er degré avec un âge de survenue précoce avant 40 ans

Dépistage des sujets à risque

La recherche de lésions bilatérales doit être systématique chez les sujets atteints. Le dépistage de cancer chez les apparentés peut être débuté 10 ans avant l'âge correspondant à l'âge de diagnostic du cas le plus précoce dans la famille.

Confirmation par un diagnostic génétique

La recherche de mutations du gène MET peut être proposée après avis spécialisé.

Références

1. Fournier G., Valeri A., Cussenot O. : Familial forms of cancer of the urogenital tract: clinical and genetic features. Prog. Urol., 1996 ; 6 : 343-355.

2. Richard S., David P., Marsot-Dupuch K., Giraud S., Beroud C., Resche, F. : Central nervous system hemangioblastomas, endolymphatic sac tumors, and von Hippel-Lindau disease. Neurosurg. Rev., 2000 ; 23 : 1-22.

3. Cussenot O, Fournier G. : Genetics and urology. Prog. Urol., 2000 ; 10 : 681-1097.

4. Cussenot O., Fournier G. : Hérédité et tumeurs urologiques de l'adulte. Médecine-Sciences, Flammarion, 2003 ; 8-18.

5. Fetner C.D., Barilla, D.E., Scott, T., Ballard, J., Peters, P. : Bilateral renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau syndrome : treatment with staged bilateral nephrectomy and hemodialysis. J. Urol, 1977 ; 117 : 534-536.

6. Chretien Y., Chauveau D., Richard S., Droz D., Correas J. M., Mejean A., Dufour B., Grunfeld J. P. : Treatment of von Hippel-Lindau disease with renal involvement. Prog. Urol., 1997, 6 : 939-947.

7. Loughlin K.R., Gittes R.F. : Urological management of patients with von Hippel-Lindau's disease. J. Urol., 1986 ; 136 : 789-791.

8. Novick A.C., Streem S.B. : Long-term followup after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. J. Urol., 1992 ; 147 : 1488-1490.

9. Pearson J.C., Weiss J., Tanagho E.A. : A plea for conservation of kidney in renal adenocarcinoma associated with von Hippel-Lindau disease. J. Urol., 1980, 124 : 910-912.

10. Walther M.M., Choyke P.L., Weiss G., Manolatos C., Long J., Reiter R., Alexander R.B., Linehan W.M. : Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma. J. Urol., 1995 ; 153 : 913-916.

11. Walther M.M., Choyke P.L., Glenn G., Lyne J.C., Rayford W., Venzon D., Linehan W.M. : Renal cancer in families with hereditary renal cancer : prospective analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery. J. Urol., 1999 ; 161 : 1475-1479.

12. Richard S., Giraud S., Beroud C., Caron J., Penfornis F., Baudin E., Niccoli-Sire P., Murat A., Schlumberger M., Plouin P.F., Conte-Devolx B. : Von Hippel-Lindau disease : recent genetic progress and patient management. Francophone Study Group of von Hippel-Lindau Disease (GEFVH) Ann Endocrinol (Paris). 1998 ; 59 : 452-458.

13. Zambrano N.R., Lubensky I.A., Merino M.J., Linehan W.M., Walther M.M. : Histopathology and molecular genetics of renal tumors toward unification of a classification system. J. Urol. 1999, 162 : 1246-1258.