Traitement par HIFU du cancer de la prostate : revue de la littérature et indications de traitement

23 mars 2004

Mots clés : Cancer, prostate, Traitement, HIFU, Ablatherm, High intensity focused ultrasound.
Auteurs : REBILLARD X., DAVIN J.L., SOULIE M.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 1428-1456
La littérature concernant l'efficacité et la sécurité du traitement par HIFU des cancers localisés de la prostate comporte peu d'articles. Les principaux travaux publiés proviennent essentiellement de quatre équipes utilisant l'appareil disponible en Europe. Bien que le suivi soit actuellement trop court pour permettre une évaluation significative de l'efficacité de l'HIFU en terme de guérison d'un cancer localisé de la prostate, les résultats récemment présentés, tant dans l'étude multicentrique européenne que dans l'étude de Gelet sur 242 patients ayant plus d'un an de suivi, font apparaître le traitement par HIFU comme une alternative valable pour les cancers localisés bien et moyennement différenciés avec une valeur initiale de PSA <= 15 ng/ml chez des hommes ayant une espérance de vie estimée entre 5 et 15 ans.
Pour les patients présentant une tumeur localisée avec un risque faible ou intermédiaire de récidive, les résultats préliminaires de l'HIFU sont comparables aux autres options thérapeutiques. Les patients présentant un haut risque de récidive ne relèvent pas d'un traitement en monothérapie par HIFU, mais probablement d'un traitement combiné dans lequel l'HIFU pourrait être l'une des armes.
La place de l'HIFU en traitement de seconde ligne d'une tumeur localisée après échec de radiothérapie semble prometteuse.
La pratique de la technique devant être évaluée de façon prospective, les urologues devront bénéficier d'une formation et inclure l'ensemble de leurs patients dans la base de données de suivi longitudinal de l'Association Française d'Urologie. Cette étude d'évaluation de l'AFU devra préciser la place du traitement par HIFU par rapport aux autres modalités de traitement du cancer de prostate localisé, ses indications par rapport à une simple surveillance pour les patients âgés, confirmer la faible morbidité associée en terme de séquelles urinaires et sexuelles. Les situations cliniques hors recommandations standards feront l'objet d'une analyse particulière et/ou de protocoles spécifiques.
Les hommes jeunes (espérance de vie > 15 ans) doivent être informés très clairement que le traitement de référence des cancers localisés de la prostate reste la prostatectomie totale ou la radiothérapie et que l'HIFU n'est pas une alternative actuellement validée dans ces circonstances.
La procédure est désormais standardisée. La courbe d'apprentissage de la technique est courte (environ 10 à 15 patients) pour les urologues ayant la pratique de l'échographie.
Les avantages principaux du traitement par HIFU restent sa faible morbidité et la possibilité de traitement itératif, la possibilité de traiter en cas d'antécédent de résection, le contrôle local précoce vérifié par des biopsies et la possibilité, en cas d'échec, d'un traitement de seconde ligne par radiothérapie éventuellement, sans augmenter les complications.

L'incidence du cancer de prostate a augmenté de façon très importante ces dernières décennies. Le cancer de prostate est devenu depuis 2000 le cancer le plus fréquent chez l'homme en France

(40 000 nouveaux cas estimés en 2000, soit 25% des nouveaux cas de cancer masculins). Cette tendance s'accentue, liée au vieillissement de la population ainsi qu'à l'amélioration et à une meilleure utilisation des moyens diagnostiques (PSA). Actuellement, un français sur huit a un risque de découverte d'un cancer de la prostate au cours de sa vie. Le cancer de prostate représente la deuxième cause de mortalité par cancer chez l'homme après le cancer du poumon [68]. La recommandation de l'Association Française d'Urologie sur le dépistage du cancer de prostate par le dosage annuel du PSA entre 50 et 75 ans et dès 45 ans pour les hommes appartenant aux groupes à risque doit permettre d'augmenter le nombre de cancers diagnostiqués à un stade précoce [67, 88]. Le traitement de ces cancers localisés (prostatectomie totale, radiothérapie) n'est pas dépourvu d'effets secondaires. Certaines options thérapeutiques dites moins invasives désormais proposées (curiethérapie, HIFU) permettraient de limiter la morbidité des traitements. Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) démontre une efficacité certaine dans le cancer localisé de la prostate. Plusieurs équipes en France et en Europe ont déjà traité un nombre important de patients.

La diffusion actuelle de cette technique innovante justifie pour le Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie (CCAFU) d'en préciser les indications thérapeutiques optimales et d'encadrer la diffusion en France de cette technologie innovante par une évaluation clinique prospective continue. L'objectif de cet article est de réaliser une analyse de la littérature et de déterminer les indications du traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) dans le cancer de la prostate.



RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE

Le groupe de travail pour cette revue de littérature a été constitué par les 3 urologues cités comme auteurs. Le document a été relu par des membres du comité multidisciplinaire de cancérologie de l'Association française d'urologie et un groupe d'experts.

La recherche bibliographique a été réalisée sur le moteur de recherche PubMed, en juillet 2003. Les mots clés sélectionnés étaient <HIFU ; Ablatherm ; high intensity focused ultrasound et prostate cancer>. Seuls les articles directement en rapport avec le sujet, en anglais ou en français, publiés dans des revues d'accès possible en France et ne constituant pas de doublons (mêmes auteurs et résultats dans des revues différentes) ont été retenus. Au total, 66 publications référencées ont été analysées et 26 articles en langue anglaise ou française (articles en japonais ou allemand non retenus) concernant les traitements par HIFU ont été retenus pour ce travail. Le recueil a été exhaustif et a permis de faire une recherche complémentaire fondée sur l'option de PubMed 'related articles' ainsi que les références bibliographiques des articles retenus.

S'y ajoutent 4 articles non encore publiés ayant été adressés par leurs auteurs (équipe de Regensburg en Allemagne, IMM-Paris et Lyon en France), ainsi que les abstracts et communications posters ou orales présentés lors de récents congrès internationaux (équipes de Lyon et Paris - France, Anvers - Belgique et Côme - Italie, étude AFU-Ablatherm 2001-2003).

Nous ne disposons d'aucun travail randomisé sur le traitement par HIFU du cancer de prostate. Les articles retenus concernent des séries thérapeutiques prospectives ou des analyses de pratique.

Les propositions d'indications thérapeutiques présentées correspondent à des études de patients consécutifs avec intervention (niveau de preuve IIIc).

Ces propositions s'adressent principalement aux urologues, oncologues et radiothérapeutes qui, comme pour tout traitement, devront présenter et expliquer aux patients les indications, bénéfices et effets secondaires du traitement HIFU, sa place par rapport aux traitements de référence actuels ; elles concernent plus spécifiquement les urologues référents pour ce traitement. Elles comportent une description des indications thérapeutiques, des principes physiques du traitement par ultrasons focalisés, de la procédure standard de réalisation du traitement, des effets secondaires attendus et des modes de surveillance après traitement.

Ce texte sera diffusé dans la revue de l'AFU (Progrès en Urologie) adressée à tous les urologues et disponible sur le site de l'AFU Urofrance (www.urofrance.org), directement accessible aux patients, médecins généralistes, oncologues ou autres médecins spécialistes non urologues.

MATERIEL

Technologie et matériel

La description précise du matériel et l'historique de ses adaptations successives sont rapportées dans les principaux articles publiés [33]. L'appareillage comporte une table de traitement, un générateur d'ultrasons avec une tête de tir placée dans un ballon réfrigéré couplé à un échographe endorectal (pour l'identification du volume cible), et à un ordinateur qui dirige les tirs dans le volume cible déterminé par l'urologue.

Les dispositifs de sécurité ont été progressivement renforcés, à la suite des premières évaluations cliniques, pour assurer le contrôle continu de la position du transducteur par rapport à la paroi rectale, la détection des mouvements du patient et l'interruption des tirs en cas d'anomalie. La température de la muqueuse rectale est refroidie entre 12 et 14 degrés Celsius.

La procédure est désormais standardisée. Elle découle de l'optimisation progressive des paramètres techniques modulables (fréquence des ultrasons, durée du tir et latence entre les tirs) pour la meilleure efficience du traitement. Ce standard propose actuellement une fréquence de 3 MHz, une latence et une durée de tir de 5 secondes pour le traitement standard en première intention, et des durées de tir réduites pour les retraitements et le traitement des échecs ou récidives après radiothérapie. Le volume de la lésion élémentaire est faible (19 à 24 mm de longueur par 1,7 mm de diamètre) [33].

Principe du traitement par ultrasons focalisés transrectaux

Le transducteur piézo-électrique produit des faisceaux d'ultrasons convergents de haute intensité par salves.

La destruction tissulaire dans la zone cible est due à 3 phénomènes (coagulation, cavitation et thermique) :

- la nécrose de coagulation est liée à l'hyperthermie soudaine (entre 85 et 100 degrés C) au point focal de concentration. La zone élémentaire détruite lors de chaque tir est ellipsoidale et mesure quelques millimètres cubes. La brièveté du phénomène limite la diffusion de la chaleur autour du point focal. La répétition des tirs après déplacement du point focal permet de juxtaposer les lésions élémentaires et de détruire le volume prostatique.

- le phénomène de cavitation correspond à la mise en vibration des microbulles de gaz dissoutes dans les tissus par les impulsions ultrasonores successives. Cette cavitation explique que la lésion ellipsoidale créée par chaque tir n'est pas centrée sur le point focal, mais s'étend en direction du transducteur.

- une élévation thermique se produit progressivement au sein du volume cible par la sommation des tirs dans le temps et l'espace (pas de tir de 1,7 mm). Elle est maximale au centre du volume traité, mais diffuse en périphérie. Cette diffusion, déterminée par calcul grâce au modèle informatique développé par l'INSERM U556 [20], impose de conserver des 'marges de sécurité' à l'apex prostatique pour protéger le sphincter strié et le cas échéant les bandelettes vasculo-nerveuses.

ANALYSE DE LA LITTERATURE

Les étapes successives de développement de la technique HIFU et l'application progressive du traitement HIFU au cancer de la prostate sont rappelées dans le Tableau I.

Etudes expérimentales

Plusieurs études expérimentales ont montré l'efficacité des ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sur la destruction tissulaire prostatique par nécrose de coagulation [15], sans léser les tissus environnants [14] ni favoriser le développement de métastases [57]. La voie transrectale a été validée sur modèle animal [35], puis par les premiers essais en clinique humaine [36, 37]. Le mécanisme complexe de la destruction tissulaire est modélisé [20].

Résultats cliniques

Nous présenterons successivement le nombre de traitements effectués depuis les premières applications cliniques de l'HIFU dans le cancer de prostate, les séries publiées rapportant l'expérience des principales équipes, puis l'analyse de leurs résultats sur la lésion cancéreuse et les risques d'effets secondaires.

La première étude clinique de phase I a concerné en 1992 l'application d'HIFU par voie transrectale sur l'adénome de prostate de 12 patients avant adénomectomie pour permettre une analyse des lésions tissulaires du tissu prostatique après HIFU. Le volume moyen de l'adénome était de 40 cc. La durée du traitement HIFU était d'environ 20 minutes. L'étude histologique montrait que la lésion prostatique variait en fonction de la dose d'ultrasons. La nécrose de coagulation était homogène avec des limites nettes en cas de dose forte, non homogènes en cas de dose faible. Aucune complication importante n'est survenue ; un patient sur 4 présentait une anomalie de la muqueuse rectale lors du contrôle rectal systématique [37].

Nombre de traitements effectués

Le nombre de traitements HIFU (Ablatherm) répertorié au 31 juin 2003 est présenté dans le Tableau II, par site.

Les équipes ayant réalisé un faible nombre de séances à cette date (moins de 20) ont été regroupées.

Le nombre de séances HIFU indiqué prend en compte les retraitements pour certains patients et le fait que le traitement HIFU était réalisé avant 1998 successivement sur chaque lobe prostatique à un mois d'intervalle.

Un article sur une série de 20 patients rapporte l'expérience de l'appareil développé aux USA (Sonablate 500®) pour lequel les premières études cliniques sont réalisées au Japon [85]. Ces données ont été actualisées sur 44 patients lors d'une présentation poster (abstract congrès AUA 2002, Orlando).

Résultats des séries publiées de traitement par HIFU du cancer de prostate

Deux équipes (Lyon, Munich) ont publié les étapes successives de leur expérience dans le traitement par HIFU du cancer de prostate localisé et leurs résultats. Nous présenterons les résultats de leurs publications les plus significatives regroupant pour certaines l'ensemble des traitements décrits dans leurs articles précédents qui seront alors rapidement résumés.

Les résultats préliminaires de l'Etude Multicentrique Européenne ont été publiés très récemment, et regroupent l'expérience de 6 sites (Munich et Regensburg - Allemagne, Lyon, IMM et Saint-Louis - France, et Nimègue - Pays Bas) sur 652 patients consécutifs inclus de novembre 1995 à octobre 2000.

Nous disposons également de résultats relatant l'expérience non encore publiée de plusieurs équipes, présentés en poster ou en communications orales dans des congrès internationaux (équipes de l'IMM Paris et étude AFU 2001-2002 - France, de Munich - Allemagne, d'Anvers - Belgique et de Côme - Italie) ainsi que de 4 articles actuellement soumis pour publication, transmis par leurs auteurs dont :

- une étude qui présente les résultats de l'HIFU en traitement de rattrapage d'un échec de radiothérapie initiale (Gelet - soumis à Urology).

- La mise à jour des résultats à long terme de l'équipe de Lyon sur 242 patients ayant un an de suivi minimum (Gelet - soumis à Journal of Urology)

- L'étude de faisabilité de l'association d'une résection au traitement par HIFU (Vallancien - soumis à Journal of Urology)

- la série de 146 patients avec cancer localisé de Regensburg (Allemagne) (Blana - soumis à Urology - accepté).

L'objectif de ce travail n'est pas de faire une synthèse comparative des articles étudiés, mais de présenter l'ensemble des résultats publiés ou accessibles, le plus exhaustivement possible, pour permettre l'analyse de l'efficacité et de la morbidité du traitement par HIFU dans le cancer de la prostate et rechercher ses indications parmi les différentes options thérapeutiques actuelles (Tableau III).

Pour la plupart de ces études, le temps de surveillance trop court après traitement curatif d'un cancer de prostate localisé rend difficile une interprétation de l'efficacité. De plus, la faiblesse des effectifs pénalise l'analyse de certains sous-groupes par manque de puissance. Equipe de Lyon (Hôpital Edouard Herriot - Dr Gelet) Plusieurs publications proviennent de l'équipe de Lyon (Hôpital Edouard Herriot). Cinq sont détaillées dans cette revue. Certains patients sont pris en compte dans plusieurs de ces analyses ou inclus dans l'étude européenne multicentrique. La première étude, publiée en 2001[34], porte sur 102 patients présentant une lésion cliniquement localisée (46% T1b-c et 46% T2) ou une récidive locale après radiothérapie externe (8%). On note 8% de traitement hormonal néoadjuvant arrêté avant le traitement HIFU. Ces patients étaient non candidats à une prostatectomie, mais présentaient une espérance de vie > 10 ans ou avaient refusé les autres options thérapeutiques proposées ou une surveillance simple. L'âge moyen au traitement était de 70,8 ± 6,13 ans. La durée moyenne de suivi était de 19 mois (de 7 à 76 mois). Dans ce délai, 75% des patients sont indemnes de récidive (biopsie négative). Le taux actuariel de patients ne présentant pas de signes d'évolution de leur cancer (biopsie négative, pas d'élévation PSA) était de 66% à 5 ans. Le taux de survie sans progression s'établit à 73% si PSA <= 10ng/ml (vs 50%, p=0,02), à 81% si Gleason <= 6 (vs 46%, p<0,001) et à 68% si 1 à 4 PBP positives pré traitement (vs 40%, p=0,01). Il n'y a pas de différence significative selon le volume de la prostate traité. La seconde étude, publiée en 2003[61], regroupe les résultats de 120 patients traités par HIFU depuis 1993 pour une tumeur localisée (T1-2 N0 M0) à PSA pré-opératoire < 10 ng/ml, d'âge moyen 71 (56 à 86) ans, non-candidats pour une prostatectomie radicale avec une espérance de vie supérieure à 10 ans.

La survie sans progression à 5 ans est de 76,9%. Elle s'élève significativement (p=0,024) à 85,4% si la tumeur est bien différenciée (Gleason 2-6) contre 61,3% pour les tumeurs peu différenciées (Gleason 7-10). Il n'existe pas de différence significative selon le volume de la prostate (71,5% si volume < 40cc vs 72,3% si volume > 40cc), selon le nombre de biopsies positives au diagnostic (78% si une à 2 biopsies positives vs 77,2 si 3 à 6 biopsies positives), selon la valeur initiale de PSA (88% si PSA < 4ng/ml vs 73,1% si PSA >4ng/ml).

Le nadir de PSA est un facteur pronostique majeur : on note 91% de biopsies négatives et un taux de survie sans progression de 86% si le nadir PSA < 0,5ng/ml. Le taux de survie sans progression est même de 93% si les biopsies de contrôle sont négatives et le nadir < 0,5 ng/ml. La troisième étude soumise pour publication en 2003(Gelet 2003 soumis Journal of Urology) présente les résultats concernant 242 patients traités entre 1993 et 2002 à l'hôpital Edouard Herriot avec un suivi minimum d'un an. Ce travail prospectif est le premier à présenter des résultats de survie actuarielle sans récidive sur des groupes stratifiés en fonction de leur risque pronostique (25,6% risque faible, 44,6% intermédiaire, 29,8% risque élevé de récidive) avec un suivi minimal d'un an. Le prototype Ablatherm a été utilisé de 1993 à 1999 (104 patients), l'appareil standard depuis 2000 (138 patients). Les patients inclus, d'âge moyen 71 + 5,43 ans (médiane : 71 ans), présentaient essentiellement une lésion localisée (48,8% T1, 47,5% T2 et 3,7% T3) avec un PSA < 30 ng/ml (PSA moyen : 9,22 + 5,76 ng/ml). Le volume de la prostate était de 32,4 + 16,6 cc. La différenciation cellulaire était faible chez 12,8% des patients (score de Gleason de 2 à 4 : 59,5%, score 7 : 27,7% et >7 : 12,8%). En moyenne 1,6 + 0,8 sessions ont été réalisées par patient sur l'ensemble de l'effectif. 1,9 ± 0,9 sessions par patients ont été réalisées pour les 104 patients traités avec le prototype (correspondant à 2 sessions systématiques, soit une session par lobe), et 1,3 ± 0,4 sessions par patient pour les 138 patients traités avec le dispositif standard. Tous les patients ont été suivi plus d'un an (suivi moyen : 29 + 21 mois ; extrêmes : 1 à 9 ans ; médiane : 24 mois). Les critères d'échec pour le calcul de la survie sans progression étaient une biopsie positive quelle que soit la valeur du PSA ou 3 élévations consécutives de PSA avec une vélocité du PSA > 0,75.

Le nadir médian de PSA est de 0,16 ng/ml ; 72,7% des patients ont un nadir de PSA< 0,5 ng/ml ; 81,8% des biopsies étaient négatives après traitement. Le taux actuariel de biopsies négatives à 5 ans est de 74% (respectivement 82%, 71% et 48% pour les Gleason 2 à 6, 7 et >7).

La survie sans récidive (DFS) à 5 ans est de 63% (risque faible : 78%, risque intermédiaire : 61%, et haut risque : 47%). 16,5% des patients ont reçu un traitement adjuvant après échec thérapeutique (moitié radiothérapie, moitié hormonothérapie dont 2 traitements combinés). 7% des patients en échec n'ont pas eu de traitement complémentaire en raison d'un PSA bas avec faible vélocité. Le taux actuariel de patients sans traitement adjuvant à 5 ans est de 72% (risque faible : 94%, risque intermédiaire: 62%, et haut risque: 65%, p<0,05). A signaler la présentation en poster en 2003(WCE Montréal 2003) d'un groupe de 245 patients traités en 1ère intention par HIFU à Lyon avec un PSA initial < 30 ng/ml. Cette série n'a pas été publiée. La série de ces 245 patients est antérieure et ne doit pas être confondue avec la série de 242 patients qui vient d'être décrite (soumis J Urol 2003) avec des critères d'inclusion différents (au minimum un an de suivi). L'étude concerne le traitement initial par HIFU de 245 patients sans traitement préalable, d'âge moyen 71,1 ± 5,5 ans, traités consécutivement depuis 1993 pour une lésion de stade T1 à T3 (46% T1, 50% T2, 4% T3), à PSA < 30ng/ml (PSA moyen : 9,1 ± 6,2 ng/ml) (poster - Montréal 2003). Le volume moyen de la prostate était de 32,3 ± 16,1 cc et le Gleason de 2 à 6 (60%), 7 (26.5%) et 8 à 10 (13,5%). Les 100 premiers patients ont été traités sur prototype Ablatherm avant 2000, les 145 derniers selon procédure standard actuelle. Le suivi moyen était de 24 (3 à 103) mois.

Le nadir moyen du PSA après traitement est de 0,64 ng/ml (médian = 0,15 ng/ml). 73,5% des patients ont un nadir < 0,5 ng/ml, 10,2% un nadir de 0,5 à 1 ng/ml et 16,3% un nadir > 1 ng/ml.

Les résultats sont, là aussi, différenciés selon les groupes pronostiques : 86% des biopsies sont négatives après HIFU (taux actuariels à 5 ans : faible risque : 88.4%, intermédiaire: 82.4%, risque élevé : 72,6%). Pour des Gleason <= 6, 88% des biopsies sont négatives contre 69% si Gleason >= 8 (p<0,01). Il n'y a pas de différence selon la valeur de PSA initial. La survie globale sans progression est de 66,3% à 5 ans (faible risque : 77,4%, intermédiaire : 66,1%, risque élevé: 53,9%). 21,8% des patients ont reçu un traitement adjuvant par radiothérapie ou hormothérapie (faible risque: 5.4%, intermédiaire: 22.5%,risque élevé: 32.8%). Equipe de Munich (Harlaching - Dr Chaussy et Thüroff ) Trois articles exposent les résultats cliniques de l'équipe de Munich et une présentation récente (poster AUA 2003) regroupe différentes indications de traitement retenues. La première étuderapporte les résultats d'une série de 184 patients porteurs de cancers cliniquement localisés ayant une espérance de vie > 5 ans, non-candidats à une prostatectomie totale. La moitié des patients (48%) avait été soumis à une hormonosuppression préalable [16]. Les résultats font apparaître 57% de biopsies négatives après traitement pour l'ensemble de l'effectif et 79% pour les 94 patients traités depuis novembre 1997 selon la procédure standard (paramètres techniques optimisés et systèmes de protection et alarmes). Un tiers des patients a subi une résection trans-urétrale 6 à 8 semaines après HIFU pour rétention persistante. La valeur du dernier PSA post opératoire médian était à 1,3 ng/ml (0 à 14,3 ng/ml). Une précédente étudede cette équipe faisait état de 65 patients traités par HIFU avant décembre 1997 et suivis 10 mois (1 à 18 mois) pour une tumeur localisée <T2 N0 M0, de volume < 30cc avec un PSA<25ng/ml). Les résultats montraient 35% de cancer résiduel si l'HIFU était appliquée sur une partie seulement de la prostate et 17% si HIFU la totalité de la prostate était traitée [18]. La troisième étude de Munich publiée en 2003évalue le bénéfice d'une résection trans uréthrale de prostate associée au traitement par HIFU (3MHz, durée de 5 sec) sur le confort du patient [17]. Elle regroupe 271 patients présentant un cancer localisé avec un PSA < 15 ng/ml, quelle que soit la valeur du Gleason. Les patients ont été inclus en 2 étapes successives de novembre 1996 à décembre 2002 qui correspondent aux procédures successivement appliquées dans cette équipe (HIFU seule jusqu'en 1999 puis résection préalable depuis lors). Aucun des patients n'avait été traité par radiothérapie; et seuls les patients sans hormonothérapie ou ayant bénéficié d'une hormonothérapie avant HIFU de moins de 6 mois ont été pris en compte. L'analyse concerne 2 groupes de patients selon la réalisation (175 patients) ou non (96 patients) d'une résection de prostate avant HIFU. Les 2 groupes ont été traités successivement, l'équipe de Munich ayant débuté les résections en 2000 et l'ayant pratiquée systématiquement depuis lors. Le poids moyen de la résection était de 15,7 g (2 à 110 g - médiane : 12,5 g). L'examen histopathologique ne montrait pas de cancer dans 51,6% des cas, moins de 10% des copeaux envahis dans 27,5%, de 10 à 40% des copeaux dans 16,3% et plus de 40% chez 4,6% des patients réséqués Le suivi moyen était de 18,7 ± 12,1 mois (3 à 46,3 mois) dans le groupe HIFU seul et de 10,9 + 6,2 mois (2,9 à 26,9 mois) dans le groupe résection.

Le taux de retraitement était de 25% dans le groupe HIFU seul vs 4% dans le groupe HIFU + résection. Cette tendance ne peut être interprétée en raison des durées de suivi différentes dans les 2 groupes. Les résultats histologiques sont similaires dans les 2 groupes : 87,7% de patients présentent des biopsies négatives après traitement HIFU seul contre 81,6% dans le groupe résection (N.S.). Les patients du groupe résection ont un suivi plus court, et incluant des patients en attente de retraitement HIFU. Le nadir de PSA moyen était de 0,48 ± 1,10 ng/ml dans le groupe HIFU seul (médiane : 0,00 ng/ml), vs 0,26 ± 0,90 ng/ml dans le groupe résection + HIFU (médiane : 0,00 ng/ml) (N.S.). Après le nadir, le PSA reste stable pour 84,2% des patients du groupe HIFU (critères ASTRO) vs 80,0% des patients du groupe résection (NS).

La durée médiane du drainage vésical par cathéter sus-pubien était plus longue dans le groupe non réséqué (40 jours vs 7 jours). Enfin, une communication orale présentée en 2003(AUA 2003) résume l'expérience de cette équipe dans le traitement par HIFU sur 576 patients selon le protocole technique standard (3MHz, intervalle et durée 5 secondes). Sur l'abstract présenté, la répartition des situations de traitement des patients fait apparaître 396 tumeurs localisées T1ou T2 (68.7%) dont 25% présentant des facteurs de risque faibles, 56.3% des risques de récidive intermédiaires et 18.7% des risques élevés. 5.0% des traitements étaient pratiqués pour des tumeurs localement avancées (T3), 5.0% en traitement de rattrapage après récidive locale après prostatectomie et 3.8% en rattrapage après radiothérapie externe, 10.4% après hormonothérapie et 6.9% en traitement de réduction du volume tumoral dans des tumeurs N+/M+. Les résultats sont exprimés dans l'abstract du poster pour chaque groupe traité en terme de durée moyenne de suivi, valeur du PSA (PSA médian initial avant traitement, nadir médian du PSA après HIFU et médiane du PSA au dernier dosage) et du taux de biopsies positives après HIFU (Thuroff AUA 2003). Le tableau 4 regroupe ces données (Tableau IV).

Equipe de l'IMMontsouris - Paris (Dr Vallancien) Cette étude soumise pour publication en 2003présente les résultats de l'étude de faisabilité d'une résection (22 patients) ou incision cervico prostatique (8 patients) associée dans une même séquence opératoire au traitement par HIFU (3MHz, 5 secondes) et en indique les bénéfices. 30 patients présentant une tumeur localisé (T1-T2 N0M0) sans traitement hormonal préalable ont reçu ce traitement combiné entre avril 1999 et novembre 2001 (âge > 60 ans, volume de prostate <= 45 cc, <= 4 carottes positives, PSA initial <= 10 ng/ml. L'âge médian des patients était de 72 ans (61 à 79 ans), avec un volume prostatique médian de 30 cc (11 à 45 cc). Deux biopsies étaient positives en moyenne lors du diagnostic, le score de Gleason médian était de 6 (4 à 7), avec un PSA initial médian de 7 ng/ ml (1 à 10 ng/ml). Les patients ont reçu une (25 patients) ou deux sessions HIFU (5 patients). La durée médiane de la procédure (résection + HIFU) était de 2h 48 min. Des cellules cancéreuses étaient retrouvées dans les copeaux de résection de 13% des patients. Le cathéter tranurétral a été enlevé au 2ème jour après HIFU et la durée d'hospitalisation était en moyenne de 3 jours. La surveillance était effectuée sur l'IPSS, le PSA et des biopsies de contrôle à 1 an ou en cas d'élévation du PSA. Après un suivi moyen de 20 mois (3 à 38 mois), 86% des patients présentaient des biopsies de contrôle négatives après 1 ou 2 sessions. 73,3% des biopsies étaient négatives à 1 an après une seule session HIFU alors que 3 patients (10%) conservaient une valeur de PSA > 4ng/ml (moyenne : 6,3ng/ml (4,2 à 8,0)). Trois de ces 4 patients ont reçu un traitement de seconde ligne (2 par radiothérapie, 1 par hormonothérapie). Les biopsies montraient 16,7% de cancers persistants (5pts) faisant réaliser une seconde session conduisant à 80% de contrôle biopsique à 6 mois et un échec persistant soumis à une hormonothérapie. Le PSA médian après HIFU était de 0,9 ng/ml. Le score IPSS moyen après HIFU était à 6,7 (médian à 1 an : 8) pour un score avant traitement de 7,5. 73% des patients ayant une activité sexuelle l'ont conservée (Vallancien soumis J Urol 2003). La série de 223 patients présentée à l'AFU 2003ne présente que des résultats en terme d'effets secondaires et de complications associés au traitement. Etude multicentrique européenne Les résultats de l'étude multicentrique européenne ont été récemment publiés en 2003 [85]. Il s'agit d'un essai prospectif dans lequel ont été inclus 652 patients de novembre 1995 à octobre 2000. Ces résultats intermédiaires concernent les 402 patients présentant une lésion localisée (T1-2 N0-x M0) sur les 559 patients traités entre novembre 1995 et novembre1999. Tous ces patients furent traités par HIFU en traitement initial et ne répondaient pas aux indications de prostatectomie totale. Ont été exclus de l'analyse les patients ayant bénéficié préalablement d'un traitement par prostatectomie totale (8 cas), radiothérapie externe (35 cas) ou hormonosuppression (104 patients) et 10 patients présentant une maladie localement avancée ou métastatique (T3-4 et/ou N1 et/ou M1).

Les résultats sont regroupés selon 4 périodes successives (protocoles techniques TP 1 à 4) de développement du matériel et d'optimisation des paramètres physiques du tir (fréquence de tir de 2,25 à 3 MHz, durée du tir de 4 à 5 secondes, introduction des systèmes de sécurité et refroidissement) (Tableau V).

Le traitement était administré en 2 sessions distinctes (une par lobe) jusqu'en 1998. Une nouvelle session pouvait être proposée en cas de biopsie de contrôle positive ou progression locale après traitement HIFU initial. Les récidives après HIFU ayant été traitées par d'autres thérapeutiques (radiothérapie, hormonosuppression) ont été considérées comme des échecs de l'HIFU. La surveillance était assurée par dosage du PSA et biopsies de prostate (> 6 semaines après HIFU). L'analyse de la positivité des biopsies ou d'un nadir PSA élevé était corrélée aux caractéristiques du patient et de sa tumeur et aux protocoles techniques successifs. Ces résultats biopsiques ont été étudiés en répartissant les patients selon 3 groupes pronostiques (risque faible : T1-T2a et PSA <= 10 ng/ml et Gleason score < 6, risque intermédiaire : T2b ou 10 < PSA <= 20 ng/ml ou Gleason = 7 et risque élevé : T2c ou PSA > 20 ng/ml ou Gleason score >= 8).

L'analyse porte au final sur 402 patients T1-2 N0 M0 d'âge moyen 69,3 ± 7,1 ans. Le volume moyen de la prostate est de 28 ± 13,8 cc; la valeur de PSA initial est de 10,9 ± 8,7 ng/ml. 90,7 % des patients ont un score de Gleason < 7. 602 sessions ont été réalisées chez ces 402 patients (1,47 session/patient). La durée moyenne de suivi est de 407,3 jours (0 à 1541 jours).

Après traitement, 87,2% des 288 patients évaluables pour la biopsie de prostate présentent des biopsies négatives. Les résultats des biopsies selon les groupes pronostiques montrent que 92,1 % des biopsies sont négatives chez les patients présentant des facteurs de risque faibles, 86,4% dans le groupe de risque intermédiaire et 82,1% dans le groupe de risque élevé.

Les taux de biopsies négatives étaient également semblables (différence non significative) quels qu'aient été le volume prostatique (88.4% biopsies négatives si <= 40 cc vs 85.0% > 40 cc), le diamètre antéro postérieur de la prostate (85.4% si diamètre AP <= 25 mm vs 88.1% si AP > 25 mm), le traitement complet ou partiel du volume prostatique (91.7% après traitement complet vs 87.2%). Le nombre de biopsies positives au diagnostic atteint le seuil de significativité (88.1% biopsies négatives si 4 biopsies ou moins étaient positives, vs 70.8% chez lesquels plus de 4 biopsies étaient positives et le type de procédure induit une différence significative de positivité des biopsies de contrôle (44.4% de biopsies négatives pour TP1, 82.1% TP2, 91.2% TP3, et 94.8% pour TP4) (p<0.0001). Ce résultat est possiblement biaisé par l'effet temps, les séquences successives des protocoles de traitement et le poids des premiers patients traités sur le prototype, suivis sur la plus longue période. Pour limiter ce biais, le résultat des biopsies a été calculé à 1an pour chaque groupe (66.7% TP1, 76.5% TP2, 91.2% TP3, et 100.0% TP4 qui ne comportait que 9 patients analysables à 1 an) (p=0.021).

Le nadir du PSA a été étudié chez 212 patients ayant plus de 6 mois de suivi. Le nadir était le plus souvent obtenu 3 à 4 mois après le traitement HIFU (délai moyen: 163.5 jours, médian: 111.5 jours). Le nadir de PSA moyen à 1.8 ng/ml (0-27 ng/ml) était jugé relativement élevé, lié aux non-répondeurs (médiane : 0,6 ng :ml). Le volume prostatique influence significativement la valeur du PSA post HIFU (PSA moyen =1.5 ng/ml et médian=0.4 ng/ml pour les prostates < =40 cc vs PSA moyen=2.9 ng/ml et médian=2.0 ng/ml si volume > 40 cc), ainsi que le type de procédure (PSA moyen =1.4 ng/ml et médian=0.1 ng/ml après traitement complet vs 1.8 ng/ml et 0.6 ng/ml après traitement partiel) ou les paramètres techniques de traitement (PSA moyen=5.1 ng/ml et médian=1.2 ng/ml pour TP1, 3.3 ng/ml et 2.0 ng/ml pour TP2, 1.3 ng/ml et 0.5 ng/ml pour TP3, et 0.9 ng/ml 0.3 ng/ml pour TP4). Les autres facteurs ne sont pas significatifs comme le diamètre antéro-postérieur (PSA moyen =1.4 ng/ml et médian = 0.4 ng/ml si AP <= 25 mm vs 1.3 ng/ml et 0.5 ng/ml si AP > 25 mm) ou les groupes pronostiques (PSA moyen=1.3 ng/ml et median=0.5 ng/ml pour les risques faibles, 1.4 ng/ml et 0.7 ng/ml pour les risques intermédiaires, et 3.1 ng/ml et 0.5 ng/ml en cas de risque élevé).

La stabilité de la valeur du PSA n'a pu être étudiée du fait du nombre insuffisant de patients ayant plus d'un an de suivi. De la même façon, les critères de l'ASTRO n'ont pu être pris en compte du fait du trop faible recul de certains patients. Etude AFU 2001-2002 L'étude AFU avait pour objectif de confirmer l'efficacité, la tolérance et d'évaluer le coût du traitement par ultrasons focalisés en pratique courante chez des patients présentant un cancer localisé de la prostate potentiellement curable, en vue d'obtenir un consensus de la Communauté Urologique Française sur l'intérêt de cette thérapie, et déterminer sa place dans l'arsenal thérapeutique proposé à ces patients. Les résultats de l'évaluation intermédiaire à 1 an ont été présentés au congrès AFU 2003. 8 centres urologiques ont utilisé l'appareil Ablatherm de janvier 2001 à janvier 2002 avec la même technique. Un organisme indépendant (ITEC) a réalisé la gestion des données et l'analyse statistique. 117 patients présentant une tumeur localisée (68 T1, 49 T2), d'âge moyen 69 ans (47-79) ont été inclus avec un PSA moyen de 8,5 ± 3,5 ng/ml (1-15), 2 ± 1 carottes positives parmi 8 ± 3 prélevées, un score de Gleason de 6 ± 1 (2-7), un volume de prostate de 31 ± 10 cc (12-50), un score IPSS à 7 ± 6 (0-30). L'activité sexuelle était présente chez 80 patients. Une résection prostatique a été associée dans 92 cas et le volume traité a été de 34 ± 9 cc. L'hospitalisation a été de 6,1 ± 1,5 jours (3-10 ; médiane 6), la durée de drainage vésical était de 7.1 ± 10 jours (1 - 64, 90% sevrage avant J15 ; médiane 4). La durée de drainage vésical était de 18 ± 21 jours (médiane 10,5) chez les patients réséqués contre 8 ± 6 (médiane 4) après résection. A 1 an, 6 patients sont sortis d'essai (2 décès à 5 et 8 mois, non imputables au traitement). A 6 mois (n=113) et à 1 an (n=102), les résultats sont respectivement : PSA 2.5 ± 3 (médiane 1,3), 2 ± 2,5 (médiane 1.1) ; IPSS 5.6 ± 6, 4.4 ± 4. A 6 mois, les biopsies de contrôle sont négatives chez 70 patients et positives chez 32 patients. Un traitement secondaire a été effectué chez 35 patients (2ème séance de HIFU à 6 mois: 31patients, radiothérapie : 1 patients et hormonothérapie : 3 patients). 60% des patients qui avaient une activité sexuelle l'ont conservée. A 1 an les complications résiduelles sont une incontinence modérée et 4 cas de sténose urétrale traités par endoscopie. Le taux de réponse complète et stable confirmé par biopsies de contrôle est de 70% en une séance. Equipe de Regensburg (SAINT JOSEF HOSPITAL - Dr Blana) L'équipe du Saint Josef Hospital à Regensburg présente dans un article soumis en 2003 les résultats de 146 patients consécutifs porteurs d'une tumeur localisée T1- T2 N0 M0, (Blana - article accepté Urology 2003) traités entre Octobre 1997 et novembre 2002. 43% des patients avaient déjà été traités par hormonothérapie. Aucun traitement hormonal adjuvant n'était instauré après HIFU. L'âge moyen était de 66,9 + 6,7 ans.

Les patients étaient contre-indiqués pour une prostatectomie totale ou la refusaient. La valeur du PSA devait être inférieure à 15 ng/ml (PSA moyen : 7,6 ± 3,4 ng/ml) et le score de Gleason < 7 (Gleason moyen : 5 ±1,2). Le volume moyen de la prostate était de 23 ± 7,7 cc. Tous les patients étaient traités sous rachianaesthésie après drainage vésical par cystocath, retiré en moyenne à 12,7 jours (1 à 59 jours). 171 sessions ont été réalisées pour ces 146 patients (1,17 session par patient). Le suivi moyen est de 22,5 mois (4 à 62 mois). L'analyse des résultats montre un nadir médian du PSA à 0,07 (0 à 5,67) ng/ml et 93,4% des patients présentent des biopsies de contrôle négatives. Le PSA médian à 22 mois est de 0,15 (0 à 12,11) ng/ml. 87% des patients présentent une valeur inférieure à 1 ng/ml. Equipe de l'hôpital St Anna à Côme (Conti -Italie) Cette équipe a rapporté son expérience en 2002 dans un poster (poster SIU 2002) sur 138 patients d'âge moyen 70,4 + 6,32 ans, traités entre juillet 2000 et mars 2002. 76,8% des tumeurs étaient localisées (TNM 92 : 7,2% T1b ; 1,4% T1c ; 14,5% T2a ; 28,2% T2b ; 24,6% T2c). La valeur du PSA moyen était de 7,9 ± 5,32 ng/ml. Le score de Gleason n'était pas spécifié. Le volume moyen de la prostate était de 23,74 ± 12,37 cc. La gêne fonctionnelle était modérée (IPSS = 6,39 ± 7,15). Les patients ont été classés en groupes pronostiques selon les critères habituels : 15,9% risque faible (T1 - 2a et PSA< 10 et Gleason <7), 21% risque intermédiaire (T2b ou PSA de 10 à 20 ou Gleason = 7) et 21 % à risque élevé (T2c ou PSA> 20 ou Gleason > 8).

82% des patients T1-T2 ont eu une résection associée : 76,4% immédiatement avant la séance HIFU et 5,7% ont subi une résection après HIFU. Le suivi moyen est de 12 mois (2 à 20). 65,9% des patients ont été suivis plus de 6 mois. 58% des patients ont eu des biopsies de contrôle. 87,5% des biopsies se sont avérées négatives (dont risque faible : 95,4%, intermédiaire : 89,6% et élevé: 79,3%). Tous les patients présentant des biopsies positives ont reçu une seconde session HIFU. 79% des patients ont un PSA nadir < 0,5ng/ml (nadir médian : 0,10 + 1,26 ng/ml). La durée d'hospitalisation était de 2 jours en cas de traitement par HIFU seul et 4 jours en cas de résection associée. Equipe du AZ Middelheim à Anvers (D'Hont, Van Erps - Belgique) L'équipe d'Anvers a récemment présenté en 2003 les résultats de 220 patients consécutifs d'âge moyen 67 ans traités depuis octobre 2000 (poster - WCE 2003, Montréal). La répartition des stades tumoraux montrait 79% de T1-T2 et 21% de T3. La valeur moyenne du PSA initial est présentée par sous-groupes : 9,3 ng/ml pour les patients T1-T2 candidats à un traitement complet, 9,8 ng/ml pour les patients T1-T2 candidats à un traitement épargnant les bandelettes neuro-vasculaires, et 22,3 ng/ml pour les patients T3. 15% des scores de Gleason se situent entre 2 et 4, 73% entre 5 et 7 et 12% de 8 à 10. 24% des patients étaient soumis à un traitement hormonal et 3% présentaient une récidive après radiothérapie. Une résection avant HIFU a été réalisée pour 90% des patients. La procédure intégrait une préservation de l'érection chez 31,4 % des patients T1-T2 (soit 25% de l'effectif). Les résultats cités font apparaître que 95% des patients présentent un PSA < 1 ng/ml à 1 mois, tous un PSA < 2 ng/ml à 6 mois et que 82% des patients T1-2 gardent une valeur de PSA < 0,5 ng/ml à 12 mois. Le résultat des biopsies de prostate n'est pas communiqué.

Résultats publiés sur la technologie Sonablate

Un article présentant les résultats préliminaires de la technologie Sonablate [86] dans une courte série de 20 patients T1-2 N0 M0 (âge moyen 72 ans (57 à 86 ans), PSA < 20 ng/ml et volume prostatique < 50 cc). Les patients ont été suivis en moyenne 13 mois (6 à 31 mois) par PSA et biopsie prostatique à 3 mois et en cas d'élévation du PSA. Les 2 lobes prostatiques ont été traités en une séance chez 12 patients et en 2 séances chez 8. La durée d'hospitalisation moyenne était de 7 jours (4 à 20) et la durée moyenne de sondage de 10 jours (1 à 55 jours). Aucun cancer résiduel n'était retrouvé sur les biopsies à 3 mois et la valeur de PSA ne s'est pas re-élevée après avoir atteint son nadir.

La présentation du congrès de l'AUA 2002 (poster) portait sur 44 patients présentant un cancer localisé de la prostate (56 traitements HIFU ; 1,27 sessions par patient). L'âge moyen des patients est de 70,8 ± 7,2 ans. Le volume de la prostate est de 25,9 ± 11,2 cc, le PSA initial de 14,67 ± 15,69 ng/ml, le score de Gleason de 2 à 4 pour 25% des patients, 5 à 7 pour 61,4%, et 8 à 10 pour 13,6%. La durée moyenne de la procédure est de 2h 54min par session (33à 5h 56min). L'efficacité carcinologique est étudiée chez 30 patients ayant plus de 6 mois de suivi. Une réponse complète (biopsies de contrôle négatives et absence d'élévation sur 3 dosages successifs du PSA) est observée pour 92% des patients ayant un PSA initial < 20 ng/ml (23 sur 25 patients), et pour 60% des patients ayant un PSA initial >= 20 ng/ml (3 sur 5 patients). Le taux de biopsies négative est de 96% si le PSA initial < 20 ng/ml. 68% des patients ont un nadir de PSA < 0.50 ng/ml, 28% pour les nadir PSA entre 0.50 et 2.00 ng/ml et 4% entre 2.01 et 4.00 ng/ml.).

Résultats de l'HIFU en traitement de rattrapage d'un échec de radiothérapie

Deux études présentent des résultats du traitement par HIFU en rattrapage d'un échec de radiothérapie de première intention. La première publication, soumise en 2003, analyse les résultats de 71 patients traités à Lyon et l'IM Montsouris - Paris (Gelet - soumis Urology 2003). 8 des patients rapportés se retrouvent parmi les 102 patients analysés dans l'article de 2001.

Le stade tumoral avant radiothérapie était inconnu dans 18,3% des cas et T1, T2 ou T3 pour respectivement 21,1%, 39,5% ou 21,1% des patients. Le PSA moyen au diagnostic était 20,4 ng/ml (3,5 à 60) et le nadir moyen de PSA après radiothérapie mesuré à 1,46 ng/ml (0 à 4,3). La dose de radiothérapie initiale était de 64,6 Gy (56 à 88). Pour tous les patients, l'élévation du PSA a traduit l'échec de la radiothérapie qui a été, à chaque fois, confirmé par biopsie. Aucune métastase osseuse ou ganglionnaire n'était retrouvée (N0 M0). L' intervalle avant la récidive était de 38,5 mois en moyenne (6 à 120). Un tiers des patients avaient bénéficié d'un traitement hormonal avant HIFU, soit en adjuvant à la radiothérapie, soit lors du diagnostic de l'échec de la radiothérapie. Ces traitements ont été stoppés avant le traitement par HIFU.

Lors de l'HIFU, l'âge moyen des patients était de 67 ± 5,86 ans, le volume de la prostate de 21,4 ± 11,1 cc, le PSA avant HIFU de 7,73 ± 8,10 ng/ml. Le score de Gleason avant HIFU de 2 à 6 chez 33,8% des patients, score 7 chez 18,3% et score de 8 à 10 chez 47,9%. La durée moyenne de suivi après HIFU est de 14,8 mois (6 à 86).

Le suivi était réalisé par dosage de PSA et biopsies de prostate (systématiques à 3 mois et lors d'une élévation du PSA), TDM et scintigraphie osseuse en cas d'élévation du PSA. 80% des biopsies prostatiques post HIFU étaient négatives. Le nadir de PSA moyen après HIFU était de 1,97 + 4,58 ng/ml, avec une médiane à 0,20 ng/ml. On observe un nadir PSA < 0,5 ng/ml à 3 mois chez 61% des patients. 40 patients (56,3%) ont nécessité un traitement adjuvant à l'HIFU sous forme d'un traitement hormonal seul (49,3%) ou d'une hormono- chimiothérapie (7%) ; le motif en était une élévation isolée du PSA (36,6%), la révélation d'un cancer résiduel localisé (19,7%). Lors du suivi, une évolution métastatique a été diagnostiquée chez 9 patients (12,7% - os : 8,4% ; ganglion : 2,8% ; poumon : 1,4%). 4 décès sont survenus par métastases. Une seconde série de 22 patientsest retrouvée dans le poster de l'équipe de Munich présenté à l'AUA en 2003 (Thuroff AUA 2003). Les données retrouvées sur l'abstract permettent de décrire partiellement ce sous-groupe des 576 patients présentés. Les résultats sont donnés en terme de PSA médian après HIFU et taux de biopsies de contrôle négatifs. Les 22 patients traités en rattrapage d'un échec de radiothérapie représentaient 3,8% de l'effectif des 576 patients traités par HIFU. Le PSA médian à l'inclusion était de 23,5 ng/ml. Le suivi médian était de 41,8 mois. Après traitement, le nadir du médian du PSA était nul, la médiane du dernier PSA dosé était à 1,6 ng/ml et le taux de biopsies négatives de 80%.

Résultats de l'HIFU en traitement de rattrapage d'un échec de prostatectomie totale

On trouve également dans le poster de l'équipe de Munich de l'AUA 2003 la seule évocation de résultats d'un traitement par HIFU en rattrapage d'une récidive locale après prostatectomie totale (Thuroff AUA 2003). Là aussi, les données retrouvées sur l'abstract ne permettent que de décrire très partiellement ce sous groupe. Ces 29 patients représentaient 5% de l'effectif total des 576 patients traités par HIFU. Le PSA médian initial était de 13,4 ng/ml. Le suivi médian était de 59,7 mois. Après traitement, le nadir du médian du PSA était à 0,1ng/ml, la médiane du dernier PSA dosé était à 1,5 ng/ml et le taux de biopsies négatives de 81,8%.

Tableaux comparatifs des différentes publications retrouvées

Les tableaux suivants sont présentés pour permettre une analyse comparative directe entre les caractéristiques des effectifs des différentes publications sur le traitement par HIFU dans le cancer de la prostate (Tableau VI).

Tableau VI : Tableau récapitulatif des principales études de traitement du cancer de prostate par HIFU (5 tableaux).

Une exception cependant, les 576 patients rapportés par l'équipe de Munich (Thuroff, AUA 2003) dont la très large répartition des indications et le manque d'informations (complémentaires au seul abstract AUA 2003), ne permettent pas de présenter leurs résultats (PSA, biopsies de contrôle) sous une forme identique à celle des autres études (Tableau IV).

Evaluation de l'efficacité carcinologique de l'HIFU dans le traitement du cancer de prostate.

L'efficacité carcinologique du traitement par HIFU dans le cancer de la prostate a été évaluée par les différentes équipes de façon homogène selon plusieurs méthodes :

- Analyse des tissus après HIFU par prostatectomie totale

- Surveillance du PSA à 3 mois, 6 mois, 12 mois

- Contrôle par biopsies systématiques après le traitement (à 3 mois le plus couramment dans ces études)

- Biopsie en cas d'élévation de la valeur du PSA à 3 prélèvements successifs

Analyse de pièces de prostatectomie après HIFU

Les biopsies de contrôle réalisées au troisième mois post opératoire ont montré des lésions de nécrose de coagulation plus ou moins hémorragiques, parfois associées à des lésions de dissociation tissulaire liées à la cavitation [61].

L'action des ultrasons de haute intensité sur la prostate et les tissus avoisinants a été décrite dès 1995 [49, 50], puis analysée en 1999 par Beerlage chez 14 patients (tumeurs cliniquement localisées, âge moyen 62 ans (55 à 69), PSA moyen 10,8 ng/ml (33,5 à 20)) évalués par prostatectomie totale, après traitement par HIFU (Ablatherm) d'un lobe ou d'une zone prostatique (2,5 MHz ; 4,5 sec) [4, 5, 6 72]. La prostatectomie était réalisée 4 à 12 jours (moyenne 8,5) après l'application des ultrasons. Une biopsie des tissus pelviens a été pratiquée chez 6 patients. Aucune complication n'est survenue suite au traitement HIFU, ni pendant le geste de prostatectomie. L'étude anatomopathologique révélait constamment une nécrose hémorragique du volume traité s'étendant dans la capsule prostatique (9 cas) ou au delà dans les tissus périprostatiques et dans la partie proximale des vésicules séminales. Les biopsies du plancher pelvien réalisées chez 6 patients montraient une nécrose dans un cas. Du tissu cancéreux était retrouvé en dehors de la zone de tir chez 13 patients (stades histopathologiques : pT2c: 7cas, pT3a-b: 3 cas et pT4a: 3cas). Du tissu prostatique glandulaire viable persistait en bordure dorsale du volume traité chez tous les patients avec dans 4 cas présences de foyers tumoraux. Dans un cas, aucun cancer résiduel n'était retrouvé.

L'étude immunohistochimique des pièces de prostatectomie [87] révèle des modifications morphologiques diverses allant de la nécrose complète de la zone traitée à des altérations ultrastructurales plus subtiles. Toutes les lésions HIFU sont circonscrites. La plupart des glandes au centre de la lésion présentent des signes de nécrose à l'exception de quelques unes qui restent viables. Des cellules prostatiques viables sont également notées en périphérie du volume cible traité (antérieur, latéral et postérieur). L'épithélium est caractérisé pour toutes les cellules par la perte d'expression de la cytokératine 8 qui traduit des altérations cellulaires sévères. Une hyperplasie cellulaire est observée en périphérie des lésions HIFU secondaires à l'hyperthermie.

Ces études objectivent l'effet des ultrasons sur la zone traitée et l'extension de l'effet physique au delà de la zone cible initiale, nécessitant de préserver une marge de sécurité avec un risque de persistance de cellules tumorale viables. Les résultats de ces travaux ont conduit à optimiser les paramètres techniques de tir pour accroitre la dose thermique délivrée aux tissus et parfaire le traitement de la partie postérieure de la glande (élévation de la fréquence de 2.25 à 3 MHz et allongement de la durée des tirs à 5 secondes).

Analyse de l'efficacité clinique dans les cancers de prostate localisés et comparaison par rapport aux résultats des autres options thérapeutiques

L'utilisation récente de la technologie HIFU en clinique humaine dans les cancers localisés de la prostate rend impossible une évaluation de l'efficacité carcinologique (survie sans récidive) à long terme (10-15 ans) comme cela est de règle dans le traitement des cancers localisés de prostate du fait de l'histoire naturelle de la maladie.

Les critères de surveillance des études HIFU publiées comportent des dosages réguliers de PSA et des biopsies prostatiques systématisées à 3 mois et lors de toute élévation de PSA ou anomalie clinique. Les résultats de ces examens permettent de préjuger de l'efficacité carcinologique du traitement par analogie avec les autres thérapeutiques (radiothérapie externe ou interstitielle essentiellement). La surveillance après radiothérapie ne comporte habituellement pas de biopsies de contrôle systématiques. Seul des dosages de PSA sont pratiqués.

Les résultats des traitements par HIFU sont donc comparés aux principaux résultats des séries publiées de traitement par prostatectomie radicale, radiothérapie externe ou interstitielle. L'élévation de PSA est appréciée selon les critères de l'ASTRO (3 élévations successives traduisent l'échec thérapeutique) [2].

L'objectif du traitement par HIFU reste actuellement de proposer aux patients non candidats à une chirurgie radicale un traitement peu invasif, réalisable éventuellement sous anesthésie loco-régionale, et reproductible en cas de résultat incomplet. La réalisation d'une procédure HIFU ne rend pas impossible la possibilité d'un traitement de seconde intention par radiothérapie en cas de tumeur persistante (comme cela est pratiqué en cas de marges positives après prostatectomie totale) [61].

Les résultats des 402 patients de l'étude multicentrique européenne et de l'étude prospective de Gelet sur 242 patients, avec un suivi minimum de 1 an, sont les plus conséquents [85]. Les 120 patients analysés dans l'étude de Poissonnier [61] sont inclus dans ces deux séries.

Pour l'étude européenne, l'analyse est rendue difficile par la segmentation en 4 périodes successives selon l'évolution du protocole technique, liée au développement du matériel et à l'optimisation progressive des paramètres physiques du traitement et des systèmes de sécurité. On peut néanmoins signaler que, dans ces deux études, les patients traités initialement avec les anciens paramètres ont été retraités avec les nouveaux en cas de biopsie positive. Ceci peut permettre de considérer la série comme homogène.

L'étude lyonnaise (Gelet 2003 soumis Journal of Urology) observe un nadir médian de PSA de 0,16 ng/ml et 72,7% des patients ont un nadir de PSA< 0,5 ng/ml. Dans l'étude européenne, le nadir de PSA moyen est à 1.8 ng/ml (0-27 ng/ml) (6 mois de suivi) influencé par le volume prostatique, le type de procédure ou les paramètres techniques de traitement, mais non par les groupes pronostiques.

Dans l'étude lyonnaise, 81,8% des biopsies étaient négatives après traitement. Le taux actuariel de biopsies négatives à 5 ans est de 74% (respectivement 82%, 71% et 48% pour les Gleason 2 à 6, 7 et >7). On retrouve 87,2% de biopsies négatives. Les résultats des biopsies dans l'étude européenne (92,1% si facteurs de risque faibles, 86,4% intermédiaire et 82,1% si risque élevé) sont influencé spar le nombre de biopsies positives au diagnostic et le type de procédure.

L'étude lyonnaise indique une survie sans récidive (DFS) à 5 ans de 63%. Le taux actuariel de patients sans traitement adjuvant à 5 ans est de 72% (risque faible: 94%, risque intermédiaire : 62%, et haut risque: 65%, p<0,05).

Données comparatives entre les différentes options thérapeutiques du cancer de prostate localisé

Cette comparaison est abordée initialement sous l'angle de l'action thérapeutique sur la maladie cancéreuse puis le sera dans le chapitre suivant pour les effets secondaires induits.

Le taux de survie sans récidive biologique est présenté en fonction de la valeur du PSA avant traitement, du score de Gleason, et des groupes à risque de récidive en citant les résultats des principales séries publiées pour chacun de ces traitements. Globalement, l'analyse de la littérature montre pour les groupes à faible risque ou intermédiaire des résultats comparables quel que soit l'option thérapeutique choisie. Les résultats sont moins satisfaisants en monothérapie pour le groupe à haut risque et orientent plutôt actuellement vers une proposition de traitement combiné.

L'étude de D'Amico, comparant la survie après prostatectomie radicale, radiothérapie externe ou curiethérapie avec ou sans hormonothérapie [25], retrouve des mêmes risques relatifs d'échec biologique dans le groupe à faible risque, quel que soit l'option. Pour le groupe à risque intermédiaire, les résultats sont comparables pour le risque de récidive en cas de prostatectomie totale ou radiothérapie externe, mais supérieurs en terme de survie à la curiethérapie avec ou sans hormonothérapie. Dans le groupe à haut risque, les résultats restent identiques entre prostatectomie totale et radiothérapie externe, mais sont supérieurs à la curiethérapie avec ou sans hormonothérapie. Les résultats entre ces traitements sont superposables en regroupant les patients selon leurs scores de Gleason ( ntre 2 et 6 ; et 7 vs Gleason de 8 à 10). Les résultats publiés récemment sont regroupés sous forme de tableaux (Tableaux VII à IX) [60].

Analyse de l'efficacité clinique dans les re-traitement après échec d'une radiothérapie en traitement de première intention d'un cancer de prostate localisé

Les critères de guérison utilisés après radiothérapie ne sont pas standardisés. La valeur du nadir du PSA est la valeur pronostique de survie sans récidive après radiothérapie la plus importante. Un nadir de PSA > 0,5 ou 0,6 ng/ml à 6 mois est le témoin d'une maladie persistante [22, 1]. Une étude récente situe la valeur pronostique du PSA après radiothérapie à 0,2 ng/ml [22, 23].

Le nadir du PSA peut ne survenir que tardivement, jusqu'à un an après radiothérapie externe et 18 mois à 3 ans après curiethérapie. Les biopsies de la prostate restent positives dans plus de 40% des cas deux ans après la fin de la radiothérapie [1].

L'échec du traitement après radiothérapie, est défini par l'ASTRO sur trois augmentations successives de PSA à 3 mois d'intervalle, indépendamment de la valeur du nadir du PSA obtenue [2].

La distinction entre récidive locale et évolution métastatique d'une lésion passée inaperçue est délicate. Globalement, on considère que les récidive locale après radiothérapie ont un temps de doublement du PSA d'environ 12 mois versus 3 mois en cas de récidive locale et/ou métastatique. Un délai bref avant progression après traitement est associée à une évolution métastatique. Ces notions imposent de réaliser un bilan complet de restadification avant de proposer l'indication de traitement de rattrapage par HIFU.

Les facteurs prédictifs du délai avant décès par cancer lors de la progression biologique traduisant l'échec de la radiothérapie externe à visée curative du cancer de prostate localisé ont été précisés par D'Amico [27] sur 415 patients traités par radiothérapie externe entre 1998 et 2001. Le taux d'échec biologique est de 39%. Le taux de décès à 5 ans par cancer après progression biologique est de 24% pour les Gleason de 2 à 6, de 40% pour les Gleason 7 (3+4) et de 59% pour les Gleason 7 (4+3) ou supérieurs à 7.

Le taux de survie sans récidive biologique à 2 ans après curiethérapie oscillent entre 88 et 94% à 5 ans pour une population de patients ayant de bons facteurs pronostiques (PSA<10 ng/ml, Gleason <7) [94].

Le traitement de rattrapage par HIFU après échec de radiothérapie d'un cancer localisé semble être l'option présentant le meilleur ratio bénéfice/risque pour le patient après échec de radiothérapie. Après HIFU, le taux de contrôle du cancer, vérifié par biopsies de prostate et PSA, fait apparaître 80% de biopsies prostates négatives et un nadir de PSA < 0,5ng/ml à 3 mois chez 61% des patients (nadir de PSA moyen après HIFU : 1,97 + 4,58 ng/ml). Néanmoins, 40 patients (56,3%) ont nécessité un traitement adjuvant à l'HIFU(hormonal seul ou hormono-chimiothérapie) suite à une élévation PSA isolée (36,6%), ou la révélation d'un cancer résiduel localisé (19,7%). Des métastases ont été identifiées lors du suivi pour 12,7% des patients (os : 8,4% ; ganglion : 2,8% ; poumon : 1,4%) et 4 décès sont survenus par métastases. Ces données mettent l'accent sur la nécessité d'un bilan de restadification complet avant la réalisation d'un traitement local de rattrapage.

Le Tableau X résume les principaux résultats des traitements de rattrapage après échec d'une radiothérapie externe de première intention d'un cancer de prostate localisé.

Effets secondaires et complications

A partir du moment où l'HIFU est présentée en équivalence de résultats en terme de survie par rapport aux autres traitements des cancers localisés dans des populations sélectionnées, ses effets secondaires doivent être quantifiés et comparés à ceux de ces autres techniques (prostatectomie totale, radiothérapie externe ou curiethérapie).

L'efficience des traitements du cancer de la prostate peut être définie comme le ratio entre l'efficacité du traitement sur la maladie cancéreuse et le retentissement du traitement sur la qualité de la vie du patient. L'objectif du traitement par ultrasons focalisés est de proposer aux patients non candidats à la chirurgie un traitement peu invasif, réalisable sous anesthésie locorégionale et reproductible en cas de résultat incomplet. De plus, ce traitement n'est pas une impasse thérapeutique, puisque la radiothérapie externe peut être utilisée comme traitement adjuvant sans effets secondaires particuliers, comme cela se fait après prostatectomie lorsque l'histologie identifie des marges positives, donc le caractère non radical de la chirurgie.

Effets secondaires et complications du traitement par HIFU [61, 85, 17, Gelet soumis J. Urol. 2003]

Les 4 études les plus cohérentes pour analyser les effets secondaires et complications sont celles publiées par Lyon sur 120 patients traités pour une lésion localisée avec un PSA <= 10ng/ml [61], l'étude multicentrique européenne publiée en 2003 [85], la publication de Chaussy comparant le traitement HIFU seul au traitement combiné résection puis HIFU [17] et l'article des 242 patients de Lyon avec un suivi minimum de 1 an (Gelet - article soumis en 2003).

On peut considérer 2 étapes successives dans l'analyse des effets secondaires et complications. La période initiale ayant permis le développement des prototypes, bien résumée par l'étude multicentrique européenne qui comporte une plus grande morbidité. Et une seconde, plus proche de la morbidité réellement attendue actuellement, avec la procédure standard qui est décrite dans l'article comparant les 2 périodes successives de l'équipe de Munich (HIFU seul initialement puis traitement combiné associant résection puis HIFU à partir de 2000) [17] et dans l'article de Gelet sur 242 patients ayant un an de suivi. L'intérêt principal de cette série tient à l'identification de 138 patients traités selon la procédure désormais standardisée et suivis au minimum un an (Gelet soumis J Urol 2003).

Les autres travaux, regroupant essentiellement des patients pris en charge entre 1993 et 1999 sur les prototypes, sont cités et présentés sous forme de tableaux comparatifs selon les différents types d'effets secondaires et de complications. Les infections urinairesasymptomatiques décelées par les examens bactériologiques systématiques post traitement n'ont pas été prises en compte dans l'analyse de 120 traitements pour tumeurs localisées. Un traitement antiseptique préventif hebdomadaire discontinu était maintenu 1 mois [61]. 13% d'infections sont retrouvées dans l'étude multicentrique européenne, ayant répondu aux traitements antibiotiques habituels [85]. L'étude de Gelet sur 242 patients avec un suivi minimum de 1 an (Gelet soumis J Urol 2003) signale 1,4% d'infections urinaires symptomatiques chez les 138 patients traités selon les standards actuels contre 4,8% pour les patients traités avant 1999 sur le prototype. Une rétention urinaireest fréquente dans les suites opératoires immédiates, si une résection n'est pas réalisée systématiquement au préalable. Elle est liée à l'oedème prostatique post-opératoire et à l'élimination des débris nécrotiques. Le volume prostatique augmente de 20 à 40% dans les jours qui suivent la séance HIFU [70] La durée médiane de drainage était comprise entre 5 jours (sonde urétrale) et un mois (cathéter sus-pubien). Les rétentions prolongées étaient estimées à 8,6% avec un taux de résection secondaire entre 5 et 30%. Depuis janvier 2000, une résection prostatique est réalisée de façon systématique qui a permis une régression très importante de la fréquence de ces rétentions (durée moyenne du cathétérisme post HIFU sans RTUP 11 jours, contre 6 jours avec RTUP [61]). La durée de drainage vésical de principe est actuellement de 3 à 4 jours [85]. Une rétention prolongée est survenue chez 3,6% des 138 patients traités selon le standard actuel versus 4,8 % pour les patients traités sur prototype dans l'analyse des 242 patients suivis au minimum 1 an (Gelet soumis J Urol 2003). La place et les bénéfices d'une résection trans-urétrale de la prostateavant le traitement par HIFU doivent être soulignés. Vallancien (Vallancien soumis J Urol. 2003), sur 30 patients (22 résections, 8 incisions cervico prostatiques), note 6,6% de rétention prolongée avec une amélioration du score IPSS après HIFU et seulement 2 patients avec un score >12 après traitement. La moitié des patients ressentent des impériosités résolutives en 3 semaines. La résection induit une hématurie modérée dans 75% des cas mais n'accentue pas le taux d'incontinence (3,3% grade 1, persistant à 1 an). Au total, 88% des patients sont satisfait de leur qualité de vie pour une raison liée à leurs problèmes urinaires après HIFU contre 63% satisfaits avant traitement (IPSS QoL). Chaussy compare les complications urinaires respectives de ses 2 groupes de patients traités par HIFU seul dans une première période (96 patients) puis à partir de 2000 par traitement associant résection et HIFU (175 patients). Il rapporte aussi un bénéfice de la résection associée sur la qualité de vie des patients et la moindre survenue des effets secondaires urinaires et même la diminution du taux de retraitement pour cancer persistant (4% versus 25% sans résection). Il observe 6,9% de rétention prolongée. Le temps de drainage après traitement combiné est de 7 jours contre 40 jours après HIFU seul, le score IPSS de 3,37 versus 8,91 après HIFU seul et il note une diminution du risque de survenue d'une incontinence (6,9% après traitement combiné contre 15,4% pour HIFU seul [17]. La survenue d'une fistule urétrorectaleest la principale complication identifiée après HIFU prostatique par voie trans rectale (5 patients dans l'étude multicentrique européenne). Ce risque a disparu pour le traitement des lésions localisées avec l'intégration des dispositifs de sécurité, essentiellement le contrôle permanent de la distance transducteur-rectum entre chaque tir et le système de réfrigération de la paroi rectale par circulation du liquide de couplage. Le risque reste important après traitement de rattrapage post radiothérapie (Gelet Urology 2003 soumis). Parmi les 5 fistules relevées dans l'étude multicentrique européenne, 2 sont apparues avant la mise en place du refroidissement rectal, 2 chez des patients présentant une paroi rectale très épaisse > 6 mm (ce point est actuellement considérée comme une contre-indication) et un cas lors d'un retraitement précoce à 2 mois. Le traitement a consisté en un drainage vésical dans 3 cas, une injection de collagène dans un cas et une reprise chirurgicale chez un patient [85]. Parmi les 242 patients suivis au minimum 1 an, (Gelet soumis J Urol 2003) on ne retrouve aucune fistule urétrorectale lorsque le traitement HIFU est réalisé selon les standards actuels (depuis 2000) contre 0,9% chez les patients traités jusqu'en 1999 sur le prototype. Les sténoses de l'urètre prostatique ou du col vésicalont diminué de façon importante depuis l'association RTUP- HIFU systématique (9% après résection versus 26% après HIFU seul). Ces sténoses ont été corrigées par une incision cervico-prostatique (réalisée le plus souvent à la lame froide) en moyenne 6 mois après la session HIFU [61]. A distance de l'intervention, 3,6% des patients ont présenté une sténose urétrale, traitée simplement par urétrotomie [85]. Il est signalé 8,7% sténoses urétrales ou sclérose du col chez les 138 patients traités selon les standards actuels de 2000 à 2002 dans l'étude des 242 patients avec un suivi minimum de 1 an (Gelet soumis J Urol 2003).contre 25,9% pour les patients traités jusqu'en 1999 sur le prototype. Le risque d'incontinencen'est pas augmenté par la résection endoscopique associée: aucune incontinence grade 3 n'est survenue, et le taux d'incontinence grade 1/2 a diminué (13% versus 20%) parmi les 120 patients traités pour tumeur localisée [61].

On observe respectivement 10,6% et 2,5% d'incontinence urinaire grade I et grade II dans l'étude multicentrique européenne (prototypes Ablatherm, sans résection associée). Ces incontinences modérées se sont résolues spontanément ou après rééducation par kinésithérapie. Une incontinence sévère (Grade III) est survenue chez 6 patients (1,5%) et a été résolue par rééducation (1 cas), injection de collagène (1 cas) ou mise en place d'un sphincter artificiel (4 cas) [85]. Gelet, parmi les 242 patients avec un suivi minimum de 1 an (Gelet soumis J Urol 2003), note 7,9% d'incontinence pour les 138 patients traités selon les standards actuels de 2000 à 2002 contre 22% pour les patients traités sur le prototype. On relève respectivement 6,5% de grade I contre 13,4%, 1,4% de grade II contre 6,7% et aucun cas de grade III : contre 3,8%. On note par ailleurs une impériosité chez 8% des patients.

Globalement, le risque d'incontinence après traitement combiné associant résection et HIFU d'une tumeur localisée sur la machine et la procédure standard est de 4,6 à 6,5% d'incontinence grade 1, de 1.4 à 2.3% de grade II et aucun grade III [Gelet soumis J Urol 2003, 17]. Les douleurs périnéales chroniquesobservées chez 3,3% des patients ressemblent à des névralgies honteuses internes : elles sont accentuées par la position assise. Elles cèdent spontanément après 3 ou 4 mois [61].Ces douleurs périnéales sont retrouvées chez 1,4% des patients traités selon les paramètres actuellement standards par Gelet depuis 2000 contre 1,9% lors des traitements sur le prototype (Gelet soumis J Urol 2003). Le taux d'impuissancea été évalué par questionnaire dans l'étude des 120 patients de Lyon: 70 patients présentaient des érections autorisant la pénétration avant le traitement, 36% des patients ont conservé des érections autorisant les rapports après le traitement par ultrasons [61]. L'impuissance n'était pas précisément étudiée dans l'étude multicentrique européenne. 8,7% des patients ont spontanément signalé une dysérection après traitement, mais la qualité antérieure de l'érection n'était pas établie dans tous les centres [85]. L'étude de Gelet des 242 patients avec un suivi minimum de 1 an (Gelet soumis J Urol 2003) fait apparaître un taux d'impuissance 66 % chez les patients qui ne présentaient pas de troubles préalables (75 patients évalués sur 242). Globalement, en cas de traitement complet du volume prostatique pour des lésions localisées, une impuissance survient chez 60 à 70% des patients. En cas de traitement préservant les bandelettes contenant les nerfs érecteurs on retrouve 20 à 30% d'impuissance, avec un risque accru de 15% de devoir réaliser une session HIFU complémentaire si l'évaluation par biopsie faisait apparaître une insuffisance de contrôle de la maladie cancéreuse [16, 84, poster D'Hont WCE 2003].

Le Tableau XI résume et compare les effets secondaires et complications des traitements par HIFU selon les séries.

Analyse des effets secondaires et complications de la curiethérapie

La curiethérapie est, comme l'HIFU, l'un des traitements récemment proposé pour les tumeurs localisées qui affiche comme objectif un contrôle tumoral équivalent au prix d'une moindre morbidité par rapport aux traitements standards (prostatectomie ou radiothérapie externe). Nous détaillerons donc, comme pour le traitement par HIFU, les effets secondaires ou complications propres à la curiethérapie qui sont : Des troubles urinaires précoces(dysurie, pollakiurie, impériosités mictionnelles ou brûlures mictionnelles) liés à une urétrite ou une prostatite post curiethérapie. Ces troubles sont maximaux entre 1 et 3 mois et régressent jusqu'à 24 mois [28, 12, 31]. 2 à 21% des patients en sont indemnes [94, 12]. Le risque de rétention urinaire(4,7% à 5,6%) et l'importance de la toxicité urinaire post-implantation corrélés à la gène fonctionnelle urinaire pré-implantation (IPSS) [82, 31] malgré un traitement préventif (alpha-bloquants et anti-inflammatoires) [54], au volume de la prostate (> 50cc) [31, 82, 89], au nombre de sources implantées [12], à la dose délivrée au tissu prostatique (D 90) [28] et à l'urètre, responsable parfois de nécroses superficielles [28, 89]. Le risque d'incontinence urinairevarie de 0 à 1,4 % [82, 31, 12, 9, 51]. Les facteurs de risque sont l'antécédent de résection prostatique avant implantation (5,6 à 12,5%) [65, 90] ou la réalisation d'une résection prostatique après implantation (0 à 28,6% des cas) [82, 31, 9]. Le risque de sténose urétralevarie de 0 à 14,4% [51, 55, 94, 92, 65]. Elles surviennent en moyenne en 18 mois à 26,6 mois [55, 94] et sont favorisées par un traitement hormonal néo-adjuvant et une dose de radiation importante à l'urètre membraneux.

Plus rarement, surviennent une hématuriede résolution spontanée dans 0,2 à 9,6% des cas [9, 31], une infection post-implantation (0,6%) ou des douleurs pelviennes chroniques (0,2%) [9]. Le risque d'impuissanceest évalué entre 10 et 61%, majoré par l'âge du patient [63, 56], la mauvaise qualité des érections avant traitement et la présence d'un traitement complémentaire par radiothérapie externe [75, 63, 56]. Le taux était manifestement mal apprécié dans les études initiales de curiethérapie prostatique [56]. L' hémospermie(26%), les douleurs pendant l'orgasme (15%) et une altération de l'intensité de l'orgasme (38%) sont également des facteurs limitant la qualité du rapport ou de l'érection [52, 53].

Les études de qualité de vie des patients entre curiethérapie, radiothérapie et prostatectomie montrent des impacts différents mais des résultats globalement identiques en terme de qualité de vie [11, 29]. Le taux de complications rectalesest de 5,5%, sous forme de rectite dans 2,2% des cas, d'ulcère rectal dans 1,1% des cas, et de fistule urétro-rectale dans 1,8% des cas [7]. Ces fistules sont favorisées par la réalisation de biopsies et une dose d'irradiation élevée ; elles surviennent majoritairement à l'apex [32, 83].

Comparaison des effets secondaires et complications entre les différentes options de traitement des cancers de la prostate localisés

La comparaison entre les 4 options proposées dans le traitement des cancers localisés de la prostate (prostatectomie, radiothérapie externe, curiethérapie et HIFU) fait apparaître des taux d'incontinence et d'impuissance plus élevés après prostatectomie totale qu'après radiothérapie externe, curiethérapie ou HIFU. Les résultats des principales équipes sont regroupés dans le Tableau XII.

Les résultats de l'Ablatherm sur la continence sont relativement satisfaisants, comparables aux résultats de la radiothérapie externe ou interstitielle et supérieurs aux résultats de la chirurgie. De plus, cette analyse ne tient pas compte de l'âge moyen élevé (> 70 ans) des patients traités par HIFU. On pourrait raisonnablement escompter un risque d'incontinence plus faible chez des patients plus jeunes.

Sur l'impuissance, les résultats des premières séries de traitement par HIFU en réalisant une préservation des nerfs érecteurs sont intéressants. L'âge moyen des patients intervient certainement également dans les chiffres énoncés. L'intérêt de la procédure HIFU tiendrait à la répétition possible du traitement en cas de préservation initiale et de contrôle biopsique positif qui traduirait un résultat carcinologique non satisfaisant.

Concernant les autres types de complications, les séries de traitement HIFU ou prostatectomie totale ne relèvent pas de complications urinaires (hors incontinence) et digestives à la différence des traitement par irradiation (complications urinaires aiguës et tardives après curiethérapie et les complications digestives parfois prolongées après radiothérapie externe). Les résultats de la littérature en terme de complications urinaires et digestives, aiguës et tardives, après radiothérapie externe ou curiethérapie sont représentés dans les Tableau XIII et Tableau XIV [92, 31, 94, 76, 32, 65].

Ainsi, pour chaque traitement, on retrouve des complications communes (incontinence et impuissance) à des taux variables et des complications plus spécifiques à certains traitements.

Ces complications peuvent retentir sur la qualité de vie de façon différente d'un individu à l'autre, et font partie intégrante de la discussion entre le praticien et son patient sur le choix du mode thérapeutique puisque que nous avons vu que les résultats sur la survie étaient équivalents pour les différentes options thérapeutiques étudiées.

Concernant le traitement par HIFU, le respect de la procédure standardisée (distance de l'apex), la mise en place des

systèmes de sécurité (distance paroi rectale, mobilisation du patient, refroidissement de la tête de tir) et l'optimisation des paramètres physiques (fréquence, durée, intervalle) ont limité la morbidité du traitement endorectal par HIFU. Les complications sévères (incontinence grade III, fistule) sont actuellement exceptionnelles lors du traitement initial d'une tumeur localisée, sans augmenter la fréquence de cancer apical résiduel [84, 16, 18].

La résection préalable prostatique limite la durée de sondage à 2-3 jours et le risque de rétention urinaire post opératoire [Vallancien soumis J Urol, 17].



AUTRES CONSIDÉRATIONS SUR LE TRAITEMENT PAR HIFU

Le cancer de prostate : problème de santé publique

Le cancer de prostate devient désormais en France un problème de santé publique : cancer le plus fréquent chez l'homme (40 000 nouveaux cas estimés en 2000 en France, un quart de nouveaux cas de cancer masculins, risque de révélation chez un français sur 8, deuxième cause de mortalité par cancer chez l'homme), incidence rapidement croissante (vieillissement de la population, meilleure utilisation du PSA) sans que l'on puisse actuellement extrapoler sa date de stabilisation ou même de diminution de l'incidence [68].

L'espérance de vie augmentant, une recrudescence du nombre de cancer de la prostate est attendue. Suite aux recommandations de l'AFU ou de l'Académie de Médecine, l'âge au diagnostic est de plus en plus jeune et le stade au diagnostic se modifie avec plus de 70% de tumeurs révélées à un stade précoce (localisé curable, ou localement avancé).

Les systèmes de santé sont dès maintenant confrontés à un afflux de patients dont 2 groupes se démarquent. D'une part des hommes jeunes qui attendent un traitement à la fois curateur sur le long terme avec une moindre morbidité. D'autre part une population vieillissante dont l'espérance de vie reste non négligeable et pour laquelle les traitements de référence actuels présentent également des risques de complications trop importants mais qui cependant n'acceptent plus une simple surveillance de leur pathologie et l'évolution attendue de leur maladie.

Bénéfices attendus pour les patients

Le traitement des cancers localisés (prostatectomie totale, radiothérapie) n'étant pas dépourvu d'effets secondaires, certaines options thérapeutiques (dites moins invasives) sont désormais proposées (curiethérapie, HIFU) pour permettre de limiter la morbidité des traitements sans obérer le contrôle de la maladie tumorale. Le traitement par HIFU a démontré, avec un recul encore insuffisant pour extrapoler pleinement les conclusions des premières études, une efficacité certaine dans le cancer localisé de la prostate et constitue l'une des options thérapeutiques retenues dans certaines situations.

Moyens logistiques nécessaires et coûts du traitement

Logistique :

L'appareillage utilisé en France et Europe est l'Ablatherm® développé par la société EDAP SA. Ce matériel a obtenu le marquage CE en janvier 2000 pour le traitement en première intention du cancer localisé de la prostate (stades T1-T2) et pour les récurrences locales après radiothérapie externe ou prostatectomie radicale.

Le traitement par Ablatherm est réalisé dans les établissements de soins sur un appareillage fixe acheté ou sur une machine 'mobile' co-utilisée avec d'autres établissements qui permet un accès à la thérapeutique aux urologues n'ayant pas un recrutement de patients suffisant pour amortir l'achat d'une machine ou en attente de cet investissement. Le passage d'une machine mobile autorise un nombre restreint de traitements dans l'établissement sur les périodes déterminées. Un spécialiste d'application accompagne le matériel pour veiller à son installation et assister l'opérateur pendant la phase de traitement.

Coûts du traitement :

Trois études sont disponibles qui analysent le coût du traitement par HIFU pour une structure de soins, en le comparant aux autres traitement proposés dans les cancer localisés de la prostate. L'une a fait l'objet d'une publication [24], la seconde d'une thèse [71], la troisième a été constituée pour information des tutelles (Agence Régionale Hospitalisation Rhône Alpes à Edouard Herriot - Lyon). La prise en charge pour un traitement par HIFU semble s'effectuer à un coût moindre que celui des autres options thérapeutiques. Les coûts calculés diffèrent selon ces différentes études du fait de méthodes de calcul de coûts et de durées de séjour (3 à 8 jours) non identiques et de l'amortissement du matériel différent selon les structures. Un paramètre non étudié. dans ces publications est le coût lié à une location du matériel. Etude médico-économique Marseille: L'équipe de Marseille a analysé les coûts relatifs des principales options thérapeutiques (prostatectomie totale, radiothérapie externe ou curiethérapie) sur les patients pris en charge entre 1997 et 1999 [71]. L'option de surveillance initiale suivie d'un traitement hormonal différé en cas de progression, comme le coût des traitements combinés n'ont pas été évalués.

L'ensemble des coûts mesurés pour ces interventions a été pris en compte: occupation des salles, amortissement du matériel, salaires des personnels, pharmacie, séjour en hospitalisation, frais généraux, surveillance, consultations, transports et coûts induits par la survenue de complications (incontinence ou impuissance).

Les seules complications prises en compte étaient l'impuissance et l'incontinence. Le coût indiqué correspond au traitement de ces complications (2 axes de traitements pour la dysérection), pondéré par leur probabilité de survenue. Le coût des complications gastro-intestinales et génito-urinaires immédiates ou retardée de la radiothérapie externe n'est pas étudié (Tableau XV).

Etude médico-économique Lyon: dans le cadre d'une demande d'assimilation du traitement HIFU (Ablatherm®) auprès de son ARH, l'Hôpital Edouard Herriot de Lyon a procédé à une analyse moyenne de coûts des patients traités en 2001. A des fins de comparaison, les éléments de cette analyse ont été adaptés aux critères de l'étude des coûts Marseillaise (Tableau XVI).

Etude médico-économique Caen [24]: les objectifs de cette étude étaient :

- de connaïtre le coût du séjour pour un patient traité par HIFU

- de comparer au coût moyen du Groupe Homogène de Malades (GHM) du PMSI afin d'évaluer l'impact financier de cette nouvelle technologie pour l'établissement

L'ensemble des dépenses affectées à 32 patients (traités entre avril et octobre 2002) a été pris en compte. Ont été retenus les coûts directs, amortissement de la machine, logistique générale, pour les postes de dépenses suivants : personnels, pharmacie, consommables, actes médico-techniques, restauration, blanchisserie et logistique générale.

Le coût standard total d'un séjour pour traitement par HIFU s'élève à 4723, 35 euros. La durée moyenne de séjour des patients était de 3,87 + 1,18 jours (2 à 7 jours). Aucune complication n'était survenue.

L'affectation en GHM pour un patient traité par HIFU dépend actuellement de la réalisation (ou non) d'un acte de résection transuréthrale de prostate associé, de l'âge et/ou des complications associées (prostatectomies transuréthrale sans comorbidités : GHM 477 ou GHM 478 en cas d'âge > 70 ans et/ou survenue de complications pendant le séjour). Les points ISA et la valorisation dans l'échelle de coûts sont respectivement de 1300 et 18800 points ISA et 2326,14 et 3332,18 euros pour les GHM 477 et 478. il existe donc une différence de coût entre 1400 et 2400 euros par séjour avec le coût du séjour au sens du PMSI selon le GHM dans lequel est actuellement affecté le séjour.



INDICATIONS ACTUELLES ET POSITIONNEMENT DE L'HIFU DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DE PROSTATE

La procédure est actuellement standardisée en ce qui concerne la préparation du malade, l'antibiothérapie, la nécessité de traiter des volumes prostatiques limités, la résection trans-uréthrale préalable, les paramètres de tir et le mode de surveillance après traitement.

La console de tir est pré-réglée sur 3 séries de paramètres pour les indications principales de traitement :

- traitement par HIFU en première intention d'un cancer de prostate localisé : fréquence 3 MHz, durée des tirs 5 secondes, intervalle de 5 secondes entre les tirs, puissance 100%

- retraitement d'une maladie persistante (biopsie de contrôle positive) après traitement par HIFU d'un cancer de prostate localisé : fréquence 3 MHz, durée des tirs 4.5 secondes, intervalle de 5 secondes entre les tirs, puissance 100%

- traitement de rattrapage par HIFU d'un échec thérapeutique après traitement par radiothérapie externe d'un cancer de prostate localisé : fréquence 3 MHz, durée des tirs 4 secondes, intervalle de 7 secondes entre les tirs, puissance 95% (Tableau XVII).

Les indications thérapeutiques proposées décrivent la situation optimale de traitement par HIFU appliqué au cancer de prostate. Elles prennent en compte l'état des connaissances actuelles sur le traitement par HIFU du cancer de la prostate au vu des articles publiés, rapportés dans les chapitres précédents et notamment l'absence de résultats à long terme de cette technique qui imposent de ne pas proposer cette option thérapeutique à des hommes jeunes en l'attente de la confirmation de la pérennité des résultats. Les protocoles de recherche et d'évaluation, activés dans les formes limites, sont cités.

Le dossier du patient doit être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire et la décision thérapeutique validée.

Sequence opératoire

Un certain nombre de précautions d'emploi et/ou de contre-indications doivent être retenues qui limitent les applications du traitement HIFU par voie endorectale dans le traitement du cancer de la prostate:

- Présence de calcifications intra-prostatiques multiples. Elles induisent à l'échographie un cône d'ombre dans la prostate empêchant la pénétration des ultrasons.

- Présence d'implants radioactifs permanents (protocole).

- Fistule du tractus urinaire ou du rectum.

- Anomalie anale ou rectale (fibrose ou sténose) rendant difficile l'insertion de la sonde endo-rectale.

- Epaisseur de la paroi rectale > 6 mm

- Patient porteur de matériel prothétique : sphincter artificiel, prothèse pénienne ou endoprothèse de l'urètre prostatique.

Préparation

Le patient est hospitalisé habituellement la veille du traitement pour une préparation digestive analogue à celle réalisée pour une coloscopie.

Une antibioprophylaxie classique pour résection trans-urétrale de prostate est prescrite (recommandations SFAR : céphalosporine 2ème génération).

La séance

Le traitement se déroule sous anesthésie loco-régionale (rachi anesthésie) ou générale.

Une résection endoscopique (RTUP) du tissu adénomateux est réalisée en début d'anesthésie ou 2 semaines à 4 mois avant la procédure. En cas de chirurgie prostatique antérieure, un complément de résection est pratiqué. La résection limite la durée du sondage post-opératoire et supprime pratiquement les phénomènes d'obstruction par élimination de débris nécrotiques ('Sloughing').

L'objectif est de traiter des prostates de volume inférieur à 35 cc pour limiter les nécessités de retraitement HIFU, plus fréquentes si le volume prostatique traité est important.

- Si la prostate est de petit volume, la résection est pratiquée dans le même temps anesthésique, au début de la procédure.

- Si le volume prostatique se situe entre 35 et 50 cc, une hormonothérapie peut être débutée 4 mois avant le traitement HIFU (protocole), la résection pouvant être pratiquée avant la séance HIFU ou anticipée.

- Si la prostate est volumineuse (> 50 cc), la résection sera effectuée 4 mois avant la séance HIFU associée à un traitement hormonal par analogue de la LR-RH (protocole). Définition de la zone à traiter Le patient est placé en décubitus latéral droit, couché en chien de fusil. Une stricte immobilité est nécessaire pendant le traitement.

La tête de tir, recouverte d'un ballon de latex stérile enduit de gel échographique est introduite dans le rectum après dilatation anale. Le ballon est rempli de 150 cc de liquide de couplage anti-cavitation, maintenu à température constante pendant toute la durée du traitement. La tête de tir est ensuite placée en position d'imagerie.

L'urologue repère les limites de la prostate dans le plan sagittal puis horizontal et définit sur l'écran de contrôle le volume à traiter.

Le traitement se déroule en plusieurs séquences (2 à 6) selon le volume à traiter. Pour chaque tranche de prostate, l'opérateur définit à l'aide de la souris de l'ordinateur la zone à traiter en marquant les limites droites et gauches de la zone ciblée. Les lésions programmées apparaissent sur l'écran de contrôle comme une rangée d'ellipses.

La paroi rectale est détectée par le système informatique. Plusieurs points sont à considérer :

- Les paramètres de sécurité imposent le respect d'une marge minimale de 3 mm par rapport à la paroi rectale.

- Cette marge peut être ajustée par l'opérateur de 3 à 6 mm, en fonction de l'anatomie du patient et de modifications spécifiques locales en cours de traitement, pour chaque tranche.

- Une épaisseur de paroi rectale supérieur à 6 mm est une contre-indication à la réalisation du traitement du fait du risque d'appliquer les tirs directement dans la paroi rectale.

La distance de sécurité à l'apex est de 4 à 8 mm. Elle est directement déterminée par l'opérateur, sans procédure de contrôle informatique automatique. Le choix s'effectue au cas par cas selon l'appréciation du rapport bénéfice / risque pour le patient. Phase de traitement Le volume à traiter étant défini, le logiciel rétracte la sonde d'échographie et place le transducteur de thérapie parallèlement à la paroi rectale. Le traitement se déroule automatiquement par couches successives de 1,7 mm d'épaisseur de l'apex vers la base. Habituellement, 3 volumes de traitement sont successivement définis par lobe (apex, partie moyenne et base). 400 à 600 tirs sont généralement effectués.

La procédure dure de 1 à 3 heures selon le volume à traiter. En fin de traitement, un drainage vésical est assuré par une sonde trans-urétrale à double courant ou un cathétérisme sus-pubien.

Suites opéatoires précoces

L'alimentation est reprise le soir même.

Il n'y a pas de nécessité d'analgésie post opératoire.

L'ablation de la sonde est réalisée au 2ème ou 3ème jour post opératoire et la reprise mictionnelle survient en général sans difficulté. Le patient regagne alors son domicile après contrôle du résidu post mictionnel.

En cas de rétention persistante (20% des patients), une sonde trans-urétrale est repositionnée. Le patient regagne son domicile et sera convoqué une semaine plus tard en ambulatoire pour ablation de sa sonde et vérification de la qualité de sa reprise mictionnelle.

INDICATIONS

La lésion prostatique adénocarcinomateuse doit être histologiquement prouvée.

Les trois cadres principaux d'indications concernant les tumeurs prostatiques localisées sont distingués : traitement initial, traitement de rattrapage après échec de radiothérapie, retraitement pour cancer résiduel après traitement HIFU initial.

Dans tous les cas, le patient doit être pleinement informé des risques ou effets secondaires et bénéfices du traitement par HIFU dans le cancer de la prostate, des options thérapeutiques actuellement validées et des limites actuelles liées au caractère récent de cette nouvelle technologie.

Traitement des adénocarcinomes prostatique localisés :

Etant donné l'absence de recul sur la survie globale à long terme du traitement par HIFU dans le cancer de la prostate, les indications doivent être actuellement posées dans un cadre très strict et ce traitement réservé à des patients et des tumeurs présentant des caractéristiques précises. Sont pris en compte l'espérance de vie et certains paramètre cliniques concernant la tumeur et la prostate. L'espérance de vie du patient comprise entre 5 et 15 ans, en fonction des comorbidités associées L'espérance de vie du patient peut être estimée à partir des tables d'espérance de vie de la population générale - INSEE (recensement 1999) et la prise en compte des facteurs de co-morbidité compétitive du patient pouvant moduler son espérance de vie.

Aux USA, l'ICD (index of coexistent disease) est l'outil le plus conforme pour mesurer la morbidité compétitive chez les patients présentant un cancer de prostate localisé. L'ICD prend en compte 14 maladies pouvant être associées. L'espérance de vie à 70 ans est de 14,8 années en l'absence de comorbidité compétitive et de 8,4 années en cas de comorbidités associées de grade 2 (Tableau XVIII).

Au total, le traitement par HIFU est actuellement proposé aux hommes de plus de 70 ans ou à des patients plus jeunes lorsqu'existent des comorbidités compétitives qui réduisent l'espérance de vie. Les caractéristiques de la tumeur - Tumeur localisée : stade clinique T1 (T1b ou Tlc), T2 (T2a, T2b ou T2c).

- Scintigraphie osseuse négative (M0)

- Scanner pelvien et/ou IRM ne mettant pas en évidence d'adénopathies (N0)

- Taux de PSA <= 15 ng/ml.

- Nombre de biopsies positives <= 4 en cas de sextant.

- Score de Gleason <= 7 (3 + 4). La présence de grade 4 majoritaire ou d'un score de Gleason >= 7 (4 + 3) doit faire envisager la possibilité d'un traitement adjuvant pour une population sélectionnée dans le cadre d'un protocole. Les caractéristiques de la prostate - Le volume prostatique < 50 cc. Le volume prostatique n'est pas à proprement parler une contre-indication au traitement par HIFU si l'on considère que le traitement HIFU peut être renouvelé. L'objectif reste néanmoins de traiter des prostates de volume inférieur à 35 cc pour limiter les nécessités de retraitement.

Une résection trans-urétrale et/ou parfois un traitement hormonal peuvent permettre de réduire le volume prostatique. Patients non-candidats à la prostatectomie totale du fait : - de leur âge

- d'un mauvais état général,

- des pathologies associées

- obésité Patients candidats non-idéaux à la prostatectomie totale du fait : - d'antécédents de chirurgies prostatiques multiples. Les antécédents d'adénomectomie par voie haute ou par voie endoscopique ne constituent pas néanmoins une contre-indication. Les patient refusant le traitement proposé par chirurgie, radiothérapie ou surveillance simple, après information précise des risques et bénéfices et discussion du dossier en réunion de concertation pluri-disciplinaire.

Traitement de rattrapage après échec de radiothérapie externe:

Les possibilités de traitement par HIFU en rattrapage d'un échec de radiothérapie externe de première intention concernent des situations spécifiques :

- Patients traités en intention curative par radiothérapie

- T1 - T2 - lors du diagnostic initial.

- Récidive prouvée histologiquement par biopsie prostatique

- Absence de métastase: scintigraphie osseuse et TDM thoraco-abdomino-pelvienne normales. Le traitement doit être réalisé dès que la récidive locale est confirmée (PSA proche du nadir PSA post radiothérapie) ou qu'est affirmée la non-efficacité du traitement par radiothérapie (nadir restant élevé après radiothérapie).

Les paramètres de tir doivent être adaptés à cette situation de traitement de rattrapage après radiothérapie.

- Durée des tirs de 4 secondes, intervalle de 7 secondes entre les tirs, et 95% de la puissance

- Résection trans urétrale à minima ou au mieux incision cervico prostatique bilatérale

- Distance à l'apex classique

- Protection rectum par l'utilisation de paramètres spécifiques

Retraitement pour cancer résiduel après traitement HIFU initial

L'indication de retraitement est posée sur la cinétique d'évolution du PSA et le résultat des biopsies:

- Présence d'un cancer résiduel sur les biopsies de contrôle

- Elévation de la valeur du PSA.

Une surveillance simple peut être proposée en cas de foyer cancéreux résiduel associé à un taux de PSA bas (< 2 ng/ml) avec une vélocité faible. Un retraitement reste possible au cours du suivi.

La date optimale pour réaliser le retraitement se situe au delà du sixième mois après le traitement initial lorsque la rétraction du volume prostatique est alors maximale, ce qui réduit la durée de la séance complémentaire.

Les paramètres de tir doivent être adaptés à cette situation de retraitement HIFU : réduction de la durée des tirs à 4.5 secondes, intervalle de 5 secondes entre les tirs.

- Pas de résection, ou résection trans urétrale à minima ou incision cervico prostatique bilatérale

- Protection du rectum: utilisation des paramètres de tir spécifiques pour le retraitement

Protocoles activés dans le traitement par HIFU du cancer de prostate :

Outre l'étude longitudinale AFU de suivi des patients traités par HIFU, plusieurs protocoles sont ou vont être activés pour des groupes de patients ne correspondant pas aux indications principales retenue pour l'HIFU dans le traitement du cancer de prostate. Les données cliniques et de surveillance des patients inclus dans ces études seront intégrées à l'étude de suivi longitudinal AFU. Toutes les études listées ci-dessous ont fait l'objet d'une acceptation par un CCPPRB (France) ou un Comité d'Ethique (hors France), avec recueil du consentement des patients sélectionnés. Etudes terminées 1. Etude de faisabilité sur patients opérés pour hypertrophie bénigne de prostate (1992)

2. Etudes pilotes I et II (1993-1995)

3. Etude Nimègue HIFU avant prostatectomie radicale (J de la Rosette) Etudes en cours 1. Etude multicentrique européenne (recrutement terminé en octobre 2000 avec 652 patients, suivi des patients en cours)

2. Etude du traitement des récidives locales après radiothérapie externe pour cancer de la prostate localisé : (120 patients : USA : Lynch - Washington, Carroll - San Francisco, Miles - Houston ; Europe : Bensadoun - Caen, Conort - Paris, Hernandez - Madrid). Initiée aux USA sous IDE (Investigational Device Exemption) approuvée par la FDA

3. Etude Ablatherm-AFU : recrutement terminé depuis janvier 2002, suivi des patients en cours (investigateur principal : Dr A Gelet, coordinateur AFU : Dr P Conort)

4. Etude de paramètres spécifiques pour les récidives locales après radiothérapie : CCPPRB de Lyon B (Dr Albert Gelet), avec 40 patients après radiothérapie externe et 5 patients pour la faisabilité après curiethérapie.

5. Etude de préservation de l'apex et des bandelettes vasculo-nerveuses au moyen de paramètres spécifiques : CCPPRB de Lyon B (Dr Gelet), 15 patients

6. Etude médico-économique en Suisse (Comité d'Ethique optionnel - recueil uniformisé des données) : 17 patients traités pour établissement d'un dossier de remboursement

7. Etude médico-économique en Espagne (Comité d'Ethique optionnel - recueil uniformisé des données) : pour préparation d'un dossier de remboursement

8. Etude médico-économique en Allemagne (Comité d'Ethique optionnel - recueil uniformisé des données) : pour préparation d'un dossier de remboursement En préparation 1. Demande PHRC (acceptée) pour traitement HIFU chez des patients T1 à faible risque, appareil mobile sur 4 centres de l'AP Paris (Coordinateur : Dr P Conort, Paris)

2. Etude de l'impact du traitement par HIFU-Ablatherm® sur la fonction sexuelle (paramètres standards)- PHRC soumis par le CHU de Nice (Dr Chevallier - évaluation avant-après par auto-questionnaire, echo-doppler pénien et enregistrement des érections nocturnes).

3. Protocole d'analyse pronostique immédiate des résultats de

l'HIFU dans les cancers de prostate par élastographie. Protocole réalisé en collaboration avec le NIH (coordinateur : Pr OPHIR - Houston, Texas)

4. Etude prospective du traitement combiné HIFU - hormonothérapie dans les cancers de prostate T3 N0 M0, PSA < 25 ng/ml envisagée pour 2004 (Coordinateur H Bensadoun - Caen)

Surveillance

Facteurs pronostiques d'évolution tumorale

L'évolution des patients et les complications relatives au traitement doivent être régulièrement évaluées.

Un dosage du PSA est réalisé tous les 3 mois. Le nadir du PSA après traitement est un facteur pronostique majeur.

Des biopsies de contrôle (6 prélèvements en sextant) sont réalisées entre 3 et 6 mois, puis renouvelées en cas d'élévation du PSA significative ou sur 3 augmentations successives de sa valeur.

La progression après traitement par HIFU est définie, en reprenant les critères retenus pour les traitements par radiothérapie, comme :

- toute biopsie positive (quelle que soit la valeur du PSA)

- ou pour les patients présentant des biopsies négatives, 3 augmentations successives de la valeur du PSA avec une vélocité sur un an > 0,75 (critères de Pearson et Carter).

Un nadir du PSA < 0,5 ng/ml est pour Poissonnier un excellent facteur pronostique de négativité des biopsies de contrôle de non récidive biologique [61]. Lorsque le nadir PSA est < 0,5 ng/ml et les biopsies de contrôle sont négatives, le taux de survie sans progression s'établit à 93%.

Conditions de réalisation d'une seconde session HIFU

La persistance d'un foyer cancéreux sur les biopsies après HIFU peut faire proposer la réalisation d'une seconde séance de traitement HIFU, pratiquée selon la même méthodologie standardisée. Sont candidats à une seconde session :

- Les patients présentant un cancer résiduel (PBP) et un taux de PSA ascendant. Ils sont habituellement systématiquement retraités.

- Les patients porteurs d'un foyer cancéreux résiduel associé à un taux de PSA bas (inférieur à 2 ng/ml) avec une vélocité faible. Ils peuvent faire l'objet d'une surveillance. Un retraitement reste possible à tout moment au cours du suivi.

Les patients présentant un PSA ascendant isolé, sans biopsie positive objectivée, ne sont pas candidats à un retraitement HIFU.

La date optimale pour réaliser le retraitement se situe au delà du sixième mois après le traitement initial. La rétraction du volume prostatique est alors maximale, ce qui réduit la durée de la séance complémentaire.

L'alternative d'un traitement par radiothérapie après HIFU peut être discutée dans certaines de ces circonstances.

Recherche de complications secondaires au traitement

Pour chaque patient, la continence et la fonction érectile sont évaluées sous 2 modalités : par le médecin dans son interrogatoire du patient et par réponse du patient à des auto-questionnaires.

Charte des Urologues Utilisateurs HIFU :

Une charte des Urologues Utilisateurs des Ultrasons Focalisés de Haute Intensité pour le traitement du Cancer de la Prostate a été constituée. Elle précise et encadre les engagement respectifs de l'Urologue adhérent et de l'AFU dans le cadre de l'évaluation nationale réalisée.

Chaque urologue devra suivre une formation pratique déterminée avant de traiter seul ses propres patients. La proposition thérapeutique devra être conforme aux recommandations du CCAFU (indications, réalisation de l'acte, surveillance[67]) et être validée en réunion de concertation pluridisciplinaire d'oncologie (RCPO). Les données minimales standardisées et anonymes de tous les patients seront incluses dans l'enquête nationale AFU de suivi longitudinal selon les critères de qualité de la démarche d'évaluation entreprise. Un retour d'information individuel sera adressé aux urologues, permettant une comparaison de leur activité et pratique personnelle, tant aux critères de traitement AFU qu'aux résultats agrégés de la base nationales AFU.

Conclusion

La littérature concernant l'efficacité et la sécurité du traitement par HIFU des cancers localisés de la prostate comporte peu d'articles. Les principaux travaux publiés proviennent essentiellement de quatre équipes utilisant l'appareil disponible en Europe. Bien que le suivi soit actuellement trop court pour permettre une évaluation significative de l'efficacité de l'HIFU en terme de guérison d'un cancer localisé de la prostate, les résultats récemment présentés, tant dans l'étude multicentrique européenne que dans l'étude de Gelet sur 242 patients ayant plus d'un an de suivi, font apparaître le traitement par HIFU comme une alternative valable pour les cancers localisés bien et moyennement différenciés avec une valeur initiale de PSA <= 15 ng/ml chez des hommes ayant une espérance de vie estimée entre 5 et 15 ans.

Pour les patients présentant une tumeur localisée avec un risque faible ou intermédiaire de récidive, les résultats préliminaires de l'HIFU sont comparables aux autres options thérapeutiques. Les patients présentant un haut risque de récidive ne relèvent pas d'un traitement en monothérapie par HIFU, mais probablement d'un traitement combiné dans lequel l'HIFU pourrait être l'une des armes.

La place de l'HIFU en traitement de seconde ligne d'une tumeur localisée après échec de radiothérapie semble prometteuse.

La pratique de la technique devant être évaluée de façon prospective, les urologues devront bénéficier d'une formation et inclure l'ensemble de leurs patients dans la base de données de suivi longitudinal de l'Association Française d'Urologie. Cette étude d'évaluation de l'AFU devra préciser la place du traitement par HIFU par rapport aux autres modalités de traitement du cancer de prostate localisé, ses indications par rapport à une simple surveillance pour les patients âgés, confirmer la faible morbidité associée en terme de séquelles urinaires et sexuelles. Les situations cliniques hors recommandations standards feront l'objet d'une analyse particulière et/ou de protocoles spécifiques.

Les hommes jeunes (espérance de vie > 15 ans) doivent être informés très clairement que le traitement de référence des cancers localisés de la prostate reste la prostatectomie totale ou la radiothérapie et que l'HIFU n'est pas une alternative actuellement validée dans ces circonstances.

La procédure est désormais standardisée. La courbe d'apprentissage de la technique est courte (environ 10 à 15 patients) pour les urologues ayant la pratique de l'échographie.

Les avantages principaux du traitement par HIFU restent sa faible morbidité et la possibilité de traitement itératif, la possibilité de traiter en cas d'antécédent de résection, le contrôle local précoce vérifié par des biopsies et la possibilité, en cas d'échec, d'un traitement de seconde ligne par radiothérapie éventuellement, sans augmenter les complications.

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