Prescrire les bisphosphonates IV pour la prise en charge des métastases osseuses chez le patient insuffisant rénal

14 décembre 2008

Mots clés : bisphosphonates, Métastases osseuses, Patient insuffisant rénal
Auteurs : Vincent Launay-Vacher, Gilbert Deray
Référence : Progrès FMC, 2008, 18, 2, 19-23

Les bisphosphonates intraveineux constituent aujourd’hui l’un des traitements de choix des métastases osseuses chez les patients atteints de cancer. Leur efficacité sur le nombre et la fréquence des événements osseux a été démontrée, et le plus souvent, les effets secondaires rencontrés sont bien tolérés par les patients.

L’étude IRMA rapporte que la fonction rénale des patients atteints de tumeur solide en France est très fréquemment anormale (50 à 60 % des patients, tous types de tumeurs et stades confondus). Par conséquent, chez ces patients à risques, la question de la tolérance rénale et de l’adaptation posologique des bisphosphonates IV se pose très clairement.

Parmi les trois bisphosphonates disponibles en France aujourd’hui, les profils de tolérance rénale diffèrent et les recommandations d’adaptation posologique en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale ne sont également pas les mêmes pour les trois médicaments.

En règle générale, il est recommandé, chaque fois que possible, de prescrire chez le patient insuffisant rénal le médicament présentant la meilleure tolérance rénale et dont le maniement chez ces patients est clairement établi.

Introduction

Les métastases osseuses constituent une pathologie fréquente, responsable d’une grande part de la morbidité des cancers ; près de deux tiers des patients atteints de cancers à un stade avancé présentent des métastases osseuses, signe d’une généralisation de la maladie. Les métastases osseuses surviennent, en règle générale, secondairement à des cancers dits ostéophiles, tels que les tumeurs du sein (40 % des cancers du sein se compliquent de métastases osseuses), de la prostate (80 % d’évolutivité osseuse), du poumon, du rein, de la thyroïde ou encore certains cancers digestifs.
Face à une symptomatologie principalement douloureuse et inflammatoire, les différents traitements « historiques » des métastases osseuses ont trouvé un certain renfort par l’arrivée sur le marché des bisphosphonates, et particulièrement les formes intraveineuses de cette classe.
Dans cet article, nous ne reviendrons pas sur l’efficacité des différents bisphosphonates et concentrerons notre propos sur le maniement des amino-bisphosphonates IV, les plus récemment introduits sur le marché (le pamidronate, le zolédronate, et l’ibandronate) chez le patient insuffisant rénal.

Critères de choix d’un médicament chez le patient insuffisant rénal

Le bon maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal nécessite un dépistage efficace de l’insuffisance rénale. Pour ce faire, il est utile de rappeler que l’évaluation de la fonction rénale ne doit pas être réalisée sur la base de la simple valeur de la créatininémie, mais sur une estimation de la fonction rénale, par le calcul, à l’aide de l’une des deux formules citées dans les recommandations internationales des KDOQI (kidney disease outcomes quality initiative)[1] et des KDIGO (kidney disease improving global outcomes)[2] : la formule de Cockcroft-Gault [3] ou la formule abrégée MDRD [4] (aMDRD) (encadré).

Pharmacocinétique des bisphosphonates

Les bisphosphonates présentent une forte affinité pour les cristaux d’hydroxyapatite, ce qui explique leur activité préférentielle sur les tissus minéralisés, particulièrement lors de la formation et de la résorption osseuse. Ils sont ensuite relargués à partir de l’os lorsque celui-ci est à nouveau résorbé, leur demi-vie d’élimination terminale dépend donc directement du taux de remodelage osseux, et peut atteindre plusieurs années. Les bisphosphonates ne sont pas métabolisés dans l’organisme et sont complètement excrétés par les reins dans les urines sous forme active [5]. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les modifications de la pharmacocinétique de ces médicaments peuvent être importantes et nécessiter une adaptation des posologies pour éviter une accumulation, un surdosage et une toxicité.

Adaptation posologique des bisphosphonates chez le patient insuffisant rénal

La nécessité d’adapter la posologie d’un médicament chez le patient insuffisant rénal est conditionnée par l’influence de l’altération de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du médicament. En règle générale, les modifications pharmacocinétiques observées entraînent un surdosage médicamenteux. Ainsi, l’administration chez un patient insuffisant rénal d’un médicament à sa posologie usuelle, alors qu’il aurait fallu réduire la dose, conduit à un surdosage médicamenteux, d’emblée dès la première dose ou bien par accumulation à la faveur de la répétition des doses, et aux effets indésirables et toxicités liés à ce surdosage : hématotoxicité (méthotrexate) ou neurotoxicité (pénicillines), par exemple, et bien entendu néphrotoxicité [6].
Les bisphosphonates étant quasi exclusivement excrétés dans les urines sous forme inchangée, leur pharmacocinétique est modifiée chez les patients dont la fonction rénale est anormale. Il est ainsi nécessaire d’adapter la posologie de ces médicaments chez le patient insuffisant rénal.
Le pamidronate et l’ibandronate peuvent être administrés à leur posologie usuelle chez les patients dont la clairance de la créatinine (estimée par la formule de Cockcroft et Gault) est supérieure à 30 ml/min. En revanche, le zolédronate nécessite une adaptation posologique dès 60 ml/min de clairance de la créatinine, avec une réduction de la posologie pour chaque diminution de 10 ml/min jusqu’à 30 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, le zolédronate ne doit pas être utilisé. Le pamidronate et l’ibandronate peuvent être utilisés à une posologie adaptée au niveau de l’insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés [7] (tableau I).

Effets secondaires des bisphosphonates

Administrés par voie intraveineuse, les bisphosphonates peuvent entraîner une réaction aiguë (chez environ un tiers des patients après la première injection). Cette réaction aiguë se manifeste essentiellement par une fièvre, des maux de tête, un syndrome pseudo-grippal, une douleur osseuse, une anorexie, des nausées et parfois une conjonctivite. Ces symptômes sont généralement bien tolérés. Ces manifestations peuvent durer quelques jours et ne requièrent pas de traitement spécifique, si ce n’est parfois, un traitement de la fièvre par antipyrétiques. Dans certains cas, une hypocalcémie peut se manifester. Il existe d’autres effets secondaires plus sérieux et moins uniformément retrouvés parmi les bisphosphonates IV : une toxicité rénale et une toxicité osseuse se manifestant par des ostéonécroses de la mâchoire [8].

Toxicité rénale

La tolérance rénale des bisphosphonates est un thème d’actualité depuis la publication par une équipe de la commission de pharmacovigilance de la Food and Drug Administration (FDA) en 2003 dans le New England Journal of Medicine d’un article rapportant 72 cas d’insuffisances rénales aiguës suite à l’administration de zolédronate dans des conditions usuelles [9].
Des données précliniques et cliniques démontrent désormais que la toxicité rénale n’est pas un effet classe des bisphosphonates. Une toxicité rénale induite par un bisphosphonate peut entraîner une insuffisance rénale aiguë cliniquement significative aux conséquences parfois très sévères. Ainsi, dans le rapport de la FDA, sur les 72 cas rapportés de toxicité rénale du zolédronate, 27 ont nécessité un recours à la dialyse et 18 sont décédés. Par ailleurs, des études rétrospectives ont également démontré les effets délétères sur le rein du zolédronate [10, 11, 12].
Dans une étude, 6 % des patients recevant de l’ibandronate ou un placebo notaient une augmentation significative de leur créatininémie après 2 ans de traitement [13]. L’incidence d’effets rénaux cliniquement significatifs étaient également identiques dans le groupe ibandronate et le groupe placebo (4,5 % versus 4,0 %, NS), aucun de ces effets rénaux n’étant considéré comme sévère [14]. Ces données confirment les résultats des essais de phase III de développement de l’ibandronate démontrant que son profil de tolérance rénale est similaire au placebo [15].
Enfin, dans une étude publiée récemment [16], les auteurs ont analysé les données de laboratoire sur 3 340 patientes nord-américaines présentant un cancer du sein et ont déterminé la fréquence de survenue d’une insuffisance rénale (IR), définie par une diminution de 25 % ou plus du débit de filtration glomérulaire estimé par la formule aMDRD, dans un groupe de patientes traitées par zolédronate (N = 312), dans un groupe de patientes recevant du pamidronate (N = 166), et dans un groupe de patientes non traitées par bisphosphonate (N = 2862). Les patientes des groupes zolédronate et pamidronate présentaient des caractéristiques comparables à l’inclusion et la fréquence de survenue d’une IR dans ces deux groupes n’était pas statistiquement différente : 24 % et 27 %, respectivement. Dans le groupe des patientes ne recevant pas de bisphosphonate (cancer du sein non métastatique pour 98,7 % d’entre elles), cette fréquence était cependant significativement plus faible : 14 %. Sur les 18 mois de suivi, la fréquence de survenue d’une IR augmentait avec la durée du traitement : 16 % des patientes traitées moins de 6 mois versus 42 % des patientes traitées plus de 18 mois avec le zolédronate et 16 % des patientes traitées moins de 6 mois versus 40 % des patientes traitées plus de 18 mois avec le pamidronate. Le nombre de survenue d’une IR par personne et par an était supérieur dans les groupes zoldédronate et pamidronate par rapport au groupe des patientes non traitées par bisphosphonate, et également supérieur dans le groupe zolédronate par rapport au groupe pamidronate. En analyse multivariée, le risque de survenue d’une insuffisance rénale chez les patientes présentant un cancer du sein et recevant du zolédronate ou du pamidronate était deux fois plus important que pour les patientes ne recevant pas de bisphosphonate. De plus, les patientes sous zolédronate étaient plus à risque de survenue d’une insuffisance rénale que celles sous pamidronate : Andersen-Gill Hazard Ratio : 1,44.
La toxicité rénale des bisphosphonates peut se manifester selon différents mécanismes (tableau II). La toxicité rénale du pamidronate s’exerce essentiellement au niveau du glomérule rénal, alors que celle du zolédronate est tubulaire par un mécanisme de nécrose tubulaire aiguë. Ces nécroses tubulaires aiguës sont en règle réversibles à l’arrêt du traitement, lentement, et présentent la particularité de souvent s’exprimer par une élévation progressive de la créatininémie, parfois sur plusieurs mois. Néanmoins, 2 cas récemment publiés respectivement lors des congrès 2006 de la Société de néphrologie et de l’American society of nephrology rapportent des toxicités rénales irréversibles liées au zolédronate, par un mécanisme de néphrite tubulo-interstitielle aiguë.

Ostéonécroses de la mâchoire

Les ostéonécroses de la mâchoire constituent un effet indésirable sévère et préoccupant des bisphosphonates IV. Malgré quelques rares cas rapportés d’ostéonécroses d’autre topographie [17], les maxillaires semblent les seules structures osseuses touchées. Le développement de l’ostéonécrose survient généralement après un acte chirurgical, le plus souvent une extraction dentaire, ou de façon apparemment spontanée. Le traitement proposé dépend de la localisation des lésions et de leur dimension. Les limites du séquestre sont difficiles à évaluer car l’os « sain » périphérique apparaît très remanié et peu vascularisé ; le traitement local chirurgical reste très discuté en dehors de celui des complications infectieuses [18]. Les bisphosphonates agissent sur les ostéoclastes et provoquent une diminution du remodelage osseux, donc une augmentation de la minéralisation osseuse [19] et, secondairement, une diminution de la vascularisation osseuse. L’effet anti-angiogénique, propre aux aminobisphosphonates et principalement au zolédronate [20], pourrait participer à la diminution de la vascularisation. Les ostéonécroses sont donc potentiellement d’origine ischémique, et comme les bisphosphonates ne sont pas métabolisés, le degré de minéralisation et d’ischémie est sans doute en rapport direct avec la dose cumulée.
Une hypothèse actuellement à l’étude serait la relation éventuelle entre un surdosage chronique en zolédronate chez des patients nécessitant une adaptation posologique de ce médicament, non réalisée par défaut de dépistage de l’insuffisance rénale. Ainsi dans l’étude IRMA [21], si 92,8 % des 4 684 patients inclus (tumeurs solides) présentaient une créatininémie normale (< 110 µmol/l), 57,4 % et 52,9 % d’entre eux présentaient une fonction rénale anormale (< 90 ml/mn) respectivement avec la formule de Cockcroft et Gault et la formule aMDRD, et 19,8 % d’entre eux présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, nécessitant donc une adaptation posologique du zolédronate. Ces patients présentant une créatininémie normale ou légèrement élevée, il est très probable que l’insuffisance rénale ne soit pas diagnostiquée et la posologie de zolédronate non-adaptée, conduisant à un surdosage chronique pouvant favoriser une distribution osseuse plus importante, un surdosage et une toxicité. Cette hypothèse récemment formulée est actuellement en cours d’investigation. Pour l’heure, aucune démonstration claire n’a permis d’éclaircir le mécanisme physio-pathologique de cet effet indésirable.

Conclusion

Le bon maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal, quels que soient le médicament et la pathologie, nécessite tout d’abord une évaluation adéquate de la fonction rénale, en utilisant la formule de Cockcroft et Gault ou la formule aMDRD.
Il est ensuite préférable, dans la mesure du possible, d’opter pour le médicament le moins néphrotoxique. Dans le même temps, le choix de la molécule doit, à efficacité équivalente, privilégier les médicaments pour lesquels il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie, si disponibles. Dans le cas des bisphosphonates IV, les trois médicaments disponibles nécessitent une adaptation chez le patient insuffisant rénal. Dans ce cadre, il est légitime de privilégier les médicaments dont les recommandations sont les plus claires et les plus complètes.
Chez les patients traités par un bisphosphonate potentiellement néphrotoxique, une évaluation de la fonction rénale avant l’initiation du traitement et par la suite avant chaque cure est indispensable pour : 1) diagnostiquer le plus précocement possible une éventuelle toxicité rénale, et 2) adapter les posologies en fonction du niveau de l’insuffisance rénale pour éviter la survenue d’effets indésirables rénaux, voire osseux.
Conflit d’intérêt
Aucun.