Quand est-ce que je propose un blocage androgénique complet ?

20 mars 2010

Mots clés : Cancer de la prostate, Hormonothérapie, blocage androgénique complet
Auteurs : Bertrand Tombal
Référence : Progrès FMC, 2010, 20, 1, F2-F5
Le blocage androgénique total consiste en l’adjonction permanente d’un antiandrogène à une castration chirurgicale ou médicale. Cette modalité de traitement des cancers prostatiques avancés a fait l’objet de nombreuses discussions depuis plus de quinze ans, sans qu’un consensus universel n’ait pu être établi. Les métanalyses historiques ont intégré des études évaluant l’impact de l’adjonction de nilutamide, de flutamide et d’acétate de cyprotérone. Une meilleure connaissance des sciences fondamentales et quelques études récentes utilisant le bicalutamide comme antiandrogène permettent néanmoins de revoir les principales données historiques et dégager quelques tendances qui pourront s’avérer utiles au clinicien dans le choix des bons candidats à cette modalité d’hormonothérapie.

Introduction

Le blocage androgénique complet (BAC) consiste en la prescription continue d’un antiandrogène stéroïdien (acétate de cyprotérone) ou non stéroïdien (bicalutamide, flutamide ou nilutamide) en adjonction d’une castration chirurgicale ou d’un agoniste de la LHRH (aLHRH). Cette revue ne considérera donc pas l’utilisation des antiandrogènes dans la prévention des effets de l’augmentation de testostérone induite par la première injection d’aLHRH (symptom flare) et dans le traitement, en seconde intention, d’un cancer résistant à la castration. Le concept, popularisé par Fernand Labrie, a déjà fait couler beaucoup d’encre et reste aujourd’hui encore un sujet de débat animé entre ses aficionados et ses détracteurs .
Bien qu’il soit difficile d’adopter une position tranchée en faveur ou en défaveur du BAC, la relecture des données anciennes et l’apport de quelques études récentes permettent d’adopter une position nuancée, en particulier dans la sélection des patients qui pourraient bénéficier de cette approche.

Le BAC : pourquoi ?

Les cellules prostatiques sont dépendantes de l’activation du récepteur aux androgènes (AR) pour leur survie. À l’état normal, la testostérone produite par les testicules représente 95 % des androgènes, le reste provenant des glandes surrénales. Après castration chirurgicale ou médicale, le taux de testostérone s’effondre, interrompant l’activation du AR et entraînant dès lors l’arrêt des fonctions sécrétoires et la mort des cellules cancéreuses prostatiques par apoptose. Malheureusement, cet effet n’est généralement que transitoire et est suivi par l’acquisition plus ou moins rapide d’une résistance à la castration.
Bien que la description précise des mécanismes physiopathologiques d’acquisition de l’hormonorésistance dépasse les objectifs de cette revue, il nous paraît important de citer quelques observations qui justifient l’utilisation d’un antiandrogène en continu pour bloquer de manière plus profonde le AR :
  • après castration, la glande surrénale continue de produire des androgènes, en particulier l’androstérone (AS) et la dehydroepiandrostérone ; il s’agit de l’hypothèse la plus ancienne pour justifier le BAC.
  • plusieurs études récentes ont confirmé que les taux de testostérone circulante mesurés après castration médicale par un agoniste de la LHRH étaient souvent supérieurs à ceux observés après castration chirurgicale, en particulier si on se réfère à la valeur de 20 ng/ml proposée actuellement pour évaluer les performances pharmacologiques des agonistes de la LRHR . Morote a démontré qu’une élévation de testostérone au-dessus de 32 ng/ml durant un traitement par aLHRH se soldera fréquemment par une élévation du PSA, traduisant une réactivation du AR . Ceci peut être facilité par le fait que la suppression androgénique induit au niveau du AR une série d’altérations qui le rendent « supersensible » à des taux très faibles d’androgènes .
  • finalement, des observations plus récentes démontrent que des concentrations significatives d’androgènes sont présentes dans les cellules prostatiques de patients castrés, en réponse à une surexpression de gènes liés à la stéroïdogenèse intracellulaire qui convertit le cholestérol en testostérone et ses métabolites . Ces observations sont à la base du développement de nouvelles classes médicamenteuses, y compris des nouveaux antiandrogènes.

Le BAC : quels avantages ?

Les données « historiques »

À ce jour, plus de trente études randomisées ont été réalisées chez plus de 8 000 patients atteints de cancer de prostate avancés. Ces études ont évalué la tolérance, l’efficacité et les effets secondaires du BAC en comparaison avec la castration médicale ou chirurgicale. Nous utiliserons, à titre d’exemple, deux métanalyses pour évaluer l’impact clinique du BAC.
  • La métanalyse réalisée par Samson et al. en 2002 a porté sur 21 études incluant 6 871 patients évaluant la survie après castration ou BAC . Cette metanalyse démontre que seuls les patients dont l’espérance de vie est prolongée au-delà de deux ans bénéficient d’un BAC. En effet, la métanalyse détecte un avantage statistiquement significatif en faveur du BAC après cinq ans (Hazard Ratio (HR) 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) : 0,80–0,94), mais pas à deux ans (HR : 0, 97; IC95 % : 0,86 -1,08). La métanalyse confirme ainsi une observation de Sylvester basée sur l’interprétation des résultats contradictoires de deux études de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) : une étude comparant buserelin vs. buserelin+acétate de cyprotérone qui ne démontrait pas d’avantage en faveur du BAC et une étude comparant goserelin vs. goserelin+flutamide démontrant un avantage en survie en faveur du BAC . Sylvester démontre que le bénéfice en survie était limité aux 54 % de patients avec un bon pronostic, en particulier une maladie osseuse peu étendue . A priori, donc, les candidats optimaux à un BAC devraient être porteurs de cancers prostatiques avancés, mais associés à une survie attendue relativement longue. À cet égard, donc, le bon sens qui voudrait que « l’on fasse le maximum » chez des patients atteints d’une maladie très étendue, multi-métastatique au diagnostic, devrait être écarté. Leur courte survie attendue n’en fait pas de bons candidats au BAC.
  • La métanalyse du Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group (PCTCG) a évalué les données individuelles de 27 études incluant 8275 patients . L’analyse du PCTCG conclut à l’existence d’un avantage modeste, non statistiquement significatif, en termes de survie globale en faveur du BAC (HR 0,95, p=0,11). Cette analyse pointe néanmoins sur l’aspect critique du choix de la classe de l’antiandrogène, stéroïdien (acétate de cyprotérone, CPA) ou non stéroïdien (nilutamide ou flutamide). Dans la métanalyse, l’adjonction d’un antiandrogène non stéroïdien diminue le risque de décès par cancer de 8 % (p : 0,005), soit une augmentation de 2,9 % de la survie à cinq ans. En revanche, l’adjonction de CPA était associée à une augmentation significative du risque de décès de 13 %, soit une réduction de la survie de 2,8 % à cinq ans.
À noter que dans les deux revues, l’étude des effets secondaires additionnels liés au BAC souffre d’un manque de données. Traditionnellement, on reconnaît que le BAC est associé à une augmentation de la fréquence des effets secondaires, ce qui se traduit par un taux plus élevé d’abandons thérapeutiques (10 %) que chez les patients traités par monothérapie .
On pourrait résumer le message de ces métanalyses de la manière suivante  : l’utilisation du BAC avec le flutamide ou le nilutamide entraîne un bénéfice en termes de survie, mais d’amplitude modeste et seulement chez les patients qui ont une survie espérée d’au moins deux ans. Le BAC avec le CPA n’est pas recommandé.

Les études récentes et le rôle du bicalutamide

Il est intéressant de noter que le bicalutamide 50 mg n’était pas encore disponible quand les grandes études sur le BAC ont été conduites ; dès lors, il n’a pas été inclus dans les métanalyses historiques souvent reprises par les recommandations internationales.
La seule étude comparant le BAC avec bicalutamide à un agoniste de la LHRH a été réalisée au Japon avec le bicalutamide 80 mg, une dose supérieure à la dose de 50 mg utilisée couramment en Europe. Les résultats à long terme de cette étude de phase III réalisée sur 205 patients ont été rapportés récemment . Après un suivi médian de 5,2 années, l’étude détecte un avantage significatif en termes de survie globale en faveur du BAC (HR : 0,78 ; IC95 % : 0,60-0,99 ; p : 0,05). Néanmoins, cet avantage en survie n’est observé que chez les patients atteints de maladie localement avancée sans métastases osseuses (stade C/D1), confirmant ainsi l’observation de Sylvester et les conclusions de la métanalyse de Samson et al.. Cette étude randomisée a également étudié l’impact du BAC sur la qualité de vie (QOL) après cinq semaines et six mois . La QOL des patients traités par bicalutamide n’était pas altérée : bien au contraire, le BAC a permis d’obtenir une rémission plus rapide des symptômes.
En l’absence d’étude directe évaluant l’impact du BAC avec bicalutamide 50 mg, Klotz a utilisé une méthodologie inhabituelle combinant les données de la métanalyse du PCTCG et une étude comparant le BAC avec le bicalutamide et le flutamide [8, 11, 12]. Il a ainsi calculé un bénéfice de survie de 20 % en faveur du BAC avec le bicalutamide (HR vs. castration : 0,80 ; IC 95 % : 0,66 à 0,98), un bénéfice cliniquement significatif. À titre d’exemple, dans la série de Johns Hopkins, la survie médiane des patients développant des métastases osseuses après une prostatectomie radicale est de cinq ans. Un HR de 0,80 signifie que l’utilisation d’un BAC avec le bicalutamide résulterait en une survie médiane de 6,25 ans, soit une augmentation de plus d’un an. À noter que cette méthodologie, bien que discutable, a été acceptée par les guidelines de l’American Society of Clinical Oncology .
Finalement, d’Amico et al. ont analysé l’impact du BAC sur le risque de récidive chez des patients inclus dans des études randomisées comparant radiothérapie seule ou associée à une hormonothérapie adjuvante d’une durée de six mois par un agoniste de la LHRH ou un BAC . Dans cette étude, le risque de récidive était significativement diminué pour chaque mois d’utilisation de l’antiandrogène au-delà de la période initiale de blocage initial du flare (HR : 0,81 ; 95 % CI, 0,72-0,92 ; p : 0,001), confirmant l’intérêt du BAC en adjuvant de l’hormonothérapie.

En pratique : pour qui et comment ?

La mise en route d’une hormonothérapie est un acte thérapeutique responsable qui nécessite une discussion préalable en profondeur avec le patient . Deux aspects sont à distinguer : l’indication, qui sera posée par le médecin, et la modalité (agoniste simple vs. BAC vs. antiandrogène monothérapie) dont le choix doit intégrer des données oncologiques mais aussi et surtout la perception et le vécu du patient quant à l’importance de la longueur et de la qualité de la survie. S’il choisit de préserver sa qualité de vie, on l’orientera vers un anti-androgène en monothérapie. S’il souhaite optimaliser sa survie, au prix d’une toxicité majorée, on prescrira un BAC.
Sur la base de cette brève revue de la littérature, on pourrait donc avancer ces quelques recommandations.
  • Les patients candidats à une hormonothérapie devraient être informés de la possibilité de BAC et de l’augmentation de survie qui y est associée. L’amplitude de ce bénéfice est probablement de quelques mois et elle est plus marquée chez les patients dont la survie espérée est de plusieurs années (au minimum plus de deux ans, idéalement plus de cinq ans ?). On y pensera donc en cas de cancers localement avancés à haut risque de progression, d’atteintes ganglionnaires étendues (> 2 ganglions) après prostatectomie radicale, et probablement de récidives biologiques à haut risque de progression (temps de doublement du PSA court, < 12 mois). En revanche, les malades dont le pronostic à court terme est réservé (maladies métastatiques osseuses extensives) ne sont pas de bonnes indications.
  • Si le patient opte pour une augmentation de la survie, au prix d’une toxicité additionnelle propre aux antiandrogènes, un BAC avec un antiandrogène non stéroïdien devrait lui être prescrit. Pour autant que l’on en réfère aux analyses récentes, il semblerait qu’à ce stade, la combinaison idéale inclurait le bicalutamide 50 mg, mais les évidences sont indirectes.
Les points essentiels à retenir
  • Les études in vitro supportent le rôle d’un blocage additionnel du récepteur aux androgènes dans le traitement des cancers avancés de la prostate par suppression androgénique.
  • Cliniquement, le BAC se traduit par un bénéfice en survie significatif mais relativement limité. L’amplitude du bénéfice dépend de la survie espérée de la maladie (> 2 ans) et de l’anti-androgène utilisé. Le bicalutamide 50 semble le plus efficace.
  • Le BAC doit être recommandé aux patients soucieux d’optimaliser leur gain en survie et correctement informés du risque de toxicité additionnelle.

Conflits d’intérêt

BT est consultant rémunéré et investigateur clinique pour Amgen, Astellas, AstraZeneca, Novartis, Sanofi-Synthélabo.