L’utilisation de la toxine botulique dans l’hyperplasie bénigne de prostate

23 octobre 2010

Mots clés : prostate, Hyperplasie bénigne de prostate, Toxine botulique, traitement médical
Auteurs : Olivier Renard, Philippe Ballanger, Grégoire Robert
Référence : Progrès FMC, 2010, 20, 3, F90-F95
L’injection intraprostatique de toxine botulique a récemment été étudiée dans le traitement de l’hyperplasie bénigne de prostate (HBP). Elle semble permettre une amélioration importante des symptômes urinaires sans effets secondaires significatifs et pourrait donc représenter une alternative mini-invasive intéressante aux traitements classiques de l’HBP. Les principales études sur l’utilisation de la toxine botulique dans l’HBP sont présentées et analysées. Bien que ces premiers résultats soient très encourageants, une recommandation d’utilisation plus large de ce type de produit reste prématurée et devra attendre la réalisation d’une étude contrôlée randomisée de grande envergure.

Introduction

L’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) concerne, à des degrés divers, la majorité des hommes de plus de 60 ans. La symptomatologie urinaire et les risques de complication sont variables d’un individu à l’autre, mais en raison du vieillissement et la médicalisation croissante de la population, le traitement de l’HBP concerne un nombre toujours croissant de patients. Bien que les traitements existants soient le plus souvent efficaces, certains effets secondaires et certaines comorbidités continuent de poser des difficultés thérapeutiques et favorisent le développement de thérapeutiques « mini-invasives ».
La toxine botulique est utilisée en urologie depuis plusieurs années. Ses principales indications sont neurologiques, en injections intradétrusoriennes . Elle agit en bloquant la jonction neuromusculaire et empêche ainsi les contractions des fibres musculaires lisses vésicales. L’une des composantes de l’HBP est également une augmentation du nombre et de la contractilité des cellules musculaires lisses prostatiques. Plusieurs équipes ont donc tenté d’agir sur cette composante en réalisant des injections intraprostatiques de toxine botulique.
L’objectif de cet article est d’exposer les connaissances actuelles des mécanismes d’action de la toxine botulique au niveau prostatique et les résultats des principales études cliniques dans l’HBP.

Généralités

La toxine botulique est une neurotoxine bactérienne produite par des bactéries Gram positif anaérobie, les clostridia. Sept séro-types (A à G) sont issus de la bactérie Clostridium botulinum, différenciés par leurs propriétés antigéniques. Seules les neurotoxines A (BONT-A) et B sont utilisées en thérapeutique .
D’une manière générale, la BONT-A agit au niveau de la jonction neuromusculaire en bloquant la libération d’acétylcholine (ACh) par inhibition de l’ACh estérase au niveau du neurone présynaptique . Les effets post-synaptiques sont indirects et secondaires au défaut de libération du neuromédiateur (ACh). Ce blocage entraîne une dégénérescence des transmissions nerveuses et une paralysie dans le territoire concerné. Cette paralysie est temporaire car les transmissions nerveuses se reconstituent dès que la toxine est épuisée. Les applications sont nombreuses, notamment en neurologie ou en médecine esthétique.
En urologie, la toxine botulique est utilisée depuis plusieurs années dans le traitement de l’hyperactivité détrusorienne résistant aux traitements médicaux . Après injection intradétrusorienne, on observe une dénervation temporaire et une relaxation des fibres musculaires lisses et striées. Dans cette indication, une posologie de 200 à 300 UI est habituellement recommandée. Cette posologie est largement supérieure à celle utilisée en médecine esthétique mais à notre connaissance, aucune manifestation systémique grave n’a été rapportée.

Mécanismes d’action

Plusieurs études expérimentales ont été menées afin d’évaluer le mode d’action de la BONT-A dans l’HBP. La prostate humaine est innervée par des fibres sympathique et parasympathique qui participent à la contractilité des fibres musculaires lisses. La BONT-A semble agir en bloquant la contraction musculaire lisse (composante dynamique de l’HBP) et en réduisant le volume prostatique (composante statique de l’HBP).
Au niveau de la jonction neuromusculaire, le mode d’action de la toxine est donc connu : elle entraîne une diminution de la contractilité des cellules musculaires lisses et améliore la composante dynamique de l’obstruction prostatique . Mais les injections de BONT-A pourraient également engendrer une décroissance du nombre de récepteurs α1a-adrénergiques . Cette décroissance est dose-dépendante et vient compléter l’efficacité du blocage en diminuant la sensibilité des cellules musculaires lisses aux stimuli adrénergiques.
L’activité de la toxine au niveau de la jonction neuroglandulaire est plus inattendue . Au niveau glandulaire, une stimulation sympathique pourrait entraîner la libération de facteurs de croissance et l’augmentation de volume prostatique. Au contraire, une dénervation pourrait diminuer l’expression des facteurs de croissance et être responsable d’une augmentation de l’apoptose [7,8]. Doggweiller et al. ont ainsi mis en évidence chez le rat une involution prostatique rapide après injection intra-prostatique de BONT-A . Après dénervation chirurgicale unilatérale de la prostate, d’autres auteurs constataient également une réduction de l’activité contractile et une atrophie unilatérale par apoptose des éléments glandulaires .
Enfin, une autre propriété de la BONT-A serait l’inactivation de la cyclo-oxygénase 2, enzyme-clé de la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandine et important médiateur de l’inflammation et de la douleur . Elle pourrait donc avoir une action anesthésique locale propre, doublée d’une action anti-inflammatoire.

Voie d’abord pour l’injection prostatique

Différentes voies d’abord ont été testées pour l’injection intraprostatique de BONT-A. La voie transpérinéale a été utilisée au départ sous contrôle échographique transrectal. Puis la voie transurétrale a été préférée, avec comme principal inconvénient de nécessiter la réalisation d’une cystoscopie et d’une anesthésie générale. Birsinda et al. ont finalement utilisé la voie transrectale échoguidée qu’ils ont expérimentée sur une série de 77 patients . Cette technique, très proche de celle des biopsies prostatiques, semble être la voie d’abord la plus simple car elle ne nécessite ni anesthésie, ni hospitalisation. De plus, elle est bien connue des urologues qui l’utilisent quotidiennement pour la réalisation de biopsies prostatiques .
Figure 1 : Visualisation par échographie endorectale de l’injection intraprostatique de toxine botulique (a : avant injection ; b : après injection avec zone hyperéchogène dans la zone traitée).
Les modalités de réalisation de ces injections sont les mêmes que pour les biopsies prostatiques : préparation de l’ampoule rectale et antibio-prophylaxie. Les complications sont théoriquement semblables à celles des biopsies prostatiques : hémospermie, hématurie macroscopique, rectorragie, prostatite aiguë. Néanmoins, aucune complication locale ou systémique grave n’a, à ce jour, été rapportée pour les injections intraprostatiques transrectales de BONT-A.

Efficacité des injections intra-prostatiques dans l’HBP

À notre connaissance, dix études cliniques ont été publiées par huit équipes différentes. Elles sont présentées dans le et leurs principaux résultats sont résumés ci-dessous.
Tableau 1 : Principales études cliniques sur l’utilisation de la toxine botulique dans le traitement de l’HBP.
Type d’étude Critères inclusion Suivi (mois) Nombre de patients Dose (UI) Δ IPSS Δ Gêne Δ Qmax (ml/s) Δ Volume prostatique (cc) Δ RPM (ml) Δ PSA (ng/ml)
Maria et al. Randomisée vs placebo 7<IPSS<35 20 15 200 −66 % nc +78 % −68 % −83 % −52 %
15 0 −0 % nc +0 % −4 % −2 % −0 %
Chuang et al. [8,14,15] Observationnelle IPSS>7, malgré ttt médical 5 8 200 −73 % −61 % +72 % −19 % −86 % nc
Observationnelle Prostate<30g
Qmax<12ml/s
10 16 100 −53 % −45 % +40 % −13 % −63 % −10 %
Observationnelle Prostate<30g 6 21 100 −48 % −46 % +62 % −15 % −44 % nc
Prostate>30g 6 20 200 −48 % −51 % +47 % −15 % −72 % nc
Kuo et al. Observationnelle Sonde à demeure 9 10 200 nc −49 % +30 % −30 % −78 % nc
Park et al. Observationnelle 7<IPSS<35 3 52 100 à 300 −30 % −34 % +15 % −13 % −34 % −8 %
Silva et al. Observationnelle Sonde à demeure 3 21 200 nc nc 10ml/s −33 % 92ml −17 %
Guercini et al. Observationnelle Prostate>80g
Qmax<10ml/s
9 16 300 −46 % nc +120 % −39 % −64 % +29 %
Larson et al. Observationnelle 7<IPSS<35 3 10 100 −46 % −58 % +28 % nc nc nc
Birsinda et al. Observationnelle 7<PSS<35
Qmax<15ml/s
30 77 200 −46 % nc +68 % −50 % −75 % −50 %
nc : non communiqué.

Symptomatologie urinaire

Toutes les études publiées ont mis en évidence une amélioration significative du score IPSS et de l’index de qualité de vie (QDV). Le début d’efficacité était situé autour du 7e jour et l’effet maximum était obtenu 1 mois après l’injection. Selon les études, le score IPSS était amélioré de 30 à 73 % et le QDV, de 34 à 61 %. Entre 30 et 73 % des patients présentaient une amélioration significative de leurs symptômes urinaires après une seule injection de BONT-A.
Sur une série de 77 patients et avec un recul de 30 mois, Birsinda et al. ont ainsi mis en évidence une diminution significative du score IPSS de 46 (après une première injection) . Parmi les 22 patients qui n’avaient pas répondu à la première injection, une seconde injection avait apporté une amélioration significative dans 100 % des cas, avec une diminution de l’IPSS de 48 % à deuc mois.

Volume prostatique

La plupart des études ont mis en évidence une diminution significative du volume prostatique, allant de 13 à 68 % selon les auteurs. Maria et al., dans une étude randomisée en double insu , ont publié les résultats les plus impressionnants, avec une diminution du volume prostatique de 68 % (de 52,6 à 16,8g) après injection de 200 UI de BONT-A. Brisinda et al. ont ensuite confirmé sur 77 patients que cette diminution de volume était stable sur une période de 30 mois minimum .
Seules deux études ne mettaient pas en évidence de diminution du volume prostatique après injection de BONT-A. Chuang et al. retrouvaient ainsi une efficacité sur la symptomatologie urinaire sans diminution de volume chez 30 % des patients . Dans cette étude, le volume prostatique était plus faible (<30g) et on peut donc supposer que l’effet de la toxine sur la composante dynamique de l’HBP était prépondérante sur ces adénomes de petit volume, expliquant l’observation d’une amélioration symptomatique sans diminution de volume.

Débitmétrie

Selon les études, l’augmentation du débit urinaire maximal (Qmax) constaté était de 15 à 120 % et était associée à une diminution du résidu post-mictionnel (RPM) de 34 à 86 %. Chuang et al., qui ont étudié l’efficacité de la BONT-A dans une population de patients ayant une HBP symptomatique réfractaire au traitement médical , mettaient en évidence une augmentation de 72 du Qmax et une diminution du RPM de 86. Les mêmes auteurs ont également étudié l’intérêt de la BONT-A dans le traitement de l’HBP symptomatique sur deux séries de patients présentant un petit volume prostatique (<30g), avec une augmentation du Qmax de 40 à 62 et une diminution du RPM de 63 à 44 (se maintenant sur une durée de dix et six mois) . Dans l’étude de Birsinda et al., 22 patients ont bénéficié d’une seconde injection de toxine après échec de la première. Là encore, des améliorations significatives du Qmax (8,6 à 14,5ml/s) et du RPM (92 à 27ml) ont été constatées .
L’efficacité de la toxine a également été étudiée sur une petite cohorte de patients (n=16) présentant des adénomes de gros volume (>80g) et une altération importante du débit urinaire (Qmax<10ml/s) . L’amélioration du Qmax était de 120 et la diminution du RPM, de 64.

Sevrage de sonde vésicale

Kuo et al. ont étudié l’efficacité de la BONT-A chez dix patients en échec de sevrage de sonde urinaire après un traitement médical bien conduit . Une reprise mictionnelle était obtenue chez 80 % des patients (Qmax 9,9ml/s et RPM à 53,9ml) avec un recul de neuf mois. De même, Silva et al. ont injecté 200 UI de BONT-A chez 21 patients en rétention urinaire chronique, non sevrables de leur sonde vésicale en raison de comorbidités contre-indiquant le recours à la chirurgie : 81 % d’entre eux ont repris des mictions spontanées avec un Qmax à 10,3ml/s et des RPM de 92cm3.

Effets sur le PSA

La majorité des études retrouvaient une diminution significative du PSA après injection intraprostatique de BONT-A. L’explication la plus logique de cette baisse était la diminution du volume prostatique. Néanmoins, Silva et al. ont publié des résultats contradictoires et n’ont pas mis en évidence de diminution du PSA (6 vs 5) malgré une diminution significative du volume de la prostate (70 vs 47). D’autres études seront donc nécessaires pour mieux comprendre ce phénomène et aider à l’interprétation du PSA après injection de BONT-A.

Discussion

Les premiers résultats publiés sur l’utilisation de la toxine botulique en injections intraprostatiques dans l’HBP sont très encourageants. Selon certains auteurs, les améliorations pourraient être supérieures à celles obtenues après traitement médical et parfois équivalentes au traitement chirurgical (volume −13 à −68 %, IPSS −30 à −73 %, résidu post-mictionnel −34 à −86 %, QDV −34 à −62 % et Qmax +15 à +120 %). De plus, ce traitement peut être réalisé en consultation, sans anesthésie, avec un risque de complication faible et une efficacité stable sur une période de plus de 2 ans : c’est donc théoriquement le traitement mini-invasif idéal de l’HBP.

Quels candidats pour ce type de traitement ?

Deux types de patients nous semblent pouvoir relever de ce type de traitement : les patients jeunes et désireux de conserver l’intégrité de leur appareil uro-génital et les patients âgés ou présentant de lourdes comorbidités.
Les traitements médicaux de l’HBP sont responsables d’effets secondaires . Jusqu’à 15 % des patients sous alphabloquant présentent des effets indésirables de type céphalées, tachycardies, vertiges, hypotension orthostatique ou éjaculations rétrograde. De même, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase sont générateurs de trouble de la libido, d’impuissance et de diminution du volume de l’éjaculat de manière relativement fréquente.
Actuellement, la seule véritable alternative au traitement médical reste la chirurgie qui présente des risques et des effets secondaires significatifs. La toxine botulique pourrait donc être intéressante chez les patients jeunes, ayant une HBP réfractaire aux traitements médicaux ou présentant des effets secondaires gênants. Le principal avantage attendu pour cette catégorie de patients concerne l’absence d’éjaculation rétrograde qui n’a pas été rapportée après injection de BONT-A.
De même, pour les patients âgés ou ayant de lourdes comorbidités, l’intervention chirurgicale est parfois contre-indiquée. L’injection de BONT-A pourrait permettre d’éviter le recours à une intervention chirurgicale risquée tout en évitant la pose d’une sonde vésicale à demeure. De plus, le risque hémorragique est faible lors de l’injection de BONT-A. Elle est donc réalisable sans interruption des anticoagulants, évitant ainsi les difficultés et les risques liés aux relais par héparine.

Quels sont les obstacles à une plus large diffusion ?

Les différentes études publiées ont permis de définir la dose et la voie d’administration idéales pour la toxine botulique dans l’HBP. En revanche, elles ne permettent pas encore de juger de l’efficacité réelle de ce produit. Les premiers résultats sont encourageants mais l’effet placebo est habituellement important dans l’HBP, et, pour permettre de définir l’efficacité et les indications de ce traitement, des études prospectives randomisées contrôlées sont indispensables.
De plus, la toxine botulique ne dispose toujours pas d’autorisation de mise sur le marché pour ses indications urologiques. Cette autorisation d’utilisation, assortie d’une prise en charge par l’assurance maladie, devrait être accordée prochainement en ce qui concerne les indications neurologiques. Pour l’utilisation dans l’HBP, plusieurs années seront encore nécessaires avant de pouvoir traiter les patients en dehors d’essais thérapeutiques.
Les points essentiels à retenir
  • La toxine botulique agit à la fois sur la composante statique et dynamique de l’HBP (diminution du volume par induction d’une apoptose cellulaire et diminution de la capacité contractile prostatique).
  • L’injection intraprostatique est réalisable en consultation, sans nécessité d’anesthésie locale ou générale.
  • Les effets sont prolongés et pourraient persister plus de deux ans.
Conclusion
Si l’on s’en tient aux résultats actuellement publiés, l’injection intraprostatique de BONT-A dans l’HBP est un traitement simple, efficace, durable et sans effet secondaire. Les avantages attendus pour le patient sont principalement la diminution des effets secondaires liés aux traitements médicaux et la diminution de la morbidité liée aux traitements chirurgicaux. Cette nouvelle indication d’utilisation de la toxine botulique pourrait donc représenter une alternative thérapeutique pour les patients jeunes ne souhaitant pas avoir recours à un traitement chirurgical et pour les patients âgés présentant une contre-indication chirurgicale.
Néanmoins, les études parues sont insuffisantes pour recommander une diffusion plus large de cette thérapeutique avant que ne soient réalisées des études randomisées de plus grande envergure.

Conflit d’intérêt

Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt.