Quelles peuvent être les futures applications de la toxine botulique en urologie en dehors des vessies hyperactives des patients neurologiques ?

09 avril 2009

Mots clés : Toxine botulique, Neuro-urologie, indication
Auteurs : Renaud Lardon, Alain Ruffion
Référence : Progrès FMC, 2009, 19, 3, F91-F94
La toxine botulique (TB) est utilisée en urologie et neuro-urologie depuis la fin des années quatre-vingts. Sa facilité d’utilisation et certains résultats prometteurs incitent à l’utiliser dans de nombreuses indications. L’indication de la TB est parfaitement validée dans le traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurologique (HDN). Il existe des études de bon niveau de preuve pour le syndrome clinique d’hyperactivité vésicale et la dyssynergie vésicosphinctérienne, mais le traitement n’est pas encore validé du fait de l’absence d’évaluation précise des critères d’inclusion et des effets secondaires notamment. Les études en sont à leur tout début pour les autres indications (HBP par exemple). Deux molécules sont commercialisées en France, sans équivalence de dose. Aucune n’a actuellement l’Autorisation de mise sur le marché (AMM). Des études sont encore nécessaires pour toutes les indications afin de préciser les posologies, les modalités d’injection et les stratégies thérapeutiques.

Introduction

La toxine botulique est une neurotoxine produite par un bacille Gram négatif anaérobie. Connue comme responsable du botulisme humain et redoutée comme arme chimique potentielle, son intérêt pharmacologique sur la vessie a été démontré in vitro en 1967 par Carpenter. Sa première utilisation clinique a été rapportée en 1980 en ophtalmologie pour le traitement du strabisme de l’enfant par Scott. Les premières applications urologiques datent de la fin des années quatre-vingts avec le traitement de la dyssynergie vésico-sphinctérienne par Dykstra et de l’hyperactivité détrusorienne neurogène par Schurch .
Actuellement, la TB est utilisée en urologie et neuro-urologie pour des pathologies aussi variées que l’hyperactivité détrusorienne, la dyssynergie vésico-sphinctérienne, l’hypertrophie bénigne de la prostate, la cystite interstitielle ou les sténoses urétrales récidivantes. Toutes ces études n’ont pour l’instant pas été évaluées par des études de même puissance méthodologique. Il faut savoir que la TB n’a actuellement aucune AMM en France pour aucun usage urologique.
Nous détaillerons donc pour chaque indication la pertinence scientifique de l’utilisation de la TB, la stratégie thérapeutique et les complications.

Physiopathologie

Les TBs sont des neurotoxines naturellement produites par le Clostridium botulinium. Il existe sept sérotypes différents de A à G dont cinq ont une activité pharmacologique reconnue chez l’humain (A, B, E, F, G). Ce sont des macroprotéines constituées d’une chaîne lourde et d’une chaîne légère reliées par un pont disulfide dont le caractère thermolabile explique l’inactivation de la neurotoxine par la chaleur.
Les TBs agissent par blocage de la libération d’acétylcholine au niveau des vésicules présynaptiques des terminaisons nerveuses cholinergiques périphériques (jonctions neuromusculaires, neurones sympathiques et parasympathiques pré-ganglionnaires, fibres parasympathiques post-ganglionnaires). Ce blocage est responsable d’une chimiodénervation des organes recevant une innervation cholinergique. L’action des TBs au niveau des jonctions neuromusculaires est donc responsable d’une paralysie prolongée transitoire des organes ainsi dénervés.
L’effet des TBs est réversible avec une récupération anatomique et fonctionnelle sans séquelle des synapses, du fait du renouvellement des molécules présynaptiques. La durée d’action est variable selon le sérotype (plusieurs mois pour TB-A contre quelques semaines pour TB-E) et le muscle injecté.
En France, seule la TB-A est disponible, sous deux spécialités thérapeutiques : le Botox® (laboratoires Allergan) et le Dysport® (laboratoires Ipsen). Il n’existe pas d’équivalence de dose entre les deux molécules.

TB et hyperactivité détrusorienne neurologique (HDN)

L’utilisation de la TB-A dans le traitement de l’HDN (essentiellement chez le blessé médullaire et pour la SEP) est probablement l’indication actuelle la plus indiscutable. Elle a été rapportée pour la première fois en 2000 par Schurch . Elle est maintenant validée par de nombreuses études dont un essai clinique randomisé contre placebo utilisant le Botox® à la dose de 200 et 300 unités (niveau de preuve 1b) (). Ces études ont permis de démontrer l’efficacité de la TB-A dans le traitement de l’HDN en terme clinique (avec l’amélioration de la continence) et en terme urodynamique (augmentation de la capacité vésicale fonctionnelle, diminution du régime de pressions durant le remplissage vésical).
Tableau I : Niveaux de preuve selon l’“Oxford centre for evidence based Medicine”.
NDP Caractéristiques des études
1a Méta-analyse d’études 1b et/ou 1c ou série homogène d’essais randomisés
1b Un essai randomisé de bonne puissance (plus de 20 patients par bras)
1c Un essai randomisé de puissance restreinte (moins de 20 patients par bras)
2a Série homogène d’études de cohorte
2b Une étude de cohorte de bonne qualité
3a Série homogène d’études cas-temoin
3b Une étude cas-témoin de bonne qualité
4 Séries de cas ou étude de cohorte ou cas-témoin de faible qualité
5 Avis d’expert
Le délai d’action après injection est de 5 à 20 jours. La durée moyenne d’efficacité est de 6 mois (3 à 11 selon les études). Deux études ont montré le maintien de l’efficacité après injections répétées de TB-A (4 et 9 cycles) [4, 5]. Trois cas d’échappement à la TB-A ont été rapportés dans deux autres études. Ces trois patients ont ensuite été sensibles à la TB-B. L’efficacité du sérotype B de la TB a été démontrée par un essai clinique randomisé contre placebo (niveau de preuve 1c). La durée d’action de la TB-B est cependant trop courte pour que l’intérêt pratique soit réel.
La technique d’injection a été initialement décrite avec le Botox®, à la dose de 200 ou 300 unités, délivrée en une seule séance, en 20 à 30 points d’injection intra-détrusorienne (2 à 5 mm de profondeur dans la paroi vésicale, 1 ml par point). L’intérêt de la non-injection dans le trigone (initialement conseillée pour éviter un reflux) n’a pas été confirmé dans les études prospectives et n’a donc pas d’intérêt. Le nombre de points d’injection peut être diminué jusqu’à dix chez le patient neurologique, avec cependant un risque augmenté de perte de produit.
L’injection se fait sous réserve de la stérilité des urines et après arrêt des anticoagulants. Elle se fait sous contrôle visuel cystoscopique, à l’aide d’une aiguille souple endoscopique. Elle est contre-indiquée en cas de grossesse. L’utilisation d’aminosides pendant et dans les 15 jours suivant l’injection est contre-indiquée en raison du risque de potentialisation.
Le geste se fait le plus souvent en hospitalisation ambulatoire, sous anesthésie locale (après instillation vésicale d’un mélange bicarbonate/lidocaïne 1 %). Un monitorage cardiaque peut être nécessaire pour les patients tétraplégiques ou paraplégiques au-dessus de T6 en raison du risque de réaction dysautonomique.
La principale complication rencontrée après injection de TB-A est une faiblesse musculaire généralisée transitoire (1 à 2 mois) ; moins de vingt cas ont été publiés. Le risque de diffusion semble lié à la dilution de la toxine. Il existe évidemment un risque d’hématurie macroscopique. Enfin, il y a un risque de rétention aiguë d’urine chez les patients conservant des mictions ; ils doivent être prévenus du risque et être capables de s’auto-sonder.

TB et syndrome clinique d’hyperactivité vésicale (HAV)

Depuis l’avènement du traitement de l’HDN par TB en 2000, de nombreuses séries de cas ont rapporté l’efficacité de la TB pour l’HDI (NDP 3-4). Ces études mélangent souvent les vessies hyperactives (définition clinique) et les cas prouvés urodynamiquement d’HDI. En 2007 et 2008, Sahai et Brubacker ont publié les deux premiers essais cliniques randomisés (NDP 1c) évaluant la TB dans le traitement de l’HDI réfractaire (aux anticholinergiques, à la rééducation, voire à la neuromodulation). Ces deux études portent sur 34 et 48 patients et ont comparé l’injection de 200 U de TB-A (Botox®) à celle d’un placebo, selon la technique précédemment décrite pour l’HDN.
Ces deux études concluent à une efficacité significative de la TB-A en termes de qualité de vie, de symptomatologie urinaire et urodynamique.
Sahai note ainsi une normalisation de la symptomatologie pollakiurique chez 57 puis 36 % des patients à 1 et 6 mois, et un retour à la continence chez 50 % des patients à 1, 3 et 6 mois. Il n’y a pas de résultat significatif pour les impériosités. Brubacker retrouve une diminution de 75 % des fuites par impériosité chez 72 % des patients.
Sur le plan urodynamique, Sahai rapporte une amélioration statistiquement significative sur l’augmentation de la CVF, la diminution de la pression détrusorienne maximale et l’augmentation du B1. Les deux études rapportent une durée d’action moyenne un peu plus longue que celle dans les cas d’HDN (9 à 12 mois).
Les résultats des deux études confirment également le fort taux de complications. Sahai rapporte ainsi une augmentation significative du RPM avec conséquence symptomatique pour 40 % des patients traités par Botox®. Cette complication n’est plus retrouvée à 3 mois mais a nécessité le recours aux auto-sondages intermittents. Les résultats sont identiques chez Brubacker avec 43 % de RPM significatifs (symptomatiques dans 75 % des cas). La durée moyenne d’auto-sondages est de 2 mois (4 à 201 jours).
Il est intéressant de noter qu’aucune de ces deux études ne précise le taux de succès sans survenue d’effets secondaires. Il n’existe pas non plus de données quant à la persistance de l’efficacité en cas d’injections répétées. Enfin, il reste à préciser la place des anticholinergiques en association à la TB (aucune de ces études n’ayant étudié l’action de la TB seule).

TB et dyssynergie vésico-sphinctérienne (DVS)

L’injection intrasphinctérienne de TB a essentiellement été étudiée dans les vessies neurologiques centrales avec DVS chez le blessé médullaire et le patient atteint de SEP, ainsi que dans les vessies périphériques acontractiles. Son effet est indiscutable sur l’amélioration de la vidange vésicale (NDP 1c chez le BM) , sur les paramètres urodynamiques tels que la baisse de la pression urétrale et la diminution des pressions détrusoriennes (NDP 1b pour la SEP) , ainsi que sur l’amélioration de la qualité de vie. Malheureusement, l’efficacité est courte et, comme dans les indications précédentes en dehors des HDN, l’effet des réinjections ne paraît pas se maintenir.
Les doses injectées sont de 100 U de Botox® ou 250 U de Dysport®, par voie endoscopique (2 à 4 sites) ou périnéale (sous contrôle EMG) (1 à 2 sites). Aucune étude n’a comparé les modes d’injection.
En cas de réponse positive, on peut attendre l’atténuation de l’effet clinique avant de réinjecter. En cas d’échec, une réinjection ne doit pas être proposée avant 3 mois pour éviter les risques d’immunisation à la toxine botulique.
Peu d’effets secondaires à type de faiblesse musculaire généralisée sont rapportés. En revanche, il existe un risque d’apparition/aggravation de fuites urinaires.
En conclusion, cette indication d’injection de toxine botulique semble moins efficace que l’injection intra-détrusorienne. Elle peut parfois être indiquée pour le traitement des symptomatologies dysuriques plutôt que rétentionnistes. Elle peut être proposée chez les patients blessés médullaires ou porteurs d’une SEP qui refusent le cathétérisme intermittent et/ou l’incontinentation prothétique ou définitive.

TB et hyperplasie bénigne de prostate (HBP)

Un seul essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo a évalué l’action de la TB dans le traitement de l’HBP (NDP 1c) . Les trente patients présentaient une symptomatologie modérée à sévère selon le score AUA, un débit maximum inférieur à 15ml/s et un RPM > 150. Ils ont bénéficié d’une injection de 200U de Botox® par voie périnéale sous contrôle échographique. L’injection endoscopique est également rapportée. L’étude conclut à une amélioration significative du score-symptôme, du débit maximum et du RPM chez 87 % des patients. Une réinjection est possible à deux mois en cas d’échec initial. Aucun effet secondaire notable n’est rapporté. Ces résultats très encourageants doivent encore être confirmés par d’autres études de plus grande puissance. Un essai multicentrique est actuellement en cours.
Plusieurs études prospectives ont également étudié la TB chez des patients en RAU sur HBP et inopérables. Même si les résultats semblent prometteurs, ils sont difficilement interprétables du fait du faible nombre de patients, de l’hétérogénéité des populations et des prises en charge, ainsi que des critères d’évaluation de la reprise des mictions.
Conclusion
La TB est donc utilisée aujourd’hui dans de nombreuses indications urologiques et neuro-urologiques. Le traitement de l’HDN est maintenant parfaitement validé et débouchera certainement dans les années à venir sur une AMM. À l’opposé, il n’est pas certain que l’utilisation dans le cadre du traitement des DVS restera. D’autres indications (HBP, syndrome d’hyperactivité vésicale) doivent encore être étudiées pour que le rapport bénéfice/risque du traitement soit parfaitement évalué. En particulier, l’utilisation massive de la toxine botulique pour traiter les cas d’hyperactivité vésicale de la femme âgée devra être attentivement étudiée, pour éviter des complications potentiellement graves, comme des rétentions chroniques incomplètes non réversibles. Des études du devenir des patients après multiples injections seront dans cette indication, notamment, indispensables avant qu’une mise sur le marché soit possible.
Les points essentiels à retenir
  • L’injection intra-détrusorienne de toxine botulique est un traitement efficace de l’incontinence chez les patients aux auto-sondages avec une vessie neurologique.
  • L’injection intra-détrusorienne de toxine botulique chez les patients ayant un syndrome d’hyperactivité vésicale non neurologique est en cours d’évaluation. À l’heure actuelle, il est impossible de prédire l’efficacité de ce traitement. Le risque de rétention est en revanche évident, chez au moins 10 % des patients.
  • Les autres indications urologiques (dyssynergie vésico-sphinctérienne, injections dans la prostate) relèvent encore du domaine de la recherche clinique pure et les résultats précis sur le moyen et le long terme ne sont pas encore connus.

Conflits d’intérêts

AR Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Ipsen-Biotech.
AR Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour Allergan.
AR Interventions ponctuelles : rapports d’expertise pour Allergan.
AR Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Allergan.
AR Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Allergan.