Place de la radiothérapie scrotale après chirurgie conservatrice dans les tumeurs germinales du testicule

14 décembre 2008

Mots clés : Cancer testiculaire, Néoplasie intra-épithéliale testiculaire, radiothérapie scrotale
Auteurs : Xavier Durand, F.-R. Desfemmes, O. Bauduceau
Référence : Progrès FMC, 2008, 18, 3, 11-14

La place de la chirurgie conservatrice dans le cancer du testicule est actuellement bien codifiée. Elle s’adresse aux tumeurs bilatérales synchrones ou métachrones (3,5 %), et aux testicules fonctionnels uniques (atrophie ou antécédents d’orchidectomie pour torsion ou traumatisme controlatérale). Elle a essentiellement pour but de préserver la fonction endocrine du testicule évitant ainsi le recours à une substitution androgénique, souvent imparfaite. Elle peut permettre de préserver lorsque la spermatogenèse s’avère efficace dans le parenchyme restant. Elle concerne les tumeurs confinées à l’organe, de taille inférieure à 20 mm, chez un patient motivé sans hypogonadisme. Elle implique, outre la résection de la tumeur, la réalisation de biopsies péri-tumorales à la recherche de néoplasie germinale intra-tubulaire présente dans 90 % des cas. Ces lésions radio sensibles sont les précurseurs d’authentiques tumeurs germinales testiculaires dans 50 % à 70 % des cas et nécessitent à ce titre un traitement prophylactique par radiothérapie scrotale, qui semble ne pas compromettre la production leydigienne de testostérone.

Introduction

La néoplasie intra-tubulaire (NIT) est le précurseur commun à la grande majorité des tumeurs germinales du testicule (TGT), à l’exception du séminome spermatocytaire [1]. Environ 70 % des lésions de NIT sont devenues des tumeurs germinales à 7 ans [1]. La carcinogenèse de toutes les TGT comporte l’étape de néoplasie intra-tubulaire. De plus, la NIT s’associe de manière volontiers multifocale et ubiquitaire aux TGT dans le parenchyme.
La radiothérapie externe appliquée au scrotum est réputée efficace sur la NIT depuis le milieu des années 80 [6, 7]. La différence de radiosensibilité des cellules de NIT et des cellules de Steroli constatée dès les essais préliminaires, soutient depuis lors le rationnel d’associer la radiothérapie scrotale à la chirurgie conservatrice, dans un champ d’indiction stricte (petite tumeur, testicule unique, pT1).
Le double intérêt de la radiothérapie est un contrôle carcinologique d’amont par l’éradication des lésions de NIT et la préservation de la production hormonale leydigienne. L’efficacité de ce traitement, sa morbidité par rapport à la surveillance, ses modalités les plus pertinentes font aujourd’hui débat.

La néoplasie germinale intra-tubulaire (NGIT)

La néoplasie germinale intra-tubulaire (NGIT) correspond à un état tumoral pré-invasif, prolifération de cellules dysplasiques (nucléolées à gros noyau irrégulier et cytoplasme abondant (figure 1a) en une couche, sans franchissement de la membrane basale, à l’intérieur des tubes séminifères).
La filiation entre NGIT et tumeur germinale testiculaire repose sur des arguments épidémiologiques : fréquence comparable à celle du cancer du testicule dans la population générale scandinave, fréquence très augmentée dans les populations de cryptorchides, d’infertiles, de tumeurs testiculaires controlatérales. Cette filiation est également soutenue par des arguments histologiques : NGIT au contact des tumeurs germinales dans 60 à 90 % des cas [1, 2], profils histologiques et immunohistochimiques (expression de PLAP (figure 1b) et CD117) communs avec les cellules des tumeurs germinales. Selon Von der Maase et al.[2], les lésions de NGIT évoluent dans plus de 50 % des cas en tumeur infiltrante à 5 ans, 70 % à 7 ans selon Dieckmann et Skakkebaek [1].
Figure 1 : a) NIT. 120X. b) NIT au sein d’un tube séminifère exprimant PLAP. 120X.
La très grande majorité des tumeurs germinales est probablement issue de lésions de NGIT à l’exception notable des tumeurs vitellines et des séminomes spermatocytaires.

Radiothérapie et néoplasie germinale intra-tubulaire

L’indication de la radiothérapie face à une NGIT a d’abord reposé sur l’analogie morphologique existant avec les cellules germinales, réputées radio sensibles. Le traitement des séminomes par un champ d’irradiation englobant le testicule restant, a fait apparaître une population de patient chez qui manquaient les 2 à 5 % de tumeurs controlatérales [3], évoquant implicitement l’efficacité des rayons sur les précurseurs cancéreux. De plus, l’inefficacité de la chimiothérapie a été largement rapportée, comme l’illustre le cas de tumeurs métachrones controlatérales à une tumeur, traitée par chimiothérapie, sur un testicule porteur de NIT [4]. Von der Maase et al., en 1986 ont démontré les premiers, en clinique, le caractère radio sensible de ces cellules peu différenciées, d’autant plus affectées que la dose est fractionnée [2].
Quatre essais cliniques ont depuis évalué l’efficacité de la radiothérapie. Giwercman et al.[5], à propos de 20 patients, porteurs de NGIT irradiés à 20 Gy, ne retrouvent aucune biopsie positive à 24 mois. Plus récemment, la même équipe a publié un essai de réduction de doses, chez 48 patients irradiés à 14, 16, 18 ou 20 Gy [6]. Une récurrence de NGIT a été observée chez un patient dans le groupe 14 Gy à 20 mois. Classen et al.[7] rapportent leur expérience en 2003 concernant 40 patients, recevant 18 ou 16 Gy. Ils déplorent la persistance de NGIT à 2 ans chez un patient irradié à 16 Gy. Ils recommandent de ne pas réduire la dose en deçà de 18 Gy. Sedlmayer et al.[8] font part d’une expérience originale d’hyper fractionnement des doses (10 x 1,3 Gy) chez 9 patients. Aucune des biopsies réalisées à 36 mois ne retrouve la présence d’une NGIT.
Les échecs rapportés sont donc rares, mais sans doute sous-évalués : une biopsie unique peut-elle prétendre représenter l’ensemble du parenchyme restant, lorsque l’on sait la répartition aléatoire de la NGIT ? Ces échecs concernent différentes doses 14, 16, 18 Gy [6, 7, 9]. L’hypothèse d’erreurs techniques est supportée par la difficulté d’une répartition homogène de la dose au sein de testicules atrophiques (figure 2). L’existence d’une sous-population de NGIT radio-résistante est une autre explication pathogénique de ces échecs. L’impact de la chimiothérapie préalable a été souligné dans la réponse testiculaire à la radiothérapie. Enfin, les microlithiases testiculaires volontiers associées à la NGIT pourraient avoir un rôle protecteur vis-à-vis des rayons.
Figure 2 : Repérage du champ d’une radiothérapie scrotale chez un patient porteur de néoplasie intra-tubulaire.
Dieckmann et al.[10] rapportent deux cas de patients ayant développé une tumeur germinale testiculaire à 5 et 7 ans d’une irradiation scrotale (20 Gy) pour NGIT. La radio résistance de certaines souches cellulaires est évoquée, ainsi que la préexistence au moment de l’irradiation d’authentiques tumeurs infiltrantes associées aux lésions de NGIT, passées inaperçues cliniquement et échographiquement.
La radiothérapie est donc très efficace pour éradiquer les lésions de NGIT, mais pas infaillible. Elle impose une surveillance clinique à long terme des testicules traités.

Effet des radiations ionisantes sur les cellules germinales

Une dose unique de 6 à 8 Gy appliquée au scrotum d’un homme sain provoque une azoospermie définitive [11]. Le fractionnement de la dose délivrée accentue encore la toxicité pour des cellules peu différenciées, comme les cellules germinales. L’application de 16 Gy et au-delà dans le traitement de la NGIT est irrémédiablement délétère pour les lignées germinales testiculaires, se traduisant sur le plan histologique par un sertoli cell only syndrome.
Pour autant, quelques cas de persistance d’une spermatogenèse efficace ont été décrits après irradiation corporelle totale pour leucémie (7 x 2,25 Gy). Classen et al.[7] rapportent 2 cas de persistance de spermatogonies après radiothérapie scrotale pour NGIT à 16 et 18 Gy. L’hypothèse de souches cellulaires radio-résistantes est communément avancée.
Indépendamment de l’effet délétère de l’irradiation, la spermatogenèse des patients monorchides après orchidectomie pour tumeur germinale apparaît fréquemment altérée. Dieckmann et al.[12] comparent l’histologie de 2 318 testicules controlatéraux d’une tumeur opérée, avec un groupe témoin de 1 388 individus. Histologiquement, les patients ont une spermatogenèse plus pauvre que ceux du groupe témoin. Cliniquement, ce déficit est significativement associé à l’infertilité, l’atrophie testiculaire, la cryptorchidie et le stade de la tumeur controlatérale. Ajoutons enfin que la présence de NGIT est, en soit, un facteur péjoratif pour la spermatogenèse (altérations histologiques, concentration cellulaire du sperme moindre).
Au total, la stérilité quasi constante après irradiation scrotale chez un patient monorchide porteur de NGIT nécessite une information spécifique. En cas de désir de paternité à court terme, il est envisageable de différer la radiothérapie moyennant une surveillance stricte, si le spermogramme permet d’envisager une paternité.

Effets des radiations ionisantes sur les cellules de Leydig

Les premiers essais cliniques menés par von der Maase et al.[2] dès 1986 ont d’emblée montré une radio résistance des cellules de Leydig permettant plus ou moins de conserver leur valeur fonctionnelle. Celle-ci s’explique par le caractère très différencié de ces cellules, d’autant préservées des rayons que la dose est fractionnée, contrairement aux lignées germinales.
Le risque lié à la conservation d’un parenchyme occupé par une NGIT ne se conçoit que dans le cas où la fonction endocrine est préalablement satisfaisante. Il est fondamental d’évaluer celle-ci avant de prendre la décision d’une chirurgie conservatrice pouvant conduire à une irradiation scrotale. La réduction du parenchyme fonctionnel liée à la chirurgie partielle réduit les capacités fonctionnelles de la glande chez ces patients monorchides. La chimiothérapie éventuellement adjointe est un facteur d’hypogonadisme reconnu, y compris à long terme. Lackner et al.[13] ont évalué la fonction leydigienne de 68 patients traités pour cancer du testicule (dont 44 chimiothérapies adjuvantes). Parmi eux, 26,5 % sont hypogonadiques (testo < 3 ng/ml) et 33,8 % ont un déficit androgénique clinique à l’AMS. Ajoutons que la présence de NGIT est en soit un facteur d’hypogonadisme [14] : les taux de testostérone sérique sont abaissés et de LH plus élevés chez les patients porteurs de NGIT.
Giwercman et al.[5] à propos de 20 patients irradiés à 10 x 2 Gy observent une diminution de la testostéronémie à 36 mois (med 10,8 vs 13,3 ng/ml) non significative, tandis que l’élévation de LH sérique est transitoire les trois premiers mois avant de se stabiliser.
Petersen et al.[6] évaluent l’intérêt d’une réduction de dose de 20 à 14 Gy. Ils n’ont pas noté de différence significative de la testostéronémie entre les différents bras de l’essai. Ils rapportent une décroissance de 3,6 % par an les 5 années suivant la radiothérapie scrotale, puis une stabilisation. La nécessité de substitution androgénique est équivalente dans chacun des groupes.
Sedlmayer et al.[8] rapportent dans son expérience singulière d’irradiation à 10 x 1,3 Gy des taux de LH et de testostérone dans les normes, à 2 ans de la radiothérapie scrotale.

Les indications

La radiothérapie scrotale est indiquée en présence d’une NGIT authentifiée sur les biopsies réalisées dans le parenchyme testiculaire, chez un patient dont la fonction endocrine est préalablement évaluée biologiquement et cliniquement. La dose de 18 Gy, délivrée en 9 fois 2 Gy semble être une valeur suffisante consensuelle. Toutefois, l’expérience de la réduction de dose à 13 Gy, administrée en 10 fractions de 1,3 Gy, pourrait peut-être constituer un nouveau standard dans les années à venir.
La surveillance de ces lésions de NGIT peut constituer une alternative chez des patients disciplinés et motivés, en particulier lorsqu’un désir de paternité à court terme est exprimé.

Conclusion

La justification d’une chirurgie partielle chez un patient monorchide porteur d’un cancer du testicule à pour but d’éviter une substitution androgénique chez des hommes jeunes. La conservation du parenchyme testiculaire répond à cet objectif, tout en sachant que ce parenchyme est le siège de lésions pré-tumorales dans l’immense majorité des cas. La radiothérapie scrotale épargne la fonction endocrine d’une part, tout en s’avérant efficace d’autre part sur ces lésions. La dose et le mode d’administration des rayons restent encore à préciser. L’évaluation pré-thérapeutique du patient tant sur le plan endocrinien, que sur celui de sa fertilité constitue un préalable indispensable. La radiothérapie ne dispense pas d’une surveillance clinique de ces testicules, eu égard aux quelques cas d’échec rapportés.
Conflit d’intérêt
Aucun.