Place de la surveillance active dans le cancer de la prostate : présentation du protocole français

03 février 2009

Mots clés : Cancer prostate, Surveillance active
Auteurs : Nicolas Mottet, Jacques Irani
Référence : Progrès FMC, 2008, 18, 4, 12-16

La survie des patients ayant un cancer de prostate dépisté et non traité est supérieure à 70 % à 10 ans en cas de Gleason < 7, suggérant l’existence de formes latentes. Elles se caractérisent par leur très faible évolutivité, pouvant retarder un traitement actif. Elles nécessitent une surveillance rapprochée pour ne pas laisser passer la date d’un traitement curateur. Leur caractérisation initiale est imprécise et repose au moins sur les éléments suivants : T1c, PSA < 10 ng/ml, Gleason < 7, peu de biopsies envahies, chacune sur une faible longueur. Elles pourraient représenter jusqu’à 40 % des cancers dépistés. Les données actuelles sont encourageantes, avec des survies spécifiques de plus de 99 % à 8 ans, et une absence de traitement à 5 ans chez 70 % des patients. Les imprécisions de leur caractérisation justifient la réalisation d’un essai prospectif national basé sur des critères stricts dont la question principale est la survie spécifique à 10 ans.

Introduction

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. Il représente une des causes majeures de décès par cancer chez l’homme. Il existe une différence entre son incidence clinique et autopsique. Cette dernière est estimée à 30 % chez les sexagénaires et augmente rapidement avec l’âge. Ceci a conduit à soulever l’hypothèse de formes « latentes » du cancer de la prostate, non ou très lentement évolutives, pouvant ne pas s’exprimer du vivant du patient.
Les études de cohortes de patients atteints d’un cancer de prostate localisé non traité ont montré que la survie globale des patients ayant un score de Gleason < 7 est excellente [1]. Ainsi, après 20 ans de recul, la survie spécifique de ces patients est comprise entre 70 % et 90 %. Plusieurs études de cohortes de patients ayant un cancer de prostate localisé et non traité, ont apporté des arguments en faveur de l’existence de ces formes latentes [1, 2].
Les données de la survie à long terme d’une population de cancers dépistés sont mal connues. Les données rétrospectives montrent dans l’ensemble un bon pronostic pour les patients ayant un stade T1c, traité. La survie sans récidive est supérieure à 80 % à 10 ans, quel que soit le traitement local réalisé en cas de PSA < 10 ng/ml et de Gleason < 7. La seule étude randomisée comparant la surveillance à la prostatectomie totale [3] montre un gain de survie spécifique de l’ordre de 5 % à 10 ans en faveur de la prostatectomie. Mais la population étudiée était très différente de celle diagnostiquée actuellement. Il s’agissait essentiellement de stades de pronostic intermédiaire avec 75 % de T2 et un PSA moyen de 12,8 ng/ml.
Dans la classification pronostique de D’Amico, les cancers « latents » appartiennent tous au groupe de bon pronostic. Cette classification est simple à utiliser, mais sa précision est insuffisante. Des outils plus précis existent, mais toujours centrés sur des patients traités dès le diagnostic.

Comment caractériser ces formes latentes ?

La caractérisation de ces formes latentes ne peut conduire à modifier les indications thérapeutiques, tant que des facteurs pronostiques performants ne sont pas disponibles, sous peine de «sous-traiter» des patients considérés à tort comme porteurs d’un cancer de prostate latent. A contrario, le traitement de tous les patients y compris ceux atteints d’un cancer latent, conduit à un « surtraitement » potentiel. Ce problème a pris une dimension particulière depuis que le dosage du PSA s’est répandu et généralisé.
Ainsi dans le bras dépistage de l’étude européenne ERSPC, l’équipe de Rotterdam retrouve parmi les cancers opérés, 49 % qui répondent aux critères de cancer « latent ». Des données similaires ont été retrouvées dans le bras finlandais de cette même étude. Pour d’autres auteurs, cette incidence de cancers « latents » serait de l’ordre de 10 %.
Quelle que soit l’attitude thérapeutique, toutes les études montrent l’importance pronostique du score de Gleason, du volume tumoral et du stade pathologique. La combinaison de ces 3 critères : stade pT < pT3, volume tumoral < 0,2 à 0,5 cm3, absence de grade de Gleason 4 ou 5 majoritaire, voire score de Gleason strictement inférieur à 7 caractérise les cancers latents. Mais ces tumeurs n’ont été caractérisées que sur pièces de prostatectomie. Toute la difficulté repose sur la reconnaissance de ces formes dès le diagnostic.
Dans les années quatre-vingt-dix, le caractère latent était caractérisé par l’association des critères suivants : PSA < 10 ng/ml, score de Gleason < 7 et présence d’une carotte positive unique, comprenant moins de 3 mm de cancer pour certains auteurs. Pour d’autres, les critères suivants étaient retenus : score de Gleason < 7, moins de 50 % des carottes positives, moins de la moitié de chaque carotte envahie, et une densité de PSA < 0,15 ng/ml/g. Ces travaux sont rétrospectifs, basés sur des biopsies réalisées sur les pièces de prostatectomie, ou sur des protocoles ne comportant que 6 carottes. Si la spécificité de ces critères, (fondés principalement sur la proportion du tissu tumoral sur les carottes et le score de Gleason) est supérieure à 95 % dans la quasi-totalité des séries, la sensibilité reste médiocre.
La caractérisation fiable des cancers latents est impérative. Il est admis qu’une biopsie positive unique est insuffisante pour qualifier une tumeur de « latente », quel que soit le nombre de biopsies réalisées, ou le taux de PSA.
La concordance entre le score de Gleason biopsique comprenant 6 carottes et celui de la pièce de prostatectomie est mauvaise, avec un risque de sous-stadification pouvant concerner jusqu’à 40 % des patients. L’augmentation du nombre de carottes à 10 ou plus permet une meilleure concordance. Elle permet également une assez bonne approche du volume tumoral.
En l’absence d’imagerie fiable du volume tumoral, des moyens indirects d’estimation ont été proposés telle la réalisation de biopsies en saturation autour des biopsies initiales positives. Ce procédé suggéré dès 2005, a été confirmée par Boccon-Gibod [4]. Cette augmentation modérée du nombre de prélèvements (de 16 à 20) ne semble pas être associée à une augmentation de la morbidité, contrairement aux protocoles comportant 30 ou 40 carottes.
Le nombre de carottes positives et la longueur du tissu tumoral sur les biopsies sont corrélés au volume tumoral. La seule série basée sur plus de 6 carottes est celle par Ochiai [5]. Parmi les patients ayant une seule carotte positive, l’incidence des tumeurs latentes était de 42,5 %. Elle était de 16,4 % et 5,4 % si respectivement 2 ou plus de 2 carottes étaient positives. Les facteurs prédictifs de tumeur latente en analyse multi-variée en présence d’une mono biopsie positive étaient un score de Gleason < 7, une longueur tumorale de moins de 2 mm et une glande prostatique dépassant 50 g. En présence de deux ou trois carottes positives, seul le score de Gleason < 7 était un facteur prédictif indépendant.
Des modèles utilisant des données continues ont été développés, mais jamais validés. Seul Steyerberg a proposé un modèle, à partir du protocole ERCSP qui a été validé sur une cohorte indépendante [6]. La limitation majeure de cet outil est la nécessité de connaître la prévalence des cancers latents dans la population analysée.

Comment définir le moment du traitement ?

Une tumeur est latente à un moment donné. Mais elle peut évoluer dans le temps : accélération de la croissance tumorale, apparition de clones tumoraux agressifs, volume trop important. Une surveillance stricte des patients ayant opté pour une surveillance active est impérative. La mise en évidence de critères ne permettant plus de classer la tumeur dans le groupe « latent » devrait conduire à un traitement selon les règles habituelles. En l’absence d’un marqueur unique de progression tumorale, il est cohérent de surveiller tous les paramètres ayant conduit à qualifier la tumeur de latente : toucher rectal, dosage du PSA, Gleason. Ce point impose la réalisation de biopsies itératives. Dès que l’un de ces paramètres ne répond plus aux critères fixés au diagnostic, la tumeur doit être considérée comme active, et traitée. Un critère supplémentaire a été proposé : la cinétique du PSA. Le temps de doublement du PSA a été utilisé par le groupe de Klotz : un temps de doublement inférieur à 3 ans conduisait à un traitement actif. D’autres auteurs ont utilisé un seuil de 4 ans.

Quelles sont les expériences actuelles de surveillance active de ces formes latentes ?

Malgré les incertitudes qui persistent sur leur caractérisation, il existe déjà des données sur la surveillance active de ces formes latentes.
L’étude la plus aboutie est celle de l’équipe de Klotz [7], sur 299 patients ayant tous les critères suivants : stade T1c - T2a, PSA ≤ 10 ng/ml, Gleason < 7. En cas d’espérance de vie de plus de 15 ans, des critères complémentaires étaient ajoutés : moins de 3 carottes positives et moins de 50 % de la longueur de chaque carotte envahie. La surveillance reposait sur un toucher rectal et un dosage du PSA tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois (en cas de stabilité du PSA), la réalisation de biopsies prostatiques systématiques à 1 an (10 - 12 carottes) puis tous les 3 ans jusqu’à l’âge de 80 ans. Les critères de traitement actif étaient la demande du patient, ou l’apparition de grade 4 majoritaire sur les biopsies, ou un temps de doublement du PSA (calculé sur au moins 8 prélèvements) inférieur à 3 ans. La survie globale est de 85 % et la survie spécifique de 99,2 % à 8 ans. Après un suivi médian de 64 mois, seuls 34 % des patients ont été traités. Les causes les plus fréquentes de traitement sont : un temps de doublement du PSA inférieur à 3 ans (15 % des patients), une demande de traitement (12 % des patients) traduisant ainsi leur anxiété, ou une progression histologique sur les biopsies itératives (4 %). Parmi les 24 patients ayant eu une prostatectomie totale, 58 % étaient des pT3, et 8 % étaient des pN+. Ces 2 points représentent une des limites des critères d’inclusion et de surveillance utilisés par cette équipe.
Warlick et al.[8] ont rapporté une série de 38 patients inclus avec des critères plus stricts : T1c, PSA < 10 ng/ml, Gleason < 7, moins de 3 carottes positives (sur au moins 6 carottes), moins de 50 % de tumeur sur chaque carotte envahie. La surveillance reposait sur un toucher rectal et un dosage du PSA semestriel, et des biopsies prostatiques annuelles systématiques. Un traitement actif était proposé en cas d’apparition de grade 4 majoritaire sur les biopsies, ou plus de 2 carottes positives sur les biopsies itératives, ou plus de la moitié d’une carotte envahie par de la tumeur, ou à la demande du patient. La cause principale de traitement actif a été une progression des données histologiques et 23 % des patients ont demandé un traitement actif malgré l’absence de signes objectifs de progression. Dans cette série, le traitement différé de 3 ans n’a pas eu d’impact négatif sur les caractéristiques anatomopathologiques des pièces opératoires, par comparaison avec une série appariée de patients opérés immédiatement et ayant les mêmes critères initiaux.
Enfin les données préliminaires de l’ERSCP ont été récemment présentées [9]. Avec des critères plus larges que ceux utilisés par Klotz (PSA < 15 ng/ml et Gleason < 8), les données de survie sans traitement sont du même ordre (66 % des patients n’ont pas été traités à 6 ans).
Les résultats préliminaires de ces programmes ont montré leur faisabilité et leur acceptation par les patients. Des résultats acceptables mais perfectibles en termes de survie, de précision dans les critères de sélection et de robustesse méthodologique.
L’anxiété des patients est un élément à prendre en compte, puisque dans ces différentes expériences elle a conduit à un traitement actif de 10 à 20 % des patients inclus. La littérature sur ce point particulier est limitée. Les données les plus convaincantes proviennent de la série scandinave randomisant prostatectomie radicale contre surveillance active. Dans cette série il n’existait aucune différence significative entre les deux groupes [10].

Finalement quel protocole en France et pourquoi ?

Il existe une place pour la surveillance active de patients très sélectionnés. Mais les différentes définitions utilisées et les modalités de suivi non standardisées imposent la réalisation d’un travail prospectif contrôlé.
Une telle attitude de surveillance active n’est acceptable que si elle permet l’obtention de la même survie spécifique à 10 ans qu’après un traitement immédiat (de l’ordre de 99 %), tout en permettant à des patients de ne pas être traité, ou alors avec un délai significatif.
Tous ces éléments justifient cet essai réalisé dans le cadre d’un PHRC national, l’essai SurACaP (surveillance active du cancer de prostate) (figure 1).
Figure 1 : Le protocole SurACaP.
L’ensemble de ces données a conduit à définir les critères suivants pour proposer à un patient une inclusion dans l’essai SurACaP : Stade clinique T1c ou T2a, ET PSA < 10 ng/ml ET moins de 3 carottes positives (sur un minimum de 10 carottes prélevées), dont aucune ne comprend une longueur tumorale de plus de 3 mm ET absence de grade 4 (Gleason < 7). L’inclusion du patient est alors envisagée. Son inclusion définitive nécessite la réalisation de biopsies de confirmation dans les 3 mois : au moins 10 prélèvements + 4 prélèvements centrés autour de chacune des carottes positives initialement (donc un minimum de 14 et un maximum de 20 carottes). Ces biopsies sont analysées de façons centralisées, et c’est cette lecture qui servira à l’inclusion définitive. Les critères d’inclusion définitive sur cette seconde série de prélèvements sont les mêmes qu’initialement : moins de 3 carottes positives au total ET aucune carotte avec une longueur tumorale de plus de 3 mm ET absence de grade 4 (Gleason < 7).
Les patients inclus seront surveillés pendant 10 ans. Les 2 premières années : un toucher rectal tous les 6 mois, un dosage de PSA tous les 3 mois (toujours dans le même laboratoire), et des biopsies prostatiques itératives annuelles (au moins 10 prélèvements) seront réalisés. Puis pendant 8 ans : un toucher rectal et un PSA seront réalisés tous les 6 mois, des biopsies prostatiques tous les 2 ans.
Un traitement actif sera proposé pour une des raisons suivantes : demande du patient, stade clinique supérieur à T2a, PSA supérieur à 10 ng/ml, temps de doublement du PSA < 3 ans (calculé sur au moins 9 prélèvements avec le logiciel du MSKCC, disponible en ligne [http://mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm]) ou apparition sur les biopsies itératives de l’un des éléments suivants : plus de 2 carottes positives, apparition de grade 4, plus de 3 mm de cancer sur une biopsie.
L’objectif principal de l’essai SURACaP est l’étude de la survie spécifique à 10 ans. Les autres objectifs secondaires sont repris dans le tableau I.
Cet essai (suivi d’une cohorte homogène) peut représenter un premier pas avant la réalisation d’un travail prospectif randomisé comparant la surveillance active au traitement immédiat chez des patients porteurs d’un cancer prostatique latent. Il aurait été méthodologiquement plus approprié, mais le risque d’échec d’un tel essai randomisé par manque d’inclusion est majeur en France actuellement.
Conflit d’intérêt
Aucun.