Place du (−2) proPSA comme outil diagnostique du cancer de la prostate

01 mars 2011

Mots clés : Détection précoce, cancer de prostate, Biomarqueurs
Auteurs : Alain Houlgatte, Sébastien Vincendeau, Xavier Durand, José Ramirez
Référence : Progrès FMC, 2011, 21, 1, F8-F10
Le diagnostic précoce du cancer de prostate repose actuellement en grande partie sur le dosage du PSA. Les limites de ce marqueur conduisent à développer de nouveaux outils plus performants tant dans le domaine de l’imagerie que des biomarqueurs qu’ils soient sanguins ou urinaires. Les auteurs analysent l’apport des isoformes circulantes du proPSA et en particulier le −2 proPSA.
La détection précoce du cancer de prostate constitue un véritable challenge visant à réduire la morbidité et la mortalité de ce cancer. Le PSA constitue l’un des outils de ce diagnostic avec ses imperfections liées aux différents facteurs influençant son interprétation, mais également aux insuffisances de spécificité de ce marqueur.
Si le risque de sur-détection chez les sujets jeunes de cancer de petit volume et/ou de faible grade explique les controverses sur le dépistage, il est en revanche nécessaire de pouvoir sélectionner précocement les patients à haut risques, porteurs de tumeurs indifférenciées se caractérisant par leur agressivité.
Différents moyens sont proposés pour augmenter la sensibilité permettant ainsi de détecter plus de cancer, voir la spécificité visant à diminuer le nombre de biopsies inutiles. Ce véritable challenge ne peut reposer sur le seul dosage du PSA expliquant l’usage d’autres paramètres pour améliorer ce diagnostic.
Qu’il s’agisse de la vélocité dont l’intérêt est discuté dans l’étude ERSPC et PCPT, du PSA ajusté à l’âge, du rapport PSA libre/total ou du PSA densité aucun de ces paramètres ne s’avèrent réellement plus efficaces. Les calculateurs de risque utilisant plusieurs variables semblent plus performants mais laissent encore un pourcentage non négligeable de biopsies inutiles.
Le souci d’améliorer la sélection des patients justifiant de la réalisation de biopsies de prostate explique l’ensemble des recherches en cours sur les nouveaux biomarqueurs qu’ils soient sériques ou urinaires , parallèlement à celles effectuées dans le domaine de l’imagerie, tout en gardant à l’esprit le coût de ce diagnostic.
Le PSA total n’apparaissant pas suffisamment performant malgré l’utilisation de facteurs de pondération, l’orientation actuelle s’effectue vers les formes circulantes de ce marqueur. Les limites du rapport PSA libre sur PSA total sont liées à l’hétérogénéité existant entre les différents kits de dosage commercialisés, expliquant l’utilisation de différents seuils dont certains n’ont jamais réellement été évalués . Roddam et al. soulignent également cette hétérogénéité sur une méta-analyse avec une limite liée également au peu d’études évaluant ce rapport pour un PSA compris entre 2 et 4ng/ml .
Le PSA appartient à la famille des Kallikréins tissulaires (kallikrein humaine 3 : hK3). Synthétisé dans la prostate il est ensuite re largué dans le liquide séminale sous forme active (PSA actif) assurant la liquéfaction du sperme. Après protéolyse le PSA actif devient inactif (ipSA) et passe dans la circulation sous forme de PSA libre. Une partie du PSA actif passe également dans la circulation lié notamment à l’alpha-1 antichymotrypsine formant le PSA complexé.
Il existe en fait trois formes de PSA libre : le PSA inactif (iPSA), le PSA bénin (BPSA) présent essentiellement chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate et le pro PSA dont l’augmentation est en lien direct avec la présence d’un cancer de prostate. Ces différentes formes peuvent en partie expliquer les limites du pourcentage de PSA libre en pratique courante.
Le pro PSA correspond en réalité à l’association de quatre isoformes : le (−7) proPSA, le (−5) proPSA, le (−4) proPSA et le (−2) proPSA. Le clivage du pro pSA par la kallikrein humaine 2 (hK2) et la trypsine permet l’extraction des isoformes et en particulier du (–2) proPSA .
La société Beckman Coulter a développé des immuno essais permettant le dosage des deux formes de PSA libre BPSA et proPSA dans le sérum.
Mikolajczyk et Rottenhouse ont évalué la répartition des différentes formes du PSA libre chez les patients porteurs d’un cancer de prostate avec un PSA total compris entre 4 et 10ng/ml. Le PSA libre représente 16 % du PSA avec une répartition en (−2) proPSA pour 1 %, (−4) proPSA pour 2 %, (−5, −7) proPSA pour 3 %, BPSA pour 4 % et enfin 6 % pour l’iPSA. La perte de cellules de la membrane basale et les désordres architecturaux en présence d’un cancer de prostate sont à l’origine de la présence du pro PSA et de ses isoformes dans la circulation .
Mikolajczyk el al montrent l’intérêt du proPSA sur une étude rétrospective réalisée à partir du sérum de 380 patients, dont 238 porteurs d’un adénocarcinome prostatique confirmé par biopsie et 142 biopsies négatives . La proportion médiane de pro PSA et de (−2) proPSA dans le sérum pour un PSA total compris entre 4 et 10ng/ml entre hypertrophie bénigne (respectivement 25 % et 2,9 %) et cancer (respectivement 33 % et 3,9 %).
Dans la première étude rétrospective multicentrique menée par Sokoll et al. à partir d’un échantillon de sérum de 123 patients, le pourcentage de −2 proPSA apparaît comme le meilleur facteur prédictif du cancer de prostate . Les différentes isoformes du pro PSA étant évaluées isolément et en association dans la détection du cancer de prostate. Le développement d’un nouveau dosage en immuno-essai par chemo-luminescence permet le dosage électif du −2 proPSA. Le nombre de biopsies chez ces patients était supérieur ou égal à 10. Dans cette étude l’analyse des courbes de ROC pour ces différents tests montre une supériorité de l’aire sur la courbe intégrant les niveaux de sensibilité et de spécificité pour le %(−2) proPSA. La comparaison PSA total, pourcentage de PSA libre et pourcentage (−2) proPSA montre une nette supériorité pour ce dernier avec respectivement une aire sous la courbe de 0,52 ; 0,53 et 0,73. Pour une sensibilité de 95 %, la spécificité est respectivement de 31 % pour le pourcentage (−2) proPSA et de 16 % pour le pourcentage de PSA libre.
L’étude rétrospective de Catalona et al. montre également l’intérêt du proPSA dans la détection des formes agressives de ce cancer. Portant sur 1091 sérums avec un PSA total compris entre 2 et 4ng/ml pour 555 d’entre eux, entre 4 et 10ng/ml pour les 536 autres elle montre la supériorité du % pro PSA pour les cancers de score de Gleason supérieur ou égal à 7 et /ou avec envahissement capsulaire .
Afin d’améliorer les performances de cette isoforme, Beckman Coulter a développé un index appelé index phi représentant un modèle de régression logistique. Il combine par une formule mathématique, les données du PSA total, du PSA libre et du (−2) proPSA : .
Les données de cet index ont fait récemment l’objet d’une évaluation par Jansens et al. à partir d’une étude rétrospective portant sur un total de 756 sérums provenant de deux sites de l’étude ESSPC (400 cancers diagnostiqués par biopsie et 356 à biopsies négatives) issus du bras de Rotterdam . Dans les deux sites l’analyse de la courbe de ROC montre une supériorité du phi sur le PSA total et le pourcentage de PSA libre (0,75 et 0,709 pour le 1er et le 2e site).
L’étude prospective préliminaire menée par le CHU de Rennes et l’hôpital du Val-de-Grâce sur une série prospective de 251 patients confirme la supériorité de cet index pour un PSA total compris entre 1,8 et 10ng/ml . La comparaison du PSA total, du % de PSA libre et de l’index phi confirme la nette supériorité de cet index avec une aire sous la courbe respective de 0,53 ; 0,58 et 0,75 .
Figure 1 : Courbe de ROC de détection du cancer de prostate comparant les différents paramètres pour un PSA compris entre 1,8 et 8ng/ml.
Cette étude permet également de prendre en compte les résultats préliminaires concernant la capacité de l’index phi à définir les formes plus agressives. À partir de l’analyse de 102 cancers de prostate dont 41 avec un score de Gleason<à 7 et 61 supérieur ou égal à 7, pour un cut off du phi fixé à 23 la sensibilité est de 88 %.
L’étude prospective récente rapportée par Le et al. portant sur une population de screening de 2034 patients confirme la place de cet index phi avec une aire sous la courbe à 0,77 . Les biopsies sont été réalisées chez 322 patients pour un PSA supérieur à 2,5ng/ml ou un toucher rectal anormal.
De nouvelles études prospectives visant à confirmer l’intérêt de l’index phi dans la sélection des formes agressives s’avèrent nécessaires.
Points essentiels
  • Le PSA total manque de sensibilité comme marqueur du diagnostic précoce du cancer de prostate.
  • Le pro PSA est directement lié à la présence du cancer de prostate.
  • L’une de ses isoformes, le −2 proPSA, est deux fois plus spécifique que le pourcentage de PSA libre pour une sensibilité équivalente.
  • L’index Phi combinant les données du PSA total, du PSA libre et du −2 proPSA augmente les performances de cette isoforme.
  • La place de cet index dans l’évaluation des formes agressives reste encore à déterminer.


Conflit d’intérêt

S.V : investigateur principal pour les laboratoires Astellas, AstraZeneca, Takeda, Beckman et Dornier.
A.H : investigateur principal pour le laboratoire Beckman pour la courbe de ROC.