Résultats oncologiques de la chirurgie du cancer de la prostate

09 novembre 2015

Mots clés : Cancer de la prostate, Prostatectomie totale, Résultats oncologiques, Marges chirurgicales positives, Récidive biochimique, Survie spécifique, Survie sans récidive biochimique
Auteurs : M. Soulié, L. Salomon
Référence : Prog Urol, 2015, 25, 15, 1010-1027

Objectif : Revue des résultats oncologiques de la prostatectomie totale comme traitement initial du cancer de la prostate, déclinés selon les voies d’abord et les groupes à risque de D’Amico.

 

Matériel et méthode : Recherche bibliographique à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil Pubmed) et MedScience sélectionnée selon la pertinence scientifique. La recherche a été centrée sur les résultats carcinologiques de la prostatectomie totale (PT) dans les principales séries et méta-analyses publiées depuis 10ans, avec la notion de voie d’abord, si elle était distinguée.

 

Résultats : Les cararactéristiques de la tumeur opérée impacte fortement le contrôle local authentifié par le stade pathologique et le taux de marges chirurgicales positives (MCP), puis par la survie sans récidive biochimique. L’adaptation de la technique chirurgicale à la tumeur à traiter est un challenge constant pour l’urologue qui balance entre le contrôle carcinologique et la conservation des fonctions urinaires et sexuelles en conditionnant le type de PT. Les résultats de la PT, acceptables en termes de MCP et de survie, ne sont pas impactés par le type de voie d’abord, mais plutôt par le degré d’expertise chirurgicale.

 

Conclusion : Les résultats de la PT convergent tous vers la preuve d’une efficacité sur le contrôle local du cancer de la prostate, dans le respect des règles carcinologiques et des indications validées en RCPO sur la base des recommandations nationales (CCAFU) et européennes. La tendance s’inscrit dans le glissement des indications de la PT vers les maladies à haut risque de progression intégrant la chirurgie dans une prise en charge multimodale et personnalisée.

Introduction

La chirurgie est le traitement de référence du cancer de la prostate (CaP) localisé le plus souvent utilisé pour les patients en bon état général de moins de 70–75ans . Depuis une quinzaine d’années, la technique chirurgicale de la prostatectomie totale (PT) et la compréhension de l’anatomie chirurgicale de la prostate ont continué de progresser de manière considérable. La meilleure sélection des patients a également permis d’optimiser les résultats de la chirurgie. L’utilisation croissante de la vidéo-endoscopie et les nouvelles instrumentations ont permis le développement de la laparoscopie robot-assistée qui a également entraîné une amélioration des techniques incisionnelles plus classiques vers une chirurgie « mini-invasive » . Parallèlement, une diminution d’environ 30 % du nombre des PT a été enregistrée en France depuis 2007 avec une stabilité depuis 2013, situation expliquée notamment par le développement de la surveillance active, l’arrivée de nouvelles stratégies thérapeutiques conservatrices et la diminution relative de l’incidence du CaP par la moindre prescription du PSA et des biopsies depuis les débats sur le dépistage et les directives de l’HAS .
L’analyse des résultats carcinologiques de la PT est délicate à interpréter du fait de l’hétérogénéité des études rétrospectives et de la méthodologie de recueil des données rarement précisée. Concernant les diverses voies d’abord de la PT, les résultats oncologiques sont globalement similaires pour les données anatomopathologiques, mais avec un recul à long terme encore insuffisant sur la survie sans récidive biologique, la survie spécifique et globale pour la robotique .

Matériels et méthodes

La base de données de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, États-Unis) a été interrogée avec l’outil Pubmed et MedScience. Une recherche systématique des articles publiés dans les revues en langue anglaise et française, ciblant surtout les plus récents (moins de 10ans) a été effectuée à partir de mots-clés qui ont été croisés (prostate cancer, radical prostatectomy, oncological outcomes, positive surgical margins, biochemical recurrence, cancer-specific survival). L’immense richesse de la littérature sur le sujet a nécessité une sélection stricte et rigoureuse des articles sur leur pertinence scientifique en ciblant les compilations de séries les plus récemment publiées. Aussi, les données présentées dans cet article seront forcément synthétiques afin de faciliter la clarté des messages. La chirurgie de rattrapage, la prise en charge du rattrapage après chirurgie et la comparaison avec les autres traitements locaux sont envisagées dans deux autres articles du rapport.

Critères d’analyse des résultats oncologiques de la prostatectomie totale

L’objectif de la PT est d’assurer le contrôle local de la maladie en appliquant les principes de la chirurgie carcinologique couplant un curage ganglionnaire exhaustif, s’il est indiqué, et l’obtention de limites chirurgicales en tissu sain (« marges négatives »), tout en respectant l’unité sphinctérienne pour préserver la continence urinaire et, si possible, les bandelettes neurovasculaires, situation variant selon le type de tumeur à traiter [1,5,6]. Faute d’étude randomisée de grande envergure comparant les résultats des différentes techniques chirurgicales dans les diverses situations pathologiques, il n’en reste pas moins une littérature riche en études rétrospectives avec appariement des données émanant de centres internationaux d’excellence.
Pour analyser les résultats oncologiques de la chirurgie, il est nécessaire de définir les critères d’évaluation. Ces critères sont diversement utilisés dans les séries publiées :
  • anatomopathologiques sur la pièce opératoire (statut des limites chirurgicales – taux de « marges » chirurgicales positives [MCP] ou négatives), biologique avec le PSA à 6semaines post-opératoires qui doit être indétectable ;
  • les survies sans récidive biochimique, sans métastase, spécifique (ou le risque de mortalité spécifique) et globale avec des reculs de 10ans et 15ans, si possible. La survie sans récidive biochimique après PT est un critère d’évaluation très utilisé mais de portée limitée pour juger de l’efficacité thérapeutique car la récidive clinique, le délai de développement des métastases (médiane 8ans) et le décès spécifique (médiane 5ans) sont habituellement retardés, selon Pound et al. .
Des éléments complémentaires, souvent absents des articles, ont leur importance pour resituer clairement le contexte de l’étude : inclusion pendant « l’ère du PSA » ou avant, « intention de traiter » ou pas, nombre de chirurgiens intervenants dans la série, volume chirurgical par chirurgien et par centre, technique utilisée, période temporelle comparable… .

Résultats oncologiques de la chirurgie sans distinction des groupes à risques de D’Amico

Critères cliniques d’évaluation des résultats oncologiques

Le taux de marges chirurgicales positives

La présence de MCP après PT est reconnue comme un facteur prédictif indépendant de récidive biochimique, puis de récidive locale différée et/ou du développement ultérieur de métastases à distance [9–12]. Globalement, le taux de MCP varie de 10 à 40 % des cas, selon les séries [9–13]. Les MCP sont influencées par les caractéristiques de la tumeur, l’expertise du chirurgien et sa technique . Si elles peuvent témoigner d’une extension du cancer pour lequel une exérèse complète n’est pas techniquement possible, elles peuvent aussi résulter d’une erreur technique (incision capsulaire), d’un choix de dissection inappropriée entre les fascias trop près de la prostate ou d’une conservation des bandelettes nerveuses non adaptée . En l’absence de données à long terme comparant la récidive biochimique et la survie sans maladie entre les diverses voies d’abord chirurgicales et les différents groupes pronostiques, les données concernant les MCP sont utiles comme « marqueur de substitution » pour apprécier les résultats oncologiques. Trois séries françaises récentes illustrent la fréquence et l’influence des MCP sur la récidive biochimique avec des voies d’abord différentes.
Dans la série de 1504 patients opérés à Mondor (voie laparoscopique extrapéritonéale) entre 2005 et 2011, le taux global de MCP était de 26,7 % (18,5 % pour les pT2) avec une longueur moyenne de marge de 4mm. Le taux de tumeurs classées pT3a–b était de 37 %. La survie sans récidive biochimique à 2ans était de 73,7 % pour les patients avec MCP et 93 % pour ceux avec marges négatives (p<0,001). La localisation apicale, la plus fréquente (41,8 %), était un facteur de plus mauvais pronostic .
Dans la série de Foch, le taux de MCP était de 32,7 % pour 630 patients opérés (voie rétropubienne ou laparoscopique) entre 2005 et 2008 avec un taux de récidive biochimique de 30 % et une survie sans récidive biochimique à 5ans de 83,9 %. En analyse multivariée, les facteurs déterminants de la récidive biochimique pour les patients avec MCP était la longueur tumorale (OR 4,35 ; p=0,037) et le volume tumoral (OR 4,3 ; p=0,038) .
Dans la série de Barré et al. pour la voie rétropubienne, l’enregistrement prospectif de 1065 patients opérés entre 2005 et 2011 par un seul chirurgien a montré un taux de MCP global de 8,7 % (2,3 % pour les pT2 et 23,7 % pour les pT3). Les MCP étaient « uniques » et<1mm dans 52 % des cas. Les tumeurs opérées étaient : 61,8 % T1b–c et 31,8 % cT2 ; préservation nerveuse pour 70,6 % des patients (bilatérale 90 %). Les stades pathologiques étaient pT2 : 72,7 %, pT3 : 26,5 % et pT4 : 0,8 % . L’auteur souligne que l’examen des MCP en tissu sain sur la pièce opératoire est un moyen simple et efficace pour corriger certaines erreurs techniques de dissection, qui permet de faire diminuer le nombre de MCP.
Historiquement, les résultats de la PT par voie périnéale en termes de MCP, de réalisation beaucoup plus exceptionnelle aujourd’hui, sont très variables selon les séries et le stade tumoral : de 18 % à 56 % [16–18]. La série de Mondor, publiée en 2002, retrouvait un taux de MCP de 13,9 % pour les pT2 et 30,3 % pour les pT3 (taux global de 20 %) .

Le taux de récidive biochimique selon les voies d’abord

Le critère le plus utilisé dans la littérature pour estimer l’impact des voies d’abord est la récidive biochimique après chirurgie. Le seuil de PSA à partir duquel est définie la récidive biochimique a longtemps été 0,4ng/mL, il est actuellement fixé à 0,2ng/mL .

Pour la voie rétropubienne
Pour la voie rétropubienne classique, Boorjian et al. ont rapporté des taux comparables de survie sans récidive biochimique de 3 séries historiques de PT (Mason M. Center, Virginie ; John Hopkins Hospital, Baltimore ; Saint Louis, Missouri) : 85 %, 68 %, 65 % et 55 %, respectivement à 5, 10, 15 et 25ans . Pour Stephenson et al., les taux de récidive biochimique retrouvés dans 4 grandes séries américaines institutionnelles étaient autour de 25 % .
Le hasard ratio pour la récidive biochimique (HR 3,3), la progression métastatique (HR 2,8) et la mortalité spécifique (HR 1,4) calculés à partir de 5 séries de patients avec MCP ou marges négatives après PT sont rapportés dans le .
Tableau 1 : Résultats carcinologiques sur le taux de marges positives après prostatectomie totale.
Auteurs, année Nombre de patients Marges positives (%) Suivi médian (ans) HR (IC 95 %) récidive biochimique HR (IC 95 %) progression métastatique HR (IC 95 %) mortalité spécifique
Mauermann, 2012            
Pfitzenmaier, 2008            
Boorjian, 2010 83 941 19,03 6,7 3,3 2,85 1,41
Wright, 2010   (10,4–31,1) (4,2–10) (1,6–5) (1,07–6,6) (1,1–1,7)
Chalfin, 2012            
HR : hazard ratio.

Pour la voie robot-assistée
Pour la voie robot-assistée, l’étude australienne de Murphy et al. a montré que les 400 patients opérés entre 2003 et 2006 (36,5 % de risque faible, 51 % de risque intermédiaire) avaient une survie sans récidive biochimique à 22mois de 86,7 % et des résultats satisfaisants sur les MCP (19,3 % en global et 9,6 % pour les pT2) . Dans la série de Detroit (États-Unis) comportant 4803 patients, la récidive biochimique est survenue dans 9,8 % des cas avec un suivi moyen de 34,6mois, avec 34 % de pT3 et 68 % de score de Gleason pathologique≥7 .
Jusqu’à récemment, le recul des séries de PT robot-assistée était rarement supérieur à 5ans. Une série de 108 patients opérés à Détroit (82 % T1b–c ; 82 % pT2 ; MCP 29 %) a montré des taux de survies sans récidive biochimique, sans métastase et spécifique, respectivement de 73,1 %, 97,5 % et 98,8 % avec un recul médian de 10ans .

Critères de survie et de mortalité

Les critères de survie (ou de mortalité) spécifique et globale après PT sont plus pertinents, notamment en raison de l’impact des autres causes de mortalité qui augmentent après 60ans.
La série américaine des 4 centres académiques (Baylor College of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Cleveland Clinic, University of Michigan), intéressant 12 677 patients traités par PT rétropubienne, a rapporté des taux de mortalité spécifique et globale à 15ans de 12 % et 38 % . Dans une autre grande cohorte américaine de 11 521 patients opérés, le risque de mortalité spécifique à 15ans était de 7 % .
Pour la PT robot-assistée, la survie spécifique actuarielle à 8ans était de 99,1 % et la survie sans métastase de 98,1 % dans la série de Detroit (4803 cas) .

La conservation nerveuse et son influence sur les résultats carcinologiques

La conservation nerveuse (uni- ou bilatérale) n’est pas, en soi, un critère carcinologique, mais plutôt d’ordre technique. Toutefois, sa réalisation (ou son absence) est souvent évoquée comme facteur influençant le risque de MCP. Beaucoup de publications se sont intéressées à ce sujet il y a 10–15ans et la distinction (conservation nerveuse ou pas) est plus rarement rapportée dans les séries plus récentes s’intéressant aux résultats oncologiques et notamment aux taux de MCP. Dans une mise au point récente du CCAFU, la majorité des études ayant analysé l’impact de la préservation des bandelettes vasculonerveuses sur le taux de marges n’a pas rapporté de risque accru de MCP. De même, la voie d’abord a peu d’impact sur la survenue des MCP et c’est l’expérience du chirurgien qui est davantage déterminante. Les données actuelles, parfois contradictoires, empêchent toute conclusion définitive car la méthodologie n’a jamais été fixée sur ce seul critère d’analyse. Mais, il est certain que le type de dissection entre les divers fascias périprostatiques doit être avant tout adapté aux caractéristiques de la tumeur fondées, en particulier, sur les critères à risque de D’Amico. De ce fait, il est préférable de réserver la dissection intra-fasciale facilitant la conservation nerveuse aux tumeurs à faible risque .

Études comparant les voies d’abord selon les critères oncologiques

Trois types d’études seront présentés respectivement : les séries rétrospectives comparatives, les études randomisées ou prospectives et les méta-analyses.

Études rétrospectives comparant les voies d’abord en termes de marges chirurgicales positives (MCP)

Coelho et al. ont réalisé une compilation des résultats oncologiques des trois voies d’abord de la PT (62 260 cas), provenant de centres avec un haut volume chirurgical et comprenant au moins 250 cas par série . Le stade pathologique et le taux de MCP sont rapportés à partir des résultats des séries rapportées ().
Tableau 2 : Résultats oncologiques de la prostatectomie totale classés selon la voie d’abord.
Voie d’abord Années de publication Total nombre patients Stade pathologique (%) Marges chirurgicales positives (%)
      pT2 pT3 pT4 pT2 pT3 Total
Rétropubienne 1994–2009 41 699 64,3 31,5 1,5 16,8 42 24
Laparoscopie 2003–2008 12 089 64 32,6 3,6 12,4 39,2 21,3
Robot-assistée 2006–2009 8472 78,7 20,5 0,8 9,6 37,1 13,6
Globalement, dans la voie robot-assistée, il était noté un taux de pT2 plus élevé (78,2 %) et de pT3 plus bas (20,5 %), comparativement aux deux autres voies (64 % et 32,6 % pour la laparoscopie ; 64,3 % et 31,5 % pour la rétropubienne, respectivement). Cette différence se retrouvait en termes de MCP dont le taux était plus faible pour le robot (13,6 %), par rapport à la laparoscopie (21,3 %) et à la voie rétropubienne (24 %). Cependant, ces études correspondent à des périodes chirurgicales décalées dans le temps et aucune n’était réellement comparative .
Une étude rétrospective multicentrique et internationale (14 centres européens, américains et australien) a rapporté les résultats sur les MCP de 22 393 patients opérés entre 2000 et 2011, selon la voie d’abord (9778 rétropubiennes, 4918 laparoscopiques, 7697 robotiques). La voie robotisée exposait à un moindre risque de MCP (13,8 %) comparativement à la laparoscopie (16,3 %) et à la voie ouverte (22,8 %). La voie d’abord était un facteur prédictif indépendant du risque de MCP au détriment de la voie ouverte (OR 0,76 ; p<0,001). Cependant, le nombre de tumeurs à haut risque était significativement plus élevé (13,3 %) dans le groupe « open » comparativement aux voies laparoscopique (9,3 %) et robot-assistée (7 %) .
Une récente revue a compilé les résultats oncologiques issus de 44 articles comparant les trois voies d’abord. Les taux de MCP pour la voie rétropubienne, laparoscopique et robot-assistée étaient respectivement de 22,4 %, 22 % et 21,1 (p<0,0001). Pour les pT2, les taux étaient respectivement de 16,6 %, 17,4 % et 10,5 % (différence significative entre les voies d’abord) en faveur de la voie robot-assistée.
La série de Vora et al. a comparé de manière rétrospective la voie rétropubienne (95 cas) à la voie robot-assistée (145 cas) pour 235 tumeurs localisées cT1–T2 dont le stade pathologique était « localement avancé » sur la pièce opératoire (pT3a,b). Les PT ont été réalisées dans 3 institutions des États-Unis entre 1997 et 2010 (2 pour la PT robot et une pour la PT rétropubienne) au sein d’une cohorte globale de 1426 patients opérés de tumeurs cT1–T2. Il n’y avait pas de différence en termes de taux de MCP entre les deux voies d’abord qui étaient respectivement de 51,4 % (rétropubienne) versus 47,4 % (robot-assistée) .
Au total, les nombreux biais liés aux données rétrospectives, aux interventions réalisées à des périodes différentes avec des niveaux d’expertise plus élevés et homogènes pour la laparoscopie et le robot ne permettent pas de tirer des conclusions claires .

Études randomisées ou prospectives comparant les voies d’abord en termes oncologiques (MCP, récidive biochimique)

Deux études randomisées ont comparé les résultats oncologiques de la PT laparoscopique versus robot-assistée, avec un seul chirurgien expérimenté par centre. Comparativement à la laparoscopie, la technique de PT robot-assistée était associée à un taux similaire de MCP (focales ou multiples) et de score Gleason (p=0,39). Le taux de récidive biochimique était similaire entre la PT robot-assistée et la PT laparoscopique (8 % versus 3 % ; p=0,3) [29,30].
Une étude australienne (Strategic Research Programme, ACTRN12611000661976), non encore publiée, a randomisé la PT ouverte versus la PT robot-assistée chez 269 patients entre 2010 et 2013 avec un seul chirurgien expert par voie d’abord. Les objectifs sont les résultats oncologiques, la qualité de vie et les coûts .
Une série toulousaine prospective non randomisée a comparé 129 PT rétropubiennes (PTR) à 175 PT robot-assistées (PTRA) consécutives réalisées entre 2010 et 2012 par deux chirurgiens du même centre, chacun expert d’une voie d’abord. Les données pré-opératoires des groupes PTR et PTRA étaient homogènes et comparables (ns). Plus de 45 % des tumeurs étaient classées cT2 et 6 % étaient cT3 (stade T1c 48,5 %). Le taux de MCP était de 13,2 % pour la PTR et de 20 % pour la PTRA (ns). Le taux de MCP pour les stades pT2 était respectivement de 1,4 % (PTR) versus 9,4 % (PTRA) et pour les pT3 de 29,6 % (PTR) versus 36,7 % (PTRA) (p=0,078). La survie sans récidive biochimique à 13mois était identique dans les deux groupes (95,2 %) .
Publié tout récemment, l’essai prospectif contrôlé non randomisé LAParoscopic Prostatectomy Robot Open (LAPPRO), réalisé dans 14 centres européens entre 2008 et 2011, a comparé les résultats fonctionnels (incontinence urinaire, dysérection) à 12mois et le taux de MCP de la PTR et de la PTRA. Sur les 2625 patients de l’étude (778 PTR et 1847 PTRA), le taux de MCP n’était pas statistiquement différent entre les deux voies d’abord : 21 % (PTR) versus 22 % (PTRA) avec un OR à 1,09 (ns). À 12mois, l’incontinence était présente dans 21,3 % (PTRA) versus 20,2 % (PTR) avec un OR à 1,08 (ns) ; la dysérection était rapportée dans 70,4 % (PTRA) versus 74,7 % (PTR) avec un OR à 0,81 (IC 95 % 0,66–0,98) .
Enfin, l’étude prospective de l’équipe australienne de Thompson et al. est particulièrement originale. L’objectif était de déterminer si un chirurgien expert (P. Stricker) de la voie ouverte (3000 cas) pouvait améliorer ses résultats oncologiques (taux de MCP) et fonctionnels avec la PTRA en mesurant également le nombre de cas nécessaires pour dépasser les résultats obtenus avec la PTR. Pour ce projet, 1550 PT ont été réalisées par un même chirurgien (866 PTRA et 686 PTR) entre 2006 et 2012. Le taux de MCP pour les pT2 était initialement supérieur (OR 6,19) avec la PTRA pour devenir inférieur à la PTR après 108 cas et diminuer de 55 % (OR 0,45 ; IC 95 % 0,22–0,92) à la 866e PTRA. Pour les pT3, le taux de MCP était initialement supérieur avec la PTRA (OR 4,7) pour devenir équivalent autour de 200–300 cas (OR 1,15). Au total, les taux de MCP de la série étaient : pT2 6,7 % (PTRA) et 9 % (PTR) ; pT3 39,9 % (PTRA) et 32,5 % (PTR) ; global 19,2 % (PTRA) et 18,8 % (PTR). Sur le plan fonctionnel urinaire, le score d’incontinence initiale après 182 PTRA était meilleur qu’avec la PTR. Le score de la fonction sexuelle était meilleur avec la PTRA après 99 cas. En conclusion, la courbe d’apprentissage a été longue pour ce chirurgien expérimenté et a permis une amélioration des résultats fonctionnels urinaires (précoces) et sexuels et oncologiques pour les pT2 .

Méta-analyses comparant les résultats oncologiques des différentes voies d’abord

La méta-analyse de Tewari et al. a revu 400 articles originaux représentant 167 184 PT rétropubiennes, 57 303 PT laparoscopiques et 62 389 PT robot-assistées (au total, 286 876 cas). Elle a montré que la voie robot-assistée était finalement comparable aux deux autres en termes de taux de MCP après ajustement des données pathologiques .
La méta-analyse de Novara et al. a réuni 79 séries de PT robot-assistées réalisées entre 2008 et 2011, dont 45 séries comparatives avec les autres voies d’abord. Le taux moyen de MCP dans les 21 séries de plus 100 patients était de 15 % (6,5 % à 32 %), dont 9 % pour les pT2, 37 % pour les pT3, résultats semblables après réajustement à ceux des voies laparoscopique et rétropubienne (p=0,27 et p=0,19, respectivement). La survie sans récidive biochimique, information rapportée dans très peu de séries, n’était pas différente entre la voie robotisée et les deux autres approches chirurgicales (p=0,19 et p=0,52, respectivement) .
La méta-analyse de Robertson et al. (54 séries comparatives dont une randomisée) a montré que PT robot-assistée était associée à un taux de MCP inférieur comparé à la laparoscopie (OR=0,69 ; p=0,99) .
La méta-analyse de Moran et al. (51 séries comparatives dont une randomisée) n’a pas montré de différence significative en termes de MCP entre la PT robot-assistée à la PT laparoscopique quel que soit le stade clinique : pT2 (p=0,616) ou pT3 (p=0,711) . En revanche, l’analyse de 15 séries regroupant 3000 patients, comparant la PT robot-assistée à la PT rétropubienne a montré un taux de MCP statistiquement inférieur en faveur de la PT robot-assistée uniquement pour les tumeurs pT2 (RR=0,63 ; p<0,001). Lorsque l’analyse s’intéressait uniquement aux séries comparatives de bonne qualité méthodologique (6 séries avec 1130 patients), il n’y avait plus de différence significative (RR=0,77 ; IC 95 % : 0,51–1,17) .
En synthèse, il ressort de ces diverses méta-analyses que la voie d’abord n’influence pas formellement les résultats carcinologiques en termes de MCP dans les séries les plus comparables avec des interventions réalisées sur la même période, même si une légère tendance semble se dégager en faveur de la voie robot-assistée.

Résultats de l’étude française Propenlap (STIC) comparant les voies d’abord

Le soutien aux technologies et innovations coûteuses 2007 (STIC) Propenlap (K060402/no ID RCB : 2007-A00) est une étude prospective multicentrique française comparant les résultats carcinologiques et fonctionnels de la chirurgie laparoscopique à ceux de la voie ouverte. Le critère principal était la progression biochimique>0,2ng/mL à 3ans ou la réalisation d’un traitement adjuvant.
Entre décembre 2007 et mai 2011, 612 patients (sur 1440 prévus) de moins de 70ans présentant un CaP de stade T1c avec PSA<20ng/mL ont été inclus dans 13 centres, dont 9 ont inclus plus de 20 patients.
Les deux groupes étaient homogènes sur les critères carcinologiques et fonctionnels pré-opératoires. L’âge médian était de 62ans, le PSA médian à 6,3ng/mL, le nombre médian de biopsies positives de 3, le score de Gleason était respectivement≤6 (63,1 %), 7 (33,6 %) et≥8 (3,2 %). Il y avait plus de tumeurs de faible risque dans le groupe « laparoscopie » (58,7 % versus 47 % ; p=0,02). Le curage ganglionnaire a été réalisé deux fois plus souvent dans la voie rétropubienne (67,1 % versus 34,2 % ; p<0,0001). La conservation nerveuse bilatérale a été plus fréquente en laparoscopie (70,4 % versus 62,9 % ; p<0,0002), notamment pour les tumeurs à faible risque. Il n’y avait pas de différence en termes de complications péri-opératoires (per 1,7 % ; post 6,1 %) ou de pertes sanguines (400mL).
Les caractéristiques des tumeurs sont rapportées dans le . Une relecture centralisée des pièces de PT a été réalisée par des uropathologistes experts, critère de qualité jusqu’alors jamais rapporté dans la littérature pour une étude prospective de PT.
Tableau 3 : Résultats carcinologiques de la prostatectomie totale dans l’étude française PROPENLAP (STIC 2007).
  Total série Laparoscopie Rétropubienne p
  n= 586 n= 346 n= 240  
a Données non encore publiées, présentées lors du congrès d’urologie de l’AFU, novembre 2015.
Âge 62
(58–65)
61
(58–64)
62
(58–66)
0,08
PSA médian
ng/mL
6,3
(5–8,9)
6,2
(5–8,1)
6,8
(4,9–10)
0,08
PSA > 10 (%) 17,4 12,4 24,6 0,0001
Score de Gleason des biopsies (en %)
Gleason ≤ 6 63,1 65,3 60 0,41
Gleason 7 33,6 31,5 36,7  
Groupes à risque de D’Amico (en %)
Faible 53,9 58,7 47 0,021
Intermédiaire 42,8 38,1 49,6  
Haut 3,3 3,2 3,4  
Stade pathologique (en %)
pT2 68,9 67,9 70,3 0,81
pT3a 26,5 27,2 25,5  
pT3b 4,6 4,9 4,2  
pN0 44,1 29,7 64,1 < 0,0001
pN1 1,6 0,9 2,6  
Taux de marges chirurgicales positives (en %)
R0 73,2 72,5 74,2 0,91
R1
  IC 95 %
25,9 26,6
(22,2–31,5)
25
(19,8–30,9)
 
pT2 R1
  IC 95 %
17,6 18,7
(14,2–24,3)
16,1
(11,2–22,5)
0,47
pT3 R1
  IC 95 %
44,5 43,2
(34,2–53,7)
46,5
(35–58,3)
 
Taux de progression biochimique à 3ans (ou traitement adjuvant) 13 % 12,7 % 13,3 % 0,60
STIC : soutien aux technologies et innovations coûteuses.
Le taux de MCP global (25,9 %) n’était pas statistiquement différent (p=0,91) entre la voie rétropubienne (25 % ; IC 95 % : 19,52–30,48) et la laparoscopie (26,6 % ; IC 95 % : 21,93–31,24), ni pour les pT2 (rétropubienne 16,1 % versus 18,7 % en laparoscopie ; p=0,49).
Le taux de progression biochimique à 3 ans a été de 13 %, sans différence entre les deux groupes (p=0,28). Les facteurs associés à la progression étaient : le PSA>10ng/mL (HR 2,18), les MCP (HR 3,76) ; le score de Gleason 4+3 (HR 4,21) et≥8 (HR 10,86) ; le stade pT3 (HR 2,89) et le pN1 (HR 6,80). Cette étude montre une faible morbidité opératoire, elle situe le niveau de MCP autour de 26 %, quelle que soit la voie d’abord pour des tumeurs de risque faible et intermédiaire.
Au total, il n’y a pas de supériorité démontrée en termes oncologiques d’une voie d’abord si l’on compare les données de PT contemporaines réalisées dans des centres experts. Le risque de MCP est fortement impacté par le type de tumeurs à traiter. Aussi, il incombe au chirurgien de « faire tout son possible » pour optimiser le geste chirurgical en fonction des caractéristiques de la tumeur, quelle que soit la voie d’abord utilisée. L’objectif est d’avoir des limites chirurgicales négatives en assurant un contrôle local optimal, tout en essayant de conserver les bandelettes neurovasculaires sans prendre de risque carcinologique [2,38,39].

Résultats oncologiques de la chirurgie des tumeurs à faible risque de progression

Plus de la moitié des CaP nouvellement diagnostiqués répond à la définition du faible risque de D’Amico. Les résultats sur la survie de la PT sont excellents pour les maladies à faible risque avec des taux de mortalité spécifique à 10 et 15ans, respectivement de 0,9 et 2 % .
La survie spécifique rapportée par la Mayo Clinic était de 99,7 % à 10ans . Lorsque le risque d’atteinte ganglionnaire est inférieur à 5 % sur les modèles prédictifs, le curage ganglionnaire est optionnel [41,42].
Il a été démontré que la PT améliorait la survie spécifique en comparaison avec la surveillance dans des études randomisées :
  • la Scandinavian Prostate Cancer Group Study number 4 (SPCGS-4) a randomisé 695 hommes entre PT et surveillance pour des cancers localisés. Avec un recul de 23,2ans, l’étude a montré un bénéfice en survies globale, spécifique et sans métastase en faveur de la PT pour l’ensemble de la série, surtout pour les hommes de moins de 65ans (p<0,001) . Dans le sous-groupe des tumeurs à faible risque, le risque relatif (RR) de mortalité globale, d’apparition de métastases et de traitement hormonal ultérieur était réduit avec la PT, respectivement de 43 %, 60 % et 55 % ;
  • dans l’étude Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) qui a randomisé 731 patients (sur 5023 éligibles) entre PT et surveillance, 296 d’entre eux présentaient une tumeur à faible risque. Avec un recul de 10ans, la mortalité spécifique était de 2,7 % pour la surveillance et 4,1 % pour la PT (HR 1,5 ; IC 95 % : 0,4–5,2) . Cette étude montre que la mortalité spécifique est très faible pour les tumeurs à faible risque. Un recul plus long, à 20 ou 30ans, pourrait montrer un avantage en survie pour la PT .
Cependant, le traitement différé par PT après une période de surveillance active donne des résultats discordants :
  • dans l’étude internationale Prostate Cancer Research International Active Surveillance (PRIAS), 22 % des 2079 patients inclus pour une maladie de faible risque ont eu un traitement différé avec un recul médian de 1,6ans. Parmi ces patients, 42 % (n=189) ont eu une PT avec un résultat jugé « défavorable » dans 29 % (pT3–4 et/ou score de Gleason≥4+3)  ;
  • dans une étude multicentrique du CCAFU s’intéressant à une population sélectionnée de 917 patients opérés d’une tumeur à très faible risque (T1c, PSA<10ng/mL, 1 biopsie positive<3mm, score Gleason biopsique<7), il a été retrouvé 12,5 % pT3–4, 34 % des tumeurs avec un score de Gleason 7 à 9, seulement 26 % de tumeurs « non significatives » (<0,5cm3) et une survie sans progression biochimique à 5ans de 92,3 %  ;
  • en revanche, plusieurs études ont montré qu’une PT différée 6 à 12mois, voire plus, après le diagnostic donnait les mêmes résultats qu’une PT réalisée d’emblée .
Au vu de ces résultats assez discordants, il revient aux urologues de bien considérer l’indication d’une PT au sein des RCPO, en sélectionnant les patients présentant une tumeur à faible risque qui tireront profit d’un traitement curatif immédiat par rapport à une surveillance active ou à un traitement focalisé.

Résultats oncologiques de la chirurgie des tumeurs de risque intermédiaire

Peu de publications concernent spécifiquement la PT dans ce groupe. Les résultats de la PT pour les tumeurs de risque intermédiaire montrent des taux de mortalité spécifique à 10 et 15ans, respectivement de 4 et 10 % . La survie spécifique rapportée par la Mayo Clinic était de 97 % à 10ans après PT .
La majorité des patients (70 %) de l’étude SPCGS-4 présentaient une tumeur de risque intermédiaire. Avec la PT, la réduction du risque relatif (RR) de mortalité globale, de mortalité spécifique, d’apparition de métastases et de traitement hormonal ultérieur était significative de 29 %, 62 %, 51 % et 55 %, respectivement. Dans l’étude PIVOT, les hommes opérés d’une tumeur de risque intermédiaire avaient une réduction relative de la mortalité globale de 31 % par rapport à ceux surveillés (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,49–0,98) .
Concernant le délai entre le diagnostic du CaP et la réalisation de la PT, l’analyse de la database du Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) a montré qu’un délai d’attente supérieur à 9 mois était associé à un risque significativement plus élevé de récidive biochimique (HR 2,10 ; p=0,01) et de MCP (HR 4,08 ; p<0,01) pour les tumeurs de risque intermédiaire . Cette étude recadre la nécessité de bien estimer la fenêtre de curabilité appropriée pour réaliser la PT, sans perte de chance pour le patient.
La distinction entre les tumeurs de risque intermédiaire, proposée par Zumsteg et al. pour des patients traités par radiothérapie, pourrait être un outil supplémentaire pour mieux classifier ces patients : risque intermédiaire « favorable » (un seul facteur de risque de D’Amico et<50 % des biopsies positives, pas de grade 4 prédominant) et risque intermédiaire « défavorable » (tous les autres cas) . Il est nécessaire de vérifier si cette nouvelle distribution est applicable et adaptée aux patients chirurgicaux.

Résultats oncologiques de la chirurgie des tumeurs à haut risque et localement avancées

Jusqu’à récemment, la chirurgie n’était pas l’approche thérapeutique préférentielle pour les tumeurs à haut risque, du fait du risque de maladie métastatique infraclinique, du taux élevé de MCP, de l’absence d’études randomisées et d’un contrôle carcinologique suboptimal qui ne justifiait pas la morbidité de la chirurgie. Néanmoins, d’excellents taux de survie spécifique ont été rapportés avec la PT pour des CaP à haut risque conduisant à une réévaluation du rôle de la PT pour ces tumeurs, avec l’argument que le contrôle local avec la PT représenterait la première étape du traitement multimodal. De plus, le taux de pT2 est élevé dans les séries récentes, avec 44 % pour Briganti et al. dans une série de 2065 tumeurs à haut risque opérées . Il n’existe pas d’étude randomisée suffisamment dimensionnée comparant la PT avec la radiothérapie dans ce cadre, mais plusieurs séries comparatives et une méta-analyse récente ont suggéré que la PT offrait un avantage en survie spécifique par rapport à la radiothérapie [45,52].
La PT avec une technique adaptée (curage ganglionnaire étendu et exérèse élargie) mérite de faire partie de l’approche multimodale. Elle ne doit pas être envisagée en monothérapie unique, en particulier pour les tumeurs à très haut risque localement avancées (cT3). L’approche multimodale validée en RCPO combinant la PT avec un curage ganglionnaire étendu puis une éventuelle radiothérapie et/ou une hormonothérapie adjuvante (en fonction du résultat de l’analyse de la pièce et du PSA post-opératoire) peut permettre un excellent contrôle local et une survie globale favorable [6,53,54].
La présentation des tumeurs à haut risque a changé, beaucoup de patients sont classés à « haut risque » sur le seul score de Gleason des biopsies ou sur l’imagerie IRM (stade T3a,b IRM), plutôt que sur la valeur du PSA≥20ng/mL ou le stade clinique (cT3), voire plusieurs critères pronostiques associés . Les tumeurs à haut risque représentent 20 à 25 % des nouveaux diagnostics de CaP selon la définition qui répond à des situations cliniques très hétérogènes, d’où la tendance à discerner les tumeurs à haut risque présentant 1, 2 ou 3 critères d’agressivité selon D’Amico [20,55–57]. Les tumeurs localement avancées concernent 5 à 15 % des cas. L’EAU et le NCCN ont intégré les tumeurs T3b et T4 comme maladies à « très haut risque » .
Concernant l’impact de la voie d’abord (rétropubienne ou robot-assistée) pour les tumeurs à haut risque, les résultats oncologiques de la PT sont présentés dans le , d’après la revue de Yuh et al. .
Tableau 4 : Comparaison des résultats pathologiques de la prostatectomie totale pour les tumeurs à haut risque.
Paramètre étudié Série multicentrique de Briganti et al., 2012 Série multicentrique de Yuh et al., 2014
Nombre de tumeurs à haut risque 1366 1360
Nombre de séries compilées 8 (de 1997 à 2009) 12 (de 2008 à 2013)
Voie d’abord chirurgicale Rétropubienne Robot-assistée
Groupe à risque Haut risque Haut risque
Taux de marges positives 45 % 35 %
Stade pathologique (%)
pT2 25 % 35 %
pT3a 35 % 35 %
pT3b 33 % 19 %
Nombre moyen de ganglions prélevés 10 (curage standard et étendu) 18 (pour le curage étendu)
Taux de ganglions envahis 23 % 1 à 33 %
Survie sans progression biochimique (%) 65 % à 5 ans 45 à 86 % à 3 ans

Résultats de la chirurgie en termes de survie et de mortalité

Données en termes de survie biochimique et de survie spécifique

Une étude multicentrique du CCAFU a mesuré l’impact prédictif du nombre des critères de D’Amico sur les résultats de la PT à partir de 813 patients opérés d’une tumeur à haut risque. Les survies sans récidive, sans métastase et globale étaient respectivement de 74 %, 96 % et 98,6 % avec un suivi médian de 64mois. La présence de 2 ou 3 critères prédictifs péjoratifs a multiplié le risque de récidive biochimique, respectivement par 1,5 ou 2,8 .
Sur le même concept, une étude multicentrique européenne a réalisé un modèle prédictif de survie spécifique à partir de 1360 patients opérés et stratifiés en trois groupes pronostiques (bon, intermédiaire, mauvais) permettant de planifier le traitement multimodal après la PT .
La base de données SEARCH a rapporté que 39 % des 527 tumeurs à haut risque opérées avaient un résultat pathologique favorable (pT2 N0), mais 93 % n’avaient qu’un seul critère clinique agressif de D’Amico. Ce résultat était corrélé à un moindre risque de récidive biochimique (HR 0,34), de métastases (0,17) et de décès spécifique (HR 0,17) .
Les taux de récidive biochimique à 10ans sont élevés pour les tumeurs à haut risque (environ 50 %) . Le risque de récidive biochimique en cas de MCP pour une tumeur à haut risque est multiplié par 4,4 même après ajustement des autres facteurs pronostiques (grade de Gleason, extension extracapsulaire, envahissement des vésicules séminales ou des ganglions) . Cependant, tous les patients à haut risque n’ont pas le même pronostic défavorable après chirurgie ; le risque de récidive biochimique et la survie sont corrélés à la définition utilisée pour le haut risque .
Briganti et al. ont analysé les résultats de 1366 PT pour CaP à haut risque opérés dans 8 centres européens : 37 % des patients avaient des tumeurs specimen confined (pT2 ou pT3a R0 N0) avec des survies spécifiques et sans récidive biochimique à 10ans, respectivement, de 98,2 % et 65,6 % sans traitement complémentaire. Les tumeurs non specimen confined s’accompagnaient de survie spécifique et sans récidive biochimique à 10ans, respectivement, de 87,6 % et 47,4 %. Un nomogramme prédictif de la probabilité d’avoir une maladie « confinée » à la glande était proposé pour mieux sélectionner les « bons candidats » à la PT dans ce contexte .
Une réactualisation de cette série de Briganti et al. a montré un taux de survie sans récidive biochimique à 5ans de 55,2 % pour les 2065 patients avec une tumeur à haut risque traités dans 7 centres de référence entre 1991 et 2011 avec un recul médian de 70mois .
La synthèse de Wright et al. portant sur 5 séries des États-Unis et européenne regroupant 6766 tumeurs à haut risque, a conclu que la survie spécifique à 10ans variait entre 90 et 93 % après PT .
La récente série de 1100 PT robot-assistées réalisées entre 2002 et 2013 dans 3 centres experts (Vattikuti Institute, Martini Clinic, San Raffaele Hospital) a montré des survies sans récidive biochimique à 10ans de 50 % et l’utilisation de thérapies de rattrapage dans 37 %, avec un recul médian de 49mois .

Données en termes de mortalité spécifique

En fonction de la présence d’un ou plusieurs critères de D’Amico, le taux de mortalité spécifique après PT varie entre 3 et 12 % pour Yossepowitch et al., soulignant que la chirurgie est associée à des résultats oncologiques durables, même pour des patients à haut risque de récidive en post-opératoire .
Pour Stephenson et al., la mortalité spécifique à 10 et 15ans de 1962 patients à haut risque traités par PT au MSK était de 8 % et 19 %, taux beaucoup plus favorables que ceux rapportés (50 à 70 %) pour des patients à haut risque issus de populations non dépistées et sans traitement curatif .
Le risque de mortalité spécifique à 10ans (IC 95 %) dans 4 séries institutionnelles ou populationnelles pour les tumeurs à haut risque variait de 1,8 à 6,8 pour la PT (et 2,9 à 11,5 pour la radiothérapie) .
Dans l’étude PIVOT, le groupe des tumeurs à haut risque opérées présentait une réduction du risque de mortalité spécifique de 60 % à 10ans versus la surveillance (HR 0,4 ; IC 95 % : 0,16–1) . En revanche, dans l’étude suédoise SPCGS-4, seul le délai avant mise sous traitement hormonal était amélioré par la PT versus la surveillance (RR 55 %) pour les tumeurs à haut risque, avec une simple tendance en faveur de la PT en termes de survie globale (p=0,09) .
Dans la série de Briganti et al., en stratifiant les 2065 patients sur le délai d’apparition de la récidive biochimique avant ou après 36mois post-opératoires, la mortalité spécifique variait significativement de 4,1 % à 19,1 % (p<0,001) .
Dans l’étude européenne EMPaCT qui a analysé la survie à long terme de 3828 patients traités par PT pour tumeurs à haut risque, la mortalité globale à 10ans était de 14,3 % et la mortalité spécifique de 5,9 % : avec un recul de 72mois, 20,3 % des patients sont décédés dont 29,4 % de leur maladie prostatique et 70,6 % d’autres causes .

Résultats carcinologiques de la chirurgie des tumeurs localement avancées

Dans les tumeurs localement avancées opérées, une surévaluation du stade clinique initial (cT3) est retrouvée dans environ 30 % des pièces de PT, reclassées en pT2 [61,68].
Dans la revue de Xylinas et al., le contrôle carcinologique estimé sur le taux de survie sans récidive biochimique à 5, 10 et 15ans variait, respectivement, de 45 à 62 %, de 43 à 51 % et de 38 à 49 %. Le taux de MCP varie de 22 à 61 % en fonction de la technique opératoire, du type de tumeur (T3a ou b), du volume tumoral et de l’expérience des opérateurs .
Les taux de survie spécifique rapportés après PT varient respectivement de 85 à 99 % à 5ans, de 72 à 92 % à 10ans et de 76 à 84 % à 15ans, selon qu’un traitement adjuvant ou de rattrapage a été réalisé [69–73].
Deux séries marquantes font référence :
  • la série du MSK avec 176 tumeurs cT3 opérées entre 1983 et 2003, dont 36 % avaient eu une hormonothérapie néo-adjuvante, a montré que 52 % des patients n’ont pas eu de récidive biochimique avec un recul médian de 4,6ans. Les probabilités de décès spécifique à 5, 10 et 15ans étaient respectivement de 6 %, 15 % et 24 %  ;
  • la série de la Mayo Clinic, actualisée en 2012 avec 20ans de recul, comprenant 843 patients opérés de tumeurs cT3 dont 73 % ont reçu un traitement de rattrapage (radiothérapie ou hormonothérapie) dans un délai médian de 4,3ans. Les taux de survies sans récidive locale, sans métastase et spécifique à 20ans étaient, respectivement de 76 %, 72 % et 81 % .
Une courte série a rapporté les résultats de la cystoprostatectomie totale comme traitement local maximaliste en primotraitement de CaP de stades cT4 sélectionnés, tout comme en situation de récidive post-radiothérapique .
Les principaux résultats pathologiques de la chirurgie des stades cT3 sont condensés dans le .
Tableau 5 : Résultats pathologiques de la chirurgie des cancers de la prostate de stade cT3 [66–73].
Auteurs, année Nombre de patients pT2
%
pT3b
%
pN1
%
% marges positives % Tt adjuvant ou de rattrapage
Lerner, 1995 812 17 18 33 NR 50
Gerber, 1997 298 9 11 31 NR 40
Van Ouden, 1998 83 18 40 12 66 0
Van Poppel, 2000 158 13 11 16 60 30
Ward, 2005 842 27 NR 27 56 77
Carver, 2006 176 30 34 19 30 36 (HNA)
Xylinas, 2009 100 25 26 17 61 NR
NR : non rapporté ; HNA : hormonothérapie néo-adjuvante ; Tt : traitement.
Au total, les résultats actuels de la PT pour les maladies à haut et très haut risque sont hétérogènes et d’interprétation difficile avec les multiples définitions utilisées et l’association éventuelle à un traitement adjuvant ou de rattrapage, qui n’est pas toujours précisée. Les résultats oncologiques doivent être considérés dans le cadre d’un traitement multimodal prédéterminé dans ce contexte de maladie localement évoluée.

Résultats de la chirurgie des tumeurs avec envahissement ganglionnaire pN1

L’envahissement ganglionnaire représente un facteur pronostique péjoratif dans le CaP et il peut être associé à des métastases systémiques. Le traitement de la tumeur primitive qui est la principale source des métastases mérite d’être optimalisé .
Pendant longtemps, lorsque l’examen extemporané des ganglions ilio-obturateurs montrait un envahissement, la PT était le plus souvent abandonnée pour un traitement couplant radiothérapie prostato-pelvienne et hormonothérapie de longue durée.
Il y a 15ans, l’équipe de la Mayo Clinic publiait une étude rétrospective comparative (cross-matched) montrant que les 79 patients présentant un envahissement ganglionnaire et traités par PT avec castration par orchidectomie avait une amélioration significative des survies globale et spécifique à 10ans (66 % et 79 % ; p<0,001), comparativement à 79 patients similaires traités par une castration seule (28 % et 39 % ; p<0,001) .
Le concept de maladie systémique justifiant une hormonothérapie immédiate systématique et définitive mérite d’être rediscuté. Le groupe des patients pN1 est très hétérogène et ne partage pas les mêmes pronostics . Selon Cheng et al., la présence d’un seul ganglion positif multiple le risque de décès spécifique par 1,5 comparativement au statut ganglionnaire négatif . Dans plusieurs séries récentes, le nombre de ganglions positifs (≤1, 2 à 3 et>3) est un facteur prédictif indépendant de mortalité spécifique, comme le score de Gleason 8-10 et le statut des marges chirurgicales [45,81,82]. Le nombre de ganglions positifs après un curage étendu devrait être stratifié pour différencier le niveau de l’extension ganglionnaire : un seuil à 2 ganglions positifs pour Touijer et al. , un seuil≤2 ganglions positifs et un autre seuil≥3 pour Briganti et al. . Ces seuils devraient être intégrés dans les recommandations pour améliorer la stratégie thérapeutique dans une approche multimodale, au même titre que l’indication du curage étendu lorsqu’il existe un risque d’atteinte ganglionnaire>5 % [45,84,85].
Touijer et al. ont rapporté la survie sans progression biologique à 5 et 10ans de 369 patients pN1, uniquement surveillés après une PT avec curage étendu (suivi médian 4ans) : 35 % à 5ans et 21 % à 10ans, respectivement .
Créhange et al. ont analysé 7 séries de PT avec pN1, soit 1993 patients, avec un curage comportant 11 à 22 ganglions. La survie spécifique à 5 et 10ans était respectivement de 88,3 % et 74,6 % selon le traitement associé à la PT avec un suivi médian de 7,8ans .
Gakis et al. ont rapporté les survies spécifique et sans récidive biologique issues de 9 séries de patients pN1 après PT. Les résultats étaient disparates selon le niveau d’atteinte ganglionnaire et le traitement complémentaire réalisé : la survie spécifique à 5 et 10ans variait respectivement de 67 à 96 % et de 34 à 94 %, la survie sans récidive biologique à 5 et 10ans variait de 30 à 89 % et de 16 à 70 % .
Abdollah et al. ont rapporté les résultats en survie spécifique à 10ans de 315 patients classés pN1 après PT avec curage étendu, opérés dans une même institution entre 2000 et 2012. Tous les patients ont en un traitement adjuvant hormonal et pour 46,7 % une radiothérapie. La survie spécifique variait selon le nombre de ganglions enlevés : 74,7 %, 85,9 %, 92,4 %, 96 % et 97,9 % pour 8, 17, 26, 36 et 45 ganglions enlevés, respectivement. En analyse multivariée, le nombre de ganglions enlevés était corrélé à une meilleure survie spécifique (HR 0,93 ; p=0,02) tout comme le nombre de ganglions positifs (HR 1,2) .
Une synthèse de ces articles est présentée dans le .
Tableau 6 : Résultats oncologiques de séries de patients pN1 après prostatectomie totale [81,83,84,95,110].
Auteur, année Nombre de séries Nombre de patients Suivi médian (ans) Survie spécifique Survie sans récidive biologique
        à 5 ans à 10 ans à 5 ans à 10 ans
a Patients uniquement surveillés après la PT.
b Dont 8 séries avec hormonothérapie adjuvante immédiate.
c Tous les patients ont eu une hormonothérapie, 35 % ont eu en plus une radiothérapie pelvienne.
Créhange, 2011 7 1993 7,8
(3,7–10,3)
88,3 %
(74–94)
74,6 %
(60–86)
Touijer, 2014 1 (MSK) 369 4 35 % 21 %
Gakis, 2014 9 6067 67 à 96 % 34 à 94 % 30 à 89 % 16 à 70 %
Gratzke, 2014 10 2002 6,5 75 à 95 % 55 à 90 % 28 à 82 % 15 à 70 %
Abdollah, 2014 2 1107 7,1 83 %
Abdollah, 2015 1 315 4,5 74,7 à 97,9 %
PT : prostatectomie totale.
L’âge est reconnu comme un paramètre essentiel de survie globale à intégrer dans une thérapeutique maximaliste, car la mortalité spécifique est supérieure à la mortalité globale pour les patients de moins de 60ans avec une tumeur à (très) haut risque N1 (étude européenne EMPaCT) .
Cependant, les résultats de toutes ces séries sont hétérogènes, donc difficiles à interpréter en raison des traitements complémentaires appliqués (hormonothérapie immédiate ou différée, association radiothérapie-hormonothérapie, surveillance jusqu’à progression…).
L’utilisation per-opératoire de la fluorescence proposée pour optimiser le repérage du ganglion sentinelle et des métastases ganglionnaires pourrait être une avancée dans l’évaluation ganglionnaire pelvienne encore perfectible .

Intérêt de continuer la prostatectomie totale en cas d’envahissement ganglionnaire

Cette situation préjuge de réaliser un examen extemporané ganglionnaire et de décider de la poursuite de l’intervention en fonction du résultat.
Une série allemande historique a montré que la poursuite de la PT chez 52 patients pN1 (sur 139 curages pN1–3 M0) complétée d’une hormonothérapie immédiate conduisait à des meilleurs résultats plutôt que d’arrêter l’intervention. Pour ces 52 patients, la survie globale et la survie sans progression à 5 et 10ans étaient respectivement de 74 % et 51 %, 62 et 36 % .
Dans la série ancienne du John Hopkins (127 patients pN1 après PT+curage comparés à 41 avec curage seul), il existait une différence significative en survie spécifique à 10ans en faveur de la PT (p<0,006) et une simple tendance dans l’étude « cas-témoin » (p=0,09) .
L’équipe de Munich a étudié rétrospectivement l’impact de la PT sur la survie de 938 patients classés pN1 après examen extemporané : 688 avec PT, 250 sans PT. Avec un recul de 5,6ans, la survie globale à 5 et 10ans était significativement supérieure chez les patients avec PT (84 % et 64 %) comparativement à ceux sans PT (60 % et 28 %). En étude multivariée, la réalisation de la PT était un facteur indépendant prédictif de survie (HR 2,01 ; IC 95 % : 1,59–2,63 ; p<0,0001) . Malgré ses faiblesses méthodologiques, cette étude montre une tendance forte en faveur du traitement local par PT dans les patients pN1.
Aujourd’hui, faute de niveau de preuve élevé, il n’y a pas de recommandation pour la réalisation d’un examen extemporané ganglionnaire standardisé qui soit décisionnel dans cette situation .

Hormonothérapie adjuvante à la chirurgie

Avec un recul médian de 11,9ans, l’essai historique de Messing et al. a montré qu’une hormonothérapie immédiate apportait un bénéfice significatif en survie globale (76 % ; HR 1,84), spécifique (87 % ; HR 4,09) et sans récidive biochimique (70 % ; HR 3,42) versus une hormonothérapie différée à la progression (54 %, 50 % et 16 %, respectivement) . La population de cette étude (60 % pT3b, nombreux ganglions positifs, 20 % de PSA post-opératoire détectable) était différente des patients pN1 actuels, mieux évalués par l’imagerie moderne IRM et TEP scan [85,86].
En revanche, l’étude rétrospective du SEER-Medicare portant sur 731 patients pN1 ne montrait pas de différence en survie globale et spécifique entre une hormonothérapie immédiate après la PT et une simple surveillance . Pour certains, la surveillance initiale des patients pN1 microscopiques (≤2 ganglions) avec un score de Gleason≤8 et un PSA post-opératoire indétectable a montré des résultats satisfaisants sur la récidive biochimique [83,93,94].

Association radiothérapie et hormonothérapie adjuvantes à la chirurgie

Le bénéfice en survies spécifique et sans récidive de l’association radiothérapie pelvienne et hormonothérapie après PT pour des patients pN1 a été rapporté plusieurs fois dans des séries rétrospectives et des suivis différents [95,96]. Dans la série bicentrique la plus aboutie (San Raffaele, Milan et Mayo Clinic, Rochester), les 1107 patients pN1 avaient tous une hormonothérapie et 35 % une radiothérapie adjuvante. Le taux de survie spécifique à 10ans était de 83 % pour la série, nettement en faveur de l’association radiothérapie-hormonothérapie versus l’hormonothérapie seule (87 % versus 82 % ; p=0,008). Le risque de mortalité spécifique était 2,7 fois supérieur pour les patients avec hormonothérapie seule . Les meilleurs candidats bénéficiant de cette association en termes de survie spécifique étaient ceux classés soit pT3b/pT4, score de Gleason 7–10 avec≤2 ganglions positifs soit ceux avec 3–4 ganglions, donc avec une maladie déjà avancée .
L’intérêt de l’irradiation en modulation d’intensité (IMRT) est souligné pour les champs ganglionnaires pelviens afin de limiter les effets secondaires .
Au total, de plus en plus d’études suggèrent que la PT avec un curage ganglionnaire étendu améliore la survie dans le cancer de la prostate pN1. La chirurgie de la tumeur primitive en situation pN1 nécessite un changement conceptuel : d’une option palliative ancienne par la seule hormonothérapie à la première étape d’une approche multimodale avec l’amélioration significative de la survie à long terme et la guérison pour des patients sélectionnés .

Résultats de la chirurgie dans le cancer de la prostate oligométastatique

Impact du traitement local

Le concept de maladie oligométastatique, apparu en 1995, est corrélé au fait que la maladie métastatique est de faible volume et limitée à un seul organe cible (ou à un très petit nombre) .
Le CaP oligométastatique est un état clinique défini par la présence de moins de 5 métastases (souvent≤3), marqué par une nette différence en survie par rapport à la maladie polymétastatique [99–101]. Différents profils de signature mRNA distinguent les deux situations oligo- et polymétastatique avec des phénotypes de moindre agressivité pour la maladie oligométastatique [101,102].
La charge tumorale métastatique globale, évaluée par le nombre total de sites métastatiques, tire bénéfice du contrôle de la tumeur primitive sur l’évolution métastatique et la survie .
Plusieurs séries rétrospectives ont rapporté des premiers résultats dans ce contexte de maladie oligométastatique :
  • dans une série du registre SEER portant sur 8185 patients métastatiques au diagnostic (période 2004–2010), a été étudié l’impact du traitement local par PT (245 cas) ou curiethérapie (129 cas) sur la survie (). Il existait un bénéfice en termes de survie globale et spécifique à 5ans avec la PT versus l’absence de traitement local (respectivement 67,4 % et 75,8 % pour la PT versus 22,5 % et 48,7 % sans traitement local). Un moindre bénéfice était noté avec la curiethérapie. En analyse multivariée, la réalisation d’un traitement local par PT était un facteur indépendant de diminution de la mortalité spécifique (HR 0,38 ; p<0,01)  ;
  • dans une récente étude populationnelle suédoise, le type de traitement local (chirurgie ou radiothérapie) préalable n’était pas discriminant en termes de survies spécifique et globale pour les 1206 patients métastatiques  ;
  • Heidenreich et al. ont comparé rétrospectivement deux groupes homogènes de patients oligométastatiques (≤3 métastases osseuses) traités par hormonothérapie avec un recul de plus de 3ans : un groupe de 23 patients bons répondeurs au traitement hormonal néo-adjuvant (PSA<1ng/mL) a eu une PT pour des tumeurs estimées extirpables, l’autre de 38 patients n’a pas eu de traitement local. L’étude a montré un bénéfice significatif en termes de survie sans progression clinique (38,6mois versus 26,5 ; p=0,003), survie spécifique (95,6 % versus 84 % ; p=0,043), de temps médian pour la résistance à la castration (40mois versus 29 ; p=0,04) et de progression locorégionale nécessitant un traitement palliatif (0 % versus 29 %). Les auteurs concluaient que des patients oligométastatiques bien sélectionnés pourraient tirer bénéfice de la PT après une bonne réponse à l’hormonothérapie néo-adjuvante dans le cadre d’un centre de recours . Un essai randomisé prospectif comparant l’hormonothérapie seule à la PT cytoréductive+hormonothérapie pour le CaP métastatique devrait commencer sous l’égide de l’Association d’urologie oncologique de la Société allemande du cancer ;
  • l’équipe de Munich a rapporté des résultats du registre du cancer de 1988 à 2010 : sur les 1538 patients diagnostiqués avec un CaP M1, 74 patients (5 %) ont eu une PT et ont été comparés aux 1464 patients non opérés. En dépit des importants biais d’analyse (pas de données sur le performance status, le nombre de métastases, les comorbidités…), la survie globale à 5ans était de 55 % pour le groupe PT et de 21 % pour l’autre groupe (p<0,01)  ;
  • une récente étude rétrospective du SEER a confirmé que la mortalité spécifique était de 30 % supérieure s’il n’y avait pas de traitement local proposé en situation métastatique pour des patients sélectionnés  ;
  • la série internationale (Allemagne, Italie, États-Unis, Suède) de 106 patients métastatiques M1a (36) et M1b (70) qui ont eu une PT couplée au traitement hormonal dans 6 centres de référence entre 2004 et 2014 montre une mortalité spécifique de 11,3 % pour un suivi médian de 22,8mois. La continence urinaire était normalisée à 3mois pour 64,4 % des patients, le taux de complications a été de 20,8 % avec 14 % de transfusions, valeurs supérieures aux taux rapportés dans les indications standards de la PT [34,108] ;
  • enfin, le rôle du contrôle local même initial a été souligné dans le ralentissement de l’évolution vers le CaP résistant à la castration. À partir des données de 263 patients issus de cinq institutions australiennes, les 45 patients ayant eu une PT avaient moins de complications locales (20 %) comparés aux 173 patients sans traitement local (54,3 % ; p=0,001) ou aux 45 patients traités par radiothérapie (46,7 % ; p=0,007) ou ceux. L’obstruction sous-vésicale était rare après PT (4,4 %), plus fréquente après radiothérapie (35,5 %) ou en l’absence de traitement local (42,8 %) .
Figure 1 : Impact du traitement local (chirurgie ou curiethérapie) sur la survie chez des patients métastatiques au diagnostic (série de 8185 patients issus du SEER).
Pour Heidenreich et al., le rationnel de la chirurgie cytoréductive pour le contrôle local du CaP oligométastatique repose sur 4 critères :
  • éliminer les clones cellulaires intra-prostatiques résistants à la castration et/ou à la radiothérapie ;
  • prévenir la progression tumorale locale et sa morbidité ;
  • première étape à un traitement multimodal ;
  • améliorer la survie sans progression et la survie globale.
Pour répondre à ces critères, la sélection des patients doit être très stricte : patient jeune en bon état général, traitement néo-adjuvant hormonal efficace avec PSA<0,4ng/mL à 6mois, tumeur prostatique et métastases ganglionnaires pelviennes résécables (pas d’adénopathie rétropéritonéale),≤3 métastases osseuses, pas de métastase viscérale. Cette chirurgie doit être réalisée dans des centres de recours où tous les dossiers seront enregistrés .
Au total, un nouveau concept de maladie oligométastatique a été identifié grâce aux imageries modernes et à l’évolution des divers traitements. S’il semble exister un effet bénéfique sur la survie du traitement local maximaliste de la tumeur primitive par la chirurgie pour des patients sélectionnés, il est important de souligner que cette stratégie est encore expérimentale et ne relève que de séries rétrospectives. Elle doit être absolument validée dans le cadre d’essais cliniques avant toute application en pratique dans des centres de recours.

Nouveau concept du traitement direct des métastases

Au même titre que le contrôle local, le traitement direct des métastases en situation oligométastatique est un nouveau concept qui se développe grâce aux nouvelles imageries qui détectent précocement les métastases de petit volume. Le rationnel s’appuie sur la tendance de la tumeur à progresser sur le site métastatique initial. Le traitement direct des métastases initiales (essentiellement par agents physiques) peut permettre de différer l’apparition du CPRC en éliminant les clones résistants à la castration. Ce traitement direct permet de décaler l’initiation de l’hormonothérapie et d’améliorer la survie des patients sélectionnés. Une importante revue a rapporté les résultats de 15 séries compilant les traitements de 450 patients avec un CaP métastatique : 78 % métastases ganglionnaires, 21 % osseuses, 1 % viscérales traitées par radiothérapie (66 %), curage ganglionnaire (34 %), l’hormonothérapie a été utilisée dans 61 % des cas. Au total, 51 % des patients étaient sans progression clinique de 1 à 3ans après ce traitement. La toxicité des divers traitements variait de 8,5–11 % (grade 2) à 12 % (grade 3) selon le traitement utilisé (radiothérapie ou chirurgie) .
L’ensemble de ces données essentiellement rétrospectives milite en faveur de l’impact oncologique positif du traitement local en cas de maladie oligométastatique avec un gain en survie spécifique évalué autour de 30 %.
Cependant, le niveau de preuve reste insuffisant. Des essais randomisés sont indispensables pour évaluer l’intérêt du traitement local (radiothérapique ou chirurgical) de la tumeur primitive en situation métastatique. C’est l’objectif de l’essai de phase III multicentrique nord-américain (Clinical-Trials.gov, NCT01751438) qui inclura 120 patients avec un CaP métastatique en intention de traiter (thérapie systémique 6mois puis randomisation sur le traitement local par PT ou RT en maintenant le traitement systémique). L’objectif principal est la survie sans progression clinique.
Dans l’essai STAMPEDE (Royaume-Uni), les patients M1 nouvellement diagnostiqués sont traités par hormonothérapie de première ligne±les nouvelles hormonothérapies (abiratérone et enzalutamide) et randomisés sur le traitement local par RT. L’essai néerlandais HORRAD a terminé les inclusions de 446 patients avec un CaP métastatique osseux, randomisés entre traitement hormonal et radiothérapie pelvienne+traitement hormonal. Un essai piloté par le Royaume-Uni (TroMbone) devrait inclure 500 patients oligométastatiques randomisés entre PT+traitement systémique versus traitement systémique seul sur 5ans avec un suivi de 5ans [111,112].
Enfin, l’essai PEACE-1 (GETUG-AFU 21) apportera également un élément de réponse à la place du traitement local en randomisant 960 patients diagnostiqués au stade métastatique sur 4 bras : suppression androgénique (agonistes, antagonistes ou orchidectomie), abiratérone+suppression androgénique, suppression androgénique+traitement local par radiothérapie, agonistes+traitement local par radiothérapie+abiratérone.

Résultats oncologiques de la chirurgie du cancer de la prostate chez les sujets âgés

Plusieurs séries rétrospectives d’effectif limité (<50 patients) ont comparé les résultats carcinologiques des patients d’âge<70ans et>70ans, qui ont eu une PT. Ces résultats sont disparates, tantôt similaires, tantôt en faveur d’une plus grande agressivité tumorale avec l’âge . Cependant, une équipe allemande a comparé de manière prospective les résultats de la PT chez 526 patients d’un âge inférieur à 70ans et 100 patients d’un âge supérieur ou égal à 70ans . Le suivi moyen était de 5,3ans. Les caractéristiques pré-opératoires étaient similaires dans les deux groupes. De même, les taux de tumeurs extracapsulaires et les scores de Gleason sur les pièces opératoires étaient similaires. Les taux de survie sans récidive à 10ans étaient respectivement de 51,8 % et 57,4 % (p=0,721), survie spécifique à 10ans de 92,3 % et 97,6 % (p=0,342) et survie globale à 10ans de 78,1 % et 71,2 % (p=0,565). Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes pour tous les paramètres carcinologiques classiques. Les auteurs concluaient que l’âge n’influençait pas les résultats carcinologiques de la PT.
Toutefois, aucune donnée actuelle ne permet d’affirmer que la PT chez l’homme âgé est associée à un surcroît de mortalité ou de morbidité post-opératoire, si l’évaluation préthérapeutique et la décision de chirurgie ont été menées avec l’expertise requise appuyée sur des critères oncogériatriques validés. Les résultats carcinologiques de la PT ne paraissent pas non plus compromis par l’âge avancé. En revanche, il existe un risque accru d’incontinence urinaire, ce qui peut altérer de manière significative la qualité de vie .

Le cas particulier des pT0

Plusieurs séries regroupant 31 600 patients, dont celle du CCAFU, ont rapporté des taux de pT0 très bas, variant entre 0,4 et 0,7 % [115–118]. Les tumeurs initiales étaient majoritairement à (très) faible risque de progression, classées T1c avec PSA<10ng/mL, une biopsie positive avec microfoyer de SG≤6, au sein de prostates souvent>60cm3. Dans la plupart des cas, la survie sans récidive biochimique était excellente. La relecture des biopsies initiales est recommandée dans un tel contexte .

La résection endoscopique de la prostate (RTUP)

La RTUP n’est pas considérée comme un traitement classique du CaP, mais elle intervient pour traiter l’obstruction prostatique chez les patients symptomatiques avant une radiothérapie (plutôt qu’après) ou des ultrasons focalisés, afin de réduire le volume de la glande. Cependant, elle peut être considérée a posteriori comme une stratégie permettant le contrôle local des tumeurs T1a, pour lesquelles des résultats carcinologiques satisfaisants ont été rapportés. Cependant, dans la série de Cochin avec un suivi moyen de 5,1ans, 21 % des 144 patients T1a traités uniquement par RTUP ont eu une progression clinique ou biologique justifiant un traitement complémentaire .

Conclusion

Les résultats de la PT convergent tous vers la preuve d’une efficacité sur le contrôle local du CaP, dans le respect des règles carcinologiques et des indications validées. Le positionnement actuel de la chirurgie migre des maladies à faible risque, dont le traitement peut être différé ou différent, vers des maladies de risque intermédiaire et à haut risque de progression. La chirurgie mérite alors d’être intégrée dans une prise en charge multimodale à développer autour de protocoles néo-adjuvants ou adjuvants guidés par des essais cliniques que les urologues doivent promouvoir.

Déclaration d’intérêts

MS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : essais AFU-GETUG 20, VESPER, GETUG-AFU 17.
Interventions ponctuelles pour des rapports d’expertise : INCa, HAS.
Interventions ponctuelles pour des activités de conseil aux boards de Ferring, Sanofi, Janssen.
Conférences : invitations en qualité d’intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre Fabre, Sanofi, Takeda.
Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : ASCO-GU, ESOU (Ipsen), EAU (Ferring), ASCO (Janssen), AFU (Pierre Fabre).
LS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : APHP (PROPENLAP), Ferring (AFU-GETUG 22).
Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : Ipsen (AFU-GETUG 17), Astellas (AFU-GETUG 20).
Interventions ponctuelles pour des rapports d’expertise : INCa (dépistage du cancer de la prostate).
Interventions ponctuelles pour des activités de conseil : Janssen-Cilag, Ferring, Amgen, Bouchara-Recordati.
Conférences : invitations en qualité d’intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Ipsen, Janssen-Cilag, Ferring, Sanofi, Astellas, Takeda.
Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : Takeda, Pierre Fabre, Janssen, Ipsen.