Peut-on traiter par curiethérapie en monothérapie par grains permanents les patients présentant un cancer de la prostate Gleason 7 ?

06 janvier 2011

Mots clés : Cancer de la prostate, Curiethérapie, radiothérapie, score de Gleason
Auteurs : Luc Cormier, Gilles Créhange
Référence : Progrès FMC, 2013, 23, 1, F12-F18
Après curiethérapie par implants permanents en monothérapie, des taux de rechutes biochimiques de 20 à 30 % peuvent être observés pour des patients présentant un cancer de prostate favorable ou intermédiaire. Ces taux de rechutes biochimiques sont superposables aux résultats de la chirurgie et/ou de la radiothérapie externe pour chacun des groupes pronostiques. À noter que les taux de rechute par récidive intraprostatique isolée sont beaucoup plus faibles. La revue de la littérature montre, qu’avec une sélection rigoureuse des patients, le traitement par curiethérapie est possible pour les patients Gleason 7 avec un risque minime. D’ailleurs, les dernières recommandations de l’American Brachytherapy Society vont dans ce sens et autorisent le traitement des risques intermédiaires. Cependant, pour une curiethérapie en monothérapie, il est recommandé de ne pas avoir plusieurs critères de risque intermédiaire (Gleason à 7 [3+4] ou un T2b clinique ou un PSA entre 10–20ng/mL).


Introduction


Généralités

La curiethérapie du cancer de prostate (CT) ou brachytherapy consiste en une irradiation à bas débit de dose réalisée par la mise en place de grains radioactifs d’Iode I125 dans la prostate (ou curiethérapie interstitielle). Le Palladium Pd103 n’est pas utilisé en France et abandonné de plus en plus aux États-Unis. Les premières implantations datent de 1986 mais la possibilité d’effectuer une dosimétrie en peropératoire, point clé de cette technique, n’existe que depuis 1990 environ. Les grains sont introduits par voie transpérinéale, le repérage est effectué sous échographie endorectale continue. L’objectif est de délivrer en une fois une dose supérieure ou égale à 145Gy se diffusant sur deux mois (équivalent biologique à 120Gy environ en en radiothérapie externe) à la glande prostatique avec une marge de sécurité de 2 à 3mm, en épargnant les organes sensibles de façon plus importante qu’en radiothérapie externe [1,2].


Les indications

Le ministère a émis des recommandations « La curiethérapie en monothérapie est réservée aux patients porteurs d’un cancer localisé de prostate de bon pronostic, c’est-à-dire lorsque les caractéristiques suivantes sont réunies :
  • localisation intraprostatique, tumeur classée au maximum au stade T2a (tumeur limitée à un lobe) ;
  • taux de PSA inférieur ou égal à 10ng/mL ;
  • volume tumoral faible ;
  • cancer bien différencié (score de Gleason inférieur à 7) ;
  • volume de la glande prostatique inférieur à 50cm3 ;
  • absence de troubles mictionnels francs qui pourraient se décompenser après implantation.
La prise en charge d’un programme de curiethérapie prostatique par implants permanents n’est assurée que pour les centres disposant d’un plateau technique spécialisé et pouvant garantir une collaboration multidisciplinaire entre urologues (prescripteurs et thérapeutes), radiothérapeutes (prescripteurs et thérapeutes, autorisés à utiliser des sources radioactives) et physiciens de dosimétrie (chargés des calculs de dosimétrie, de la gestion des sources radioactives et des mesures de radioprotection). Chaque spécialiste doit recevoir une formation spécifique à la curiethérapie prostatique à partir d’enseignements réalisés dans un centre expert. La mise en œuvre de radioéléments exige par ailleurs de se conformer à la législation en vigueur. Avec une possible modification liée à une interprétation délicate de la classification TNM (1997 et 2002), par ailleurs, et de la limite exacte du taux de PSA :
  • localisation intraprostatique, tumeur classée au maximum T2b de la classification clinique TNM UICC 2002 (tumeur limitée à un lobe) ;
  • taux de PSA inférieur ou égal à 10ng/mL ».


Extension des indications

Le T clinique, le PSA ou le score de Gleason peuvent-ils être modifiés ? Le score de Gleason 7 représente indépendamment un groupe hétérogène de patients. Dans les recommandations du Groupe Européen de Curiethérapie–European Society of Therapeutic Radiation Oncology (GEC–ESTRO), il est précisé que le grade d’agressivité tumorale n’est pas un facteur prédictif de l’évolution clinique globale postcuriethérapie , en raison de possibles erreurs d’interprétation du Gleason liées aux prélèvements biopsiques aléatoires, ainsi que d’autres facteurs pronostiques plus importants tels que le volume, le stade et le PSA. Le propos de notre mise à jour porte sur la possibilité de traiter le cancer de la prostate de score de Gleason à 7 par une curiethérapie isolée [4–6]. Les critères d’indication non liés au cancer ne seront donc pas développés ici (volume prostatique, troubles mictionnels…). Cette mise à jour de formation médicale continue s’articule autour de deux axes : le score de Gleason 7 et le risque lié au traitement par curiethérapie d’un cancer de prostate de Gleason 7.


Le Gleason 7 biopsique

Le score de Gleason qui existe depuis 1966 a été quelque peu modifié en 2005 par la conférence de consensus ISUP 2005 . Le lecteur pourra trouver une description précise en français dans les annales de pathologie . En résumé, les modifications concernant le score de Gleason 7 biopsique, sont qu’en présence de deux grades, le grade le plus faible est ignoré sauf s’il est plus agressif et les exemples rapportés par Molinié sont pour nous urologues très clairs « une biopsie comportant 98 % de grade 4 et 2 % de grade 3 sera de score 4+4 » et « une biopsie de 98 % de grade 3 et 2 % de grade 4 sera de score 3+4 ». En présence de 3 grades, de même les exemples sont simples « une biopsie comportant 80 % de grade 4, 15 % de grade 3 et 5 % de grade 5 sera de 9 (4+5) » et, par ailleurs, les scores 2 et 3 seront ignorés donnant « une biopsie avec 80 % de grade 3, 15 % de grade 2 et 5 % de grade 4 sera de 7 (3+4) ». Il faut préciser cependant que ces modifications précédentes ne s’appliquent pas aux pièces de prostatectomie où l’anatomopathologiste précisera les pourcentages et l’existence d’un éventuel troisième contingent. Ces précisions sont fondamentales dans le cas de la curiethérapie et doivent conduire à une lecture précise du compte rendu par l’urologue curiethérapeute des biopsies, carotte par carotte et si besoin appeler l’anatomopathologiste et quelquefois demander une relecture.


Place de l’IRM fonctionnelle pour prédire l’agressivité tumorale des tumeurs de bon pronostic

Dans une étude menée à l’University of California San Francisco (UCSF) chez 32 patients ayant eu une IRM avec spectroscopie avant prostatectomie radicale, une relation entre le ratio (choline+créatine)/citrate et le score de Gleason a été mise en évidence . Une autre étude de corrélation histo-radiologique portant sur 94 patients porteurs de cancers de prostate ayant comme standard d’évaluation la pièce de prostatectomie a montré que la détection des cancers de prostate grâce à la spectroscopie du Proton par résonance magnétique (IRM spectroscopique) exclusivement, dépendait du score de Gleason . Pour une tumeur avec un score de Gleason à 6, le taux de détection tumorale était de 44 % vs 90 % pour un score de Gleason compris entre 8 et 9. Ultérieurement, Brame et al. ont étudié à partir de la même base de données du MSKCC en utilisant un modèle probabiliste, la relation entre le score de Gleason et le volume tumoral déterminés en IRM spectroscopique. Dans cette seconde analyse, il a pu ainsi être mis en évidence une forte corrélation entre un score de Gleason=4+3 sur la pièce de prostatectomie et trois facteurs préopératoires : score de Gleason biopsique, ratio (choline+créatine)/citrate et volume tumoral en spectroscopie par résonance magnétique . Villers et al. ont confirmé le potentiel de la IRM spectroscopique pour prédire le score de Gleason (=4+3 vs=3+4) chez une large population de 356 patients présentant un PSA élevé (PSA moyen=11,5ng/mL). Ils ont observé une sensibilité meilleure pour détecter des tumeurs de haut grade (92,7 %) par rapport à des tumeurs de bas grade (67,6 %) avec un taux de faux-positifs de 7,4 % . À 3T, un lien inverse entre la valeur de l’ADC et l’agressivité tumorale a été établi avec l’IRM de diffusion. Hambrock et al. ont montré dans une étude de corrélation histo-radiologique avec comme standard de référence, la pièce de prostatectomie de 52 patients porteurs d’un cancer de prostate. Après évaluation des grades primaire, secondaire et tertiaire de Gleason sur chaque pièce de prostatectomie, les lésions cancéreuses ont pu être classées en groupes de faible grade, de grade intermédiaire ou de haut grade. Une corrélation inverse entre la valeur de l’ADC et le grade histologique a été mise en évidence. Les valeurs médianes d’ADC étaient respectivement de 1,30×10–3±0,30 mm2/sec pour les tumeurs de bas grade, de 1,07×10–3±0,30 mm2/sec pour les tumeurs de grade intermédiaire et de 0,94×10–3±0,30 mm2/sec pour les tumeurs de haut grade. L’analyse des courbes ROC a montré que l’ADC mesuré en IRM de diffusion était discriminant pour discerner les tumeurs de bas grade des autres tumeurs (intermédiaires combinées aux tumeurs de haut grade) : A(z)=0,90 . Une étude récente semble montrer que l’IRM, même pour les cancers de la prostate de faible risque aurait un intérêt prédictif . Cette voie de recherche est particulièrement intéressante dans le contexte de patients présentant des tumeurs de bon pronostic traitées par curiethérapie, afin de définir un sous-groupe de patients ayant des caractéristiques histologiques ou spectroscopiques qui nécessiteraient de discuter une escalade de dose égale à 160Gy.


Risque lié au traitement par curiethérapie d’un cancer de prostate de Gleason 7

Le risque en élargissant les indications de la curiethérapie de prostate est d’augmenter le taux de récidive et le risque de décès. Ces risques augmentent également de la même façon après chirurgie ou radiothérapie externe pour des cancers intermédiaires ou des cancers de bon pronostic de Gleason 7. De façon générale, le risque de récidive après curiethérapie de prostate peut être secondaire à (et/ou) :
  • un cancer insuffisamment irradié car localement avancé (pT3 si une prostatectomie avait été réalisée…) ;
  • un cancer insuffisamment irradié car micrométastatique et enfin ;
  • un cancer insuffisamment irradié en raison d’une mauvaise implantation ou d’un cancer « radiorésistant ».
Nous allons décrire ces différentes possibilités et enfin essayer de définir, aidé par la Revue de la littérature, un groupe de patients de Gleason 7 pouvant bénéficier d’une curiethérapie par grains radioactifs avec un risque minime.


Un cancer insuffisamment irradié car localement avancé (pT3 si une prostatectomie avait été réalisée)

Cette notion doit être explicitée. En effet, théoriquement les cancers de la prostate relevant de la curiethérapie sont strictement localisés à la prostate, mais en réalité si les patients avaient été opérés on retrouverait des stades pT2 mais aussi pT3, des Gleason 6 mais aussi égal à 7 et cela n’empêche pas une efficacité de la curiethérapie supérieure à ce que l’on pourrait attendre si l’on restait sur une efficacité uniquement sur le Gleason 6 et les stades pT2 car en pratique la dosimétrie de la curiethérapie permet de traiter efficacement des cancers « faiblement » pT3 [15–19]. Dans une étude de Beauval et al., parmi 919 patients relevant de la surveillance active, on retrouve 64 patients Gleason 4+3 (7 %) et 11 patients de Gleason 8 ou plus (1,2 %), et ou 102 patients pT3 (11,1 %) dont 19 seulement pT3b (2,1 %) et enfin 13 pT4 (1,4 %) . Dans une autre approche sur une série de 1791 prostatectomies chez des hommes présentant un cancer de la prostate Gleason 7 biopsique avec un PSA médian de 6,6, on retrouve respectivement selon les sous-groupes 3+4 et 4+3, 57 % et 48,7 % de cancers pT2. Dans l’analyse multivariée, le stade pT est associé au Gleason 4+3 biopsique (on rappelle que l’étude porte de toute façon sur des Gleason 3+4 ou 4+3) au nombre de biopsies positives et à la longueur de tumeur par biopsie. Le risque de récidive lui est associé avec un Gleason 4+3 biopsique, la longueur de tumeur par biopsie et le PSA préopératoire mais pas le nombre de biopsies positives . Budaus et al. en 2010, avec une cohorte de 414 patients ayant les critères de la curiethérapie qui ont été opérés d’une prostatectomie, montre qu’il existe logiquement un risque de sous-estimation du score de Gleason qui semble liée au PSA . La curiethérapie permet de traiter des patients à risque d’être pT3, plusieurs millimètres au-delà de la capsule prostatique. L’équipe du William Beaumont Hospital a montré que le risque d’extension extracapsulaire sur une série anatomopathologique de 376 pièces de prostatectomies radicales était de 8 % pour des tumeurs de score de Gleason 6 vs 49 % pour des scores de Gleason 7 (46 % si 3+4 et 57 % si 4+3) . L’extension microscopique extraprostatique médiane était de 2,4mm avec seulement 8 % des pièces comportant une extension linéaire=4mm. Dans les dernières recommandations du GEC-ESTRO, il est préconisé de prendre en compte une marge de 3mm au-delà de la prostate (mais 0mm en arrière) pour des cancers de prostate de score Gleason 7 traités par curiethérapie .


Un cancer insuffisamment irradié car micrométastatique

À la différence du paragraphe précédent pour les cancers de la prostate « petits pT3 », un cancer de la prostate micrométastatique ignoré n’a aucune raison de guérir par le simple traitement de la tumeur index par curiethérapie, même si cela peut vraisemblablement ralentir l’évolution. Là aussi les caractéristiques du cancer aident à préciser un risque statistique. Néanmoins, différentes théories s’opposent entre la chirurgie et la radiothérapie pour prédire le potentiel micrométastatique d’un malade potentiellement porteur d’un stade pT3 et/ou de score Gleason 7. En effet après prostatectomie radicale, Stark et al. ont observé une mortalité par cancer trois fois plus importante pour des cancers Gleason 4+3 en comparaison avec des cancers Gleason 3+4, expliquant la théorie d’une maladie « probablement » micrométastatique en cas de grade 4 majoritaire . Après curiethérapie, plusieurs auteurs n’ont pas retrouvé ces différences [26–28]. Par ailleurs, Brimo et al. ont démontré que le grade prédominant sur la marge positive après prostatectomie pouvait prédire les rechutes biochimiques à six ans : 12 % si 4+3 vs 25 % si 3+4 . Enfin, les études de phase III ayant démontré un bénéfice clinique local et en survie de la radiothérapie adjuvante après prostatectomie radicale pour un cancer pT3, ont ainsi démontré que le mode de rechute prédominant de ces tumeurs pT3 est local et nécessite une irradiation au-delà de la capsule [30–32].


Cancer insuffisamment irradié en raison d’une mauvaise implantation ou d’un cancer radiorésistant » ?

Après une escalade de dose de l’irradiation aussi importante que celle qui peut être délivrée avec une curiethérapie en monothérapie (dose biologique équivalente de 167Gy pour 145Gy prescrits) ou en « boost » (dose biologique équivalente de 197Gy pour 46Gy combinés à une curiethérapie de 110Gy), des taux de rechutes biochimiques de 20 à 30 % peuvent être observés pour des patients présentant un cancer de prostate favorable ou intermédiaire et jusqu’à 50 % pour un cancer de prostate du groupe défavorable [33,34]. Néanmoins, seulement 8 % des patients présentent une vraie rechute intraprostatique prouvée histologiquement par des biopsies et témoignant d’une inefficacité de l’irradiation . En présence d’une rechute locale intraprostatique, il est difficile de déterminer pourquoi la tumeur récidive et où elle récidive, mais il a été démontré qu’une rechute locale prouvée histologiquement a une probabilité importante d’être en relation avec une trop faible dose d’irradiation qui est alors responsable d’une probabilité élevée de décès lié au cancer prostatique . En radiothérapie externe, plusieurs essais de phase III ont montré qu’une escalade de dose de 10Gy pour atteindre une dose de 78 à 80Gy permettait de diminuer significativement les rechutes biochimiques et ainsi améliorer le contrôle local [36–38]. Des résultats similaires issus d’études rétrospectives ont été rapportés avec la curiethérapie par implants permanents [39,40]. La curiethérapie est la seule technique d’irradiation permettant de délivrer des niveaux de dose aussi élevés et de traiter une extension extracapsulaire . Chez des patients présentant une rechute locale isolée prouvée histologiquement après curiethérapie par implants permanents, il reste difficile de savoir et d’évaluer la relation qui existe entre la topographie de la rechute et le volume recevant la dose nominale d’irradiation. Même si l’irradiation en curiethérapie par implants permanents permette une très haute escalade de dose, la distribution de la dose dans le volume à traiter est souvent hétérogène, à la différence de la radiothérapie externe, ce qui peut créer des zones avec des sous-dosages inattendus au moment de la planification du traitement. Ces zones de sous-dosages inattendues peuvent être inhérentes à la migration des grains après retrait des aiguilles et régression de l’œdème postimplantatoire et du volume prostatique au cours des mois suivants. La seule méthode à notre disposition pour évaluer ces zones de sous-dosages repose sur une évaluation dosimétrique par scanner réalisé quatre semaines après l’intervention, en acceptant les incertitudes liées au contourage scanner de la prostate et sa grande variabilité interobservateur . Ainsi, la dose reçue par 90 % du volume prostatique (D90 %) évaluée sur ce scanner postopératoire reste le facteur prédictif principal d’une rechute biochimique (en admettant que cette dernière reflète la rechute locale intraprostatique). Les patients dont la D90 % est inférieure à 140Gy ont plus de risques de présenter une rechute biochimique (68 % vs 96 %, p=0,0002), alors que le taux de biopsies prostatiques positives à distance de la curiethérapie est significativement plus élevé si cette D90 % est inférieure à 160Gy (22 % vs 9 %). Van Vulpen et al. ont essayé de corréler la distribution de dose avec les sites de rechute intraprostatique chez 14 patients irradiés antérieurement. Leurs résultats préliminaires suggèrent que ces rechutes pourraient survenir dans les zones de sous-dosages . Ainsi, ces différentes données ne sont pas en faveur (même si certains auteurs le pensent encore) de l’existence de cancers radio-résistants à la curiethérapie.


Revue de la littérature

Que nous dit la littérature sur l’efficacité de la curiethérapie dans les Gleason 7 ? La réponse n’est pas si claire car souvent, les études rapportent des données provenant de séries « mélangées » curiethérapie plus radiothérapie et/ou avec une hormonothérapie courte associée, ou avec différents isotopes ou avec différentes définitions de la rechute biochimique. Les séries « pures » sont rares car traditionnellement, les patients présentant un cancer de prostate du groupe intermédiaire ne sont pas de bons candidats pour la curiethérapie par implants permanents en monothérapie . En pratique, Zelefsky en 2007 rapporte que sur une cohorte de 2693 patients traités à 32 % par du Palladium 130Gy et à 68 % par de l’iode à 144Gy : la survie sans récidive biologique à huit ans selon les critères de l’ASTRO sont respectivement de 82 %, 70 %, et 48 % pour les faibles risques, les risques intermédiaires et les hauts risques (p<0,001). Mais, le sous-groupe des patients avec un score de Gleason à 7 n’est pas analysé isolément et les dosimétries utilisées sont plus faibles qu’actuellement. Par exemple, la D90 (90 % de la prostate recevant au moins la dose de…) est de 144Gy contre 160Gy voir plus actuellement . Hinnen et al. en 2009 sur une cohorte de 921 patients avec un suivi médian de 69 mois traités par curie seule avec de l’iode et une D90 de 144Gy, avec un sous-groupe de 471 patients Gleason 7 retrouve en analyse multivariée que le score de Gleason à 7 n’apparaît pas être un facteur pronostique de récidive biochimique. En revanche, le risque intermédiaire de D’Amico lui est un facteur de récidive biologique. Il apparaît donc logique de ne pas accumuler les facteurs définissant le risque intermédiaire . L’expérience française rapportée par Cosset et al. va dans le même sens . Parmi 809 patients traités en monothérapie, deux tiers seulement correspondaient strictement aux critères de l’American Brachytherapy Society (ABS). Le tiers de patient restant était du groupe intermédiaire-favorable (avec un ou les deux facteurs de risque suivants : soit un score de Gleason à 7, soit un PSA compris entre 10 et 15ng/mL). Il n’existait aucun impact sur la survie sans rechute clinico-biochimique pour des patients présentant un PSA compris entre 10 et 15ng/mL. La survie sans rechute clinico-biochimique était significativement inférieure pour le groupe ne répondant pas aux critères de l’ABS : 94 % vs 97 %, mais restait supérieure aux résultats d’une irradiation externe pour un cancer de prostate de stade intermédiaire. Plus récemment, Herbert et al. ont obtenu des résultats similaires chez 1500 patients traités en monothérapie dont 94 % avaient reçu une hormonothérapie néoadjuvante de six mois : 97 % de survie sans rechute biochimique à cinq ans si score de Gleason 6 vs 94 % si score de Gleason 7 (p=0,037) . Taira et al. en 2010 avec une cohorte de 463 patients et un suivi jusqu’à 12ans arrivent aux mêmes conclusions . Cependant Crook et al. en 2011 retrouvent que le Gleason 7 (sous-groupe de 109 patients parmi une cohorte de 1111 avec une D90 de 145Gy) est un facteur pronostique de récidive . Le nombre de biopsies positives est un facteur à prendre en compte pour Guzzo et al. et Nurani et al., [49,50]. En revanche, le score de Gleason 4+3 ne semble pas avoir un pronostic plus péjoratif sur une série de 203 patients présentant un score de Gleason 7 traités en monothérapie . Herbert et al. ont observé des résultats similaires à cinq ans : 95 % de survie sans rechute biochimique si score de Gleason 3+4 vs 94 % si 4+3 . Ces résultats sont identiques aux observations faites sur des séries plus larges combinant la radiothérapie externe à une curiethérapie en boost [51,52]. Une certaine prudence pour interprêter ces résultats est cependant nécessaire car la majorité des études ne prend pas en compte la nouvelle classification de Gleason 2005.


Conclusion

Les dernières recommandations de l’American Brachytherapy Society (ABS) autorisent le traitement des risques intermédiaires. Les précisions sont de ne pas avoir plusieurs critères de risque intermédiaires (Gleason à 7 ou un T2b clinique ou un PSA entre 10–20) . Il apparaît effectivement possible de traiter des patients avec un Gleason (3+4) biopsique, sans doute particulièrement en raison de l’efficacité supérieure de la curiethérapie moderne avec une D90 à 160Gy minimum par rapport à la curiethérapie ancienne à 140Gy. Les critères de risque de récidive après prostatectomie étant généralement retrouvés pour les patients traités en curiethérapie : le nombre de biopsies positives et la longueur de tumeur par biopsie, même s’il n’existe pas de consensus sur des seuils doivent être pris en compte. Il n’existe pas à notre connaissance de séries portant sur l’existence de signes d’effraction capsulaire et d’emboles péri-nerveux pour la curiethérapie proprement dite, mais la prudence semble là aussi logique. L’IRM morphologique classique n’est pour l’instant pas une aide officielle à la décision face à un doute sur une extension extra-prostatique, mais l’avenir devrait préciser l’intérêt de cette IRM en particulier sur son versant sensibilité (en l’absence de lésion visible, l’existence d’une lésion modérée ou grave est très peu probable). L’IRM fonctionnelle pourrait améliorer dans le futur la cartographie tumorale et la prédiction de l’agressivité tumorale intraprostatique en comparaison avec la topographie tumorale et le score de Gleason provenant des biopsies en sextant.
Points essentiels
Sous réserve d’une sélection rigoureuse des patients, le traitement par curiethérapie est possible pour les patients Gleason 7 avec un risque minime.
Une sélection rigoureuse signifie de ne pas avoir d’autres critères de risque intermédiaire ou a fortiori élevé associés au score de Gleason à 7 (3+4), c’est-à-dire un T2b clinique ou plus ou un PSA supérieur à 10ng/mL.
Les dernières recommandations de l’American Brachytherapy Society autorisent le traitement des risques intermédiaires.
Le nombre de biopsies positives et la longueur de tumeur par biopsie, même s’il n’existe pas de consensus sur des seuils doivent être pris en compte. L’existence de signes d’effraction capsulaire et d’emboles péri-nerveux doivent conduire à la prudence.
L’IRM doit pouvoir améliorer la cartographie tumorale et la prédiction de l’agressivité tumorale intraprostatique en comparaison avec la topographie tumorale et le score de Gleason provenant des biopsies en sextant.


Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.