POINTS D'ACTUALITE : Place de la Néphrectomie Elargie dans les Cancers du Rein Métastatiques

24 mars 2002

Mots clés : Rein, Cancer, Néphrectomie
Auteurs : MOTTET N.
Référence : Progrès FMC, 2001, 2, 3-6

Ce qu'il FAUT RETENIR

  • Chez un patient porteur de métastases, la néphrectomie
    • ne conduit pas à la régression spontanée des métastases
    • est exceptionnellement justifiée par une évolution locale symptomatique,
    • ne se discute habituellement que si un traitement spécifique des métastases est envisagé, chez un patient en excellent état général (ECOG 0 ou 1)
  • En cas de métastases opérables dans un seul site, la néphrectomie associée à une chirurgie carcinologique des métastases est une option acceptable.
  • En cas de métastases non opérables, seuls les patients en très bon état général, n'ayant pas plus de 2 sites métastatiques et sans syndrome inflammatoire important sont à considérer comme pouvant bénéficier d'une immunothérapie.
  • Seuls ces patients très sélectionnéstirent bénéfice d'une néphrectomie précédant une immunothérapie générale, au prix d'un geste sans mortalité excessive.
  • Dans toutes les autres situations, la réalisation d'une néphrectomie semble plus difficile à justifier.

Les cancers du rein métastatiques représentent une situation non exceptionnelle dont le pronostic est particulièrement sévère. La survie médiane de ces patients est de l'ordre de 10 mois, avec une survie à 2 ans de 10 à 20%[1, 2], la majorité des patients décédant ensuite d'une évolution métastatique et non de progression loco-régionale[3].

Cancer du rein droit

Ces métastases synchrones (découvertes lors de la mise en évidence de la lésion primitive), sont souvent multiples, intéressant principalement les poumons, les ganglions et le foie. Ici le traitement local isolé serait illusoire, et seul un traitement général pourrait améliorer la survie. Actuellement l'immunothérapie peut prétendre à cette amélioration, même si ses résultats sont globalement très limités et finalement assez décevants. Mais des localisations viscérales isolées sont possibles, comme dans le poumon (chez près de 30% des patients [4]).

La prise en charge de ces métastases synchrones soulève plusieurs questions, la principale concernant la place de la néphrectomie. Celle-ci ne saurait habituellement se concevoir que dans le cadre de la prise en charge globale d'une maladie métastatique: chirurgie exclusive rarement, immunothérapie habituellement. Des facteurs prédictifs de réponse à ce traitement toxique et d'une efficacité relative commencent à être individualisés[5] et sont repris dans le tableau 1, permettant de la réserver à des patients très sélectionnés. En sachant que le caractère synchrone des métastases est en soit un facteur de mauvais pronostic, par rapport aux métastases asynchrones.

Tableau 1: Facteurs prédictifs de réponse à l'immunothérapie [20, 21]

- ECOG < 1 [ECOG 1: activité possible, signes ou symptômes de la pathologie présents. ECOG 2: patient incapable d'exercer une activité normale ou un travail actif]

- Nombre de sites métastatiques ≤ 2. Ce n'est pas le nombre de métastases. Ainsi des métastases pulmonaires bilatérales sont considérées comme représentant 1 seul site métastatique, mais une métastase pulmonaire et une métastase hépatique réalisent 2 sites.

- Présence de métastases ganglionnaires ou pulmonaires uniquement, et absence de métastases osseuses

- Syndrome inflammatoire limité (VS <100 à la première heure)

Des arguments pouvant justifier la néphrectomie existent : elle pourrait entraîner une régression spontanée de métastases, elle préviendrait l'apparition de symptômes dus à la lésion primitive, elle permettrait la correction de syndromes para-néoplasiques secondaires, enfin elle permettrait d'optimiser l'impact de l'immunothérapie.

Des arguments s'opposent aux précédents, conduisant à ne pas recommander la néphrectomie : des patients candidats à une immunothérapie ne pourraient en bénéficier dans les suites opératoires, la chirurgie ayant un effet délétère propre en induisant un déficit immunitaire.

Nous allons revoir successivement tous ces éléments pour dégager des éléments de réponse

1. Régression spontanée des métastases après néphrectomie

Cette notion ancienne concernerait moins de 1% des patients, et principalement dans les localisations pulmonaires [6]. Ces régressions seraient pratiquement toujours de très courte durée. Cette évolution, qui a pu exceptionnellement donner des rémissions assez prolongées ne saurait être un argument pour recommander une chirurgie systématique.

2. Prévention de l'évolution locale et correction des troubles dus à la tumeur.

Les signes locaux nécessitent rarement une néphrectomie, d'autres possibilités de contrôle existant (amélioration des prises en charge antalgiques, embolisation rénale). La chirurgie palliative sera exceptionnellement nécessaire, le pronostic des patients étant particulièrement mauvais (survie médiane très inférieure à 12 mois[7]).

Quant aux syndromes paranéoplasiques, le bénéfice de l'exérèse rénale reste hypothétique, les sécrétions inappropriées pouvant également venir des sites métastatiques. Ainsi seuls 58% des patients métastatiques néphrectomisés pour une hypercalcémie secondaire ont vu leur calcémie se corriger, sans que leur survie en soit améliorée[8]. Ces deux situations ne justifient donc pas la réalisation d'une néphrectomie de principe, en dehors de situations exceptionnelles.

Ainsi la réalisation d'une néphrectomie chez un patient métastatique ne se conçoit le plus souvent que dans le cadre d'une prise en charge générale de la maladie métastatique. Elle peut précéder une exérèse des métastases. Elle peut également précéder (ou suivre) une immunothérapie. Des données récentes permettent maintenant de répondre à ces questions.

3. Néphrectomie et chirurgie des métastases.

Cette attitude est intéressante chez des patients très sélectionnés. Les rares patients concernés sont ceux porteurs d'un seul site métastatique (poumon en particulier) et en excellent état général, les métastases pouvant être opérées lors de la néphrectomie ou secondairement. Même s'il s'agit de situations rares, les survies peuvent alors dépasser 30% à 5 ans [9]. Cette attitude chirurgicale agressive, si elle est particulièrement intéressante en cas de localisations pulmonaires, peut également être appliquée aux localisations hépatiques [10] ou osseuses[11].

4. Néphrectomie et immunothérapie.

Cette situation concerne en fait la majorité des patients métastatiques. Plusieurs questions se posent alors une fois la décision de l'immunothérapie prise: immunothérapie précédée d'une néphrectomie ou néphrectomie réservée aux répondeurs de l'immunothérapie.

Poser cette question revient préalablement à avoir sélectionné les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement toxique. Ainsi l'existence d'un mauvais état général (ECOG „ 2), d'un syndrome inflammatoire majeur, l'existence de lésions osseuses ou hépatiques multiples sont considérés comme des contre indications à l'immunothérapie, compte tenu de l'absence de réponse dans cette situation. Il s'agit malheureusement de la majorité des patients [12] qui ne devraient donc pas subir de néphrectomie.

5. Immunothérapie initiale éventuellement suivie de néphrectomie.

Les arguments en faveur de ce schéma thérapeutique reposent sur l'observation que cette néphrectomie initiale, réalisée en vue d'une immunothérapie post-opératoire, serait associée à une mortalité péri-opératoire de 1 à 17%, avec un taux de décès dans les 6 mois de plus de 17% en cas de localisations métastatiques multiples (foie, os, rachis)[13]. De plus, l'immunothérapie planifiée en pré-opératoire ne pourrait plus être administrée chez 7 à 77%! des patients opérés. La progression des métastases serait accélérée en post-opératoire chez 11 à 33% des patients[14], et il existerait des arguments en faveur d'une altération du système immunitaire induite par la chirurgie. La chirurgie serait ainsi réservée aux patients ayant répondu au traitement général premier[15].

6. Immunothérapie adjuvante après néphrectomie élargie.

Ce concept de chirurgie de réduction tumorale repose sur les données de plusieurs analyses rétrospectives montrant que l'absence de néphrectomie initiale était un facteur indépendant de mauvais pronostic [16]. Les arguments avancés pour expliquer ces résultats sont la diminution du volume tumoral à traiter améliorant l'efficacité de l'immunothérapie (dans des modèles animaux), et une diminution de la possibilité de libération de cellules tumorales à partir du foyer primitif. Mais une sélection de patients en excellent état général, pouvant recevoir l'immunothérapie après la chirurgie pourrait également expliquer ces résultats.

Seuls des essais prospectifs comparant une immunothérapie avec et sans néphrectomie initiale peuvent clarifier ces arguments.

Deux essais prospectifs de phase III comparant l'immunothérapie seule à l'immunothérapie précédée d'une néphrectomie viennent d'être publiés: SWOG 8949 [17] et EORTC 30947 [18].

Les patients inclus dans ces 2 essais sont voisins: ils ont eu une chirurgie loco-régionale complète, leur état général pré-opératoire est excellent (ECOG ¾ 1). L'immunothérapie est identique dans les 2 essais: Interféron a, 5 millions à J1, 3, 5, pendant 1 an ou jusqu'à la progression tumorale.

Ils permettent de relativiser la mortalité péri-opératoire dans cette population et la possibilité d'administrer l'immunothérapie. Ainsi pour Flanigan [19], la mortalité péri-opératoire chez 123 patients néphrectomisés est de 1%, et 98% des patients opérés ont pu recevoir l'immunothérapie prévue, ces éléments reflétant la rigueur de la sélection des patients inclus dans ces essais: excellent état général, possibilité de résection loco-régionale.

Les résultats de ces 2 essais sont repris dans le tableau 2. Ils sont en faveur de la néphrectomie initiale suivie d'une immunothérapie par INFa. Les survies médianes obtenues restent néanmoins courtes, inférieures à 20 mois, confirmant la gravité de ces situations et l'importance de la sélection des patients (impact de l'état général et des sites métastatiques) comme cela est particulièrement net dans l'essai du SWOG (tableau 3).