Le traitement hormonal du cancer de la prostate

17 novembre 2013

Mots clés : Cancer de la prostate, traitement hormonal, Analogues de la LHRH, Dégarélix, Anti-androgènes, Diéthylstilbestrol, Estramustine, Acétate d’abiratérone, Enzalutamide
Auteurs : C. Bastide, F. Bruyère, G. Karsenty, L. Guy, F. Rozet
Référence : Prog Urol, 2013, 23, 15, 1246-1257

But : Décrire les médicaments utilisés dans le traitement hormonal (hormonothérapie) du cancer de la prostate.

 

Matériel : Recherche bibliographique à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil PubMed), des sites de l’HAS et de l’ANSM. La recherche était centrée sur les caractéristiques, le mode d’action, l’efficacité et les effets secondaires des différentes classes de médicaments concernées.

 

Résultats : Les analogues de la LHRH et les anti-androgènes demeurent la pierre angulaire dans la prise en charge du cancer de la prostate pour les stades localement évolués, métastatiques ou en cas de récidive de la maladie. Des nouvelles classes de médicaments ont émergé récemment (inhibiteur de la synthèse des androgènes, nouveaux anti-androgènes) et ont permis de repousser les limites de l’hormonorésistance et de définir le concept de résistance à la castration.

 

Conclusion : Le traitement hormonal du cancer de la prostate s’est enrichi de nouvelles classes thérapeutiques qui vont changer la prise en charge du cancer de la prostate dans les prochaines années où l’urologue doit prendre toute sa place.

Les analogues de la LHRH

Les molécules

Plusieurs analogues de la LHRH (aLHRH) sont disponibles en France. Ceux sont tous des hormones de synthèse, injectables avec une libération prolongée (par voie sous-cutanée et/ou intramusculaire). Leurs caractéristiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.
DCI Nom commercial Dosage (mg) Mode d’injection et rythme Galénique SMR ASMR Prix ampoule (euros)
Triptoréline Decapeptyl 3 IM, mensuel PS Important V 134,44
Triptoréline Decapeptyl 11,25 IM, trimestriel PS Important V 376,15
Triptoréline Decapeptyl 22,5 IM, semestriel PS Important V 715,44
Buséréline Bigonist 6,3 SC, bimensuel Implant Important V 285,30
Leuproréline Enantone 3,75 SC, IM, mensuel PS Important V 137,32
Leuproréline Enantone 11,25 SC, IM, trimestriel Microsphères Important V 376,15
Leuproréline Enantone 30 SC, semestriel PS Important V 715,44
Leuproréline Eligard 7,5 SC mensuel PS Important V 123,89
Leuproréline Eligard 22,5 SC trimestriel PS Important V 332,96
Leuproréline Eligard 45 SC, semestriel PS Important V 632,55
Goséréline Zoladex 3,6 SC, mensuel Implant Important II
CaP localement évolué
138,62
Goséréline Zoladex 10,8 SC, trimestriel Implant Important II
CaP localement évolué
380,13
PS : poudre et solvant pour suspension injectable ; IM : intramusculaire ; SC : sous-cutanée ; DCI : dénomination commune internationale ; CaP : cancer de la prostate.

Mode d’action

Quelle que soit la molécule, son mode d’action est identique.
Les analogues de la LHRH de forme mensuelle sont d’une efficacité comparable à la castration chirurgicale .
Ces molécules de synthèse sont 50 à 100 fois plus puissantes que la LHRH naturelle. Leur effet thérapeutique est basé sur l’arrêt de la pulsatilité physiologique de la sécrétion de LHRH, qui agit au niveau des récepteurs hypophysaires de la LHRH. Une injection unique entraîne un arrêt de cette pulsatilité avec une sécrétion intense et soutenue provisoire de LH et de FSH entraînant un pic de testostéronémie (effet flare-up), suivie d’un effondrement de la sécrétion des gonadotoprophines hypophysaires . Il s’agit d’une véritable castration chimique ou suppression androgénique. Ce effet flare-up, constant et purement biologique, doit être distingué de son pendant clinique, qui est observé chez moins de 10 % des patients, s’ils sont porteurs d’une forte masse tumorale métastatique déjà symptomatique .
L’administration d’un anti-androgène (AA) pur pendant les 15 premiers jours se justifie en cas de menace de flare-up clinique (patients métastatiques osseux en particulier).

Indications

Cancer de la prostate métastatique

La suppression androgénique représente le traitement standard de première ligne dont l’initiation précoce ou retardée sera discutée au cas par cas, de même que son caractère continu ou intermittent.
La suppression androgénique par aLHRH peut apporter un bénéfice modeste sur la survie globale à 10ans . S’agissant du caractère intermittent ou continu, les résultats sont contradictoires dans la littérature.
Concernant l’intérêt du blocage androgénique complet (BAC), deux méta-analyses publiées à deux ans d’intervalle rapportent des résultats opposés. La première publiée en 2000 par le Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group (27 essais prospectifs randomisés comportant 8275 patients) ne trouvait pas de bénéfice significatif sur la survie .
La deuxième publiée en 2002 par Samson (21 essais prospectifs randomisés comportant 6871 patients) rapportait un bénéfice très modeste mais significatif en faveur du BAC sur la survie globale uniquement à partir de la 5e année de traitement .
Cette différence de conclusion s’explique principalement par l’inclusion d’essais dans lesquelles l’AA était l’acétate de cyprotérone. En effet, l’adjonction d’acétate de cyprotérone était responsable d’une augmentation significative du risque de décès de 13 %. L’analyse en sous-groupes des études réalisées avec uniquement des AA non stéroïdiens mettait en évidence un bénéfice significatif du BAC sur la survie spécifique de 8 % .
En résumé, le BAC est indiqué si la survie espérée>5ans. Il faut utiliser un AA non stéroïdien. Il faut signaler que lorsque ces méta-analyses ont été publiées, aucune étude randomisée n’avait utilisé le bicalutamide.

Hormonothérapie (HT) néoadjuvante ou adjuvante à la prostatectomie totale par aLHRH

HT néoadjuvante à la prostatectomie totale
La prescription d’un aLHRH avant prostatectomie totale n’a aucune influence sur la survie. Elle diminue de manière significative le taux de marges chirurgicales et diminue le risque de facteurs pathologiques péjoratifs et d’envahissement ganglionnaire . Il n’y a donc pas de place dans cette indication pour un aLHRH.

HT adjuvante à la prostatectomie totale
Une hormonothérapie adjuvante prolongée par un aLHRH après prostatectomie totale n’est indiquée qu’en présence d’un envahissement ganglionnaire. Une seule étude prospective randomisée avec un faible effectif a mis en évidence une amélioration de la survie globale .

Hormonothérapie néoadjuvante et concomitante à la radiothérapie prostatique

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé, deux études de phase III (l’essai RTOG 86-10, l’essai du TTROG) ont mis en évidence un bénéfice significatif sur la survie spécifique en faveur d’une suppression androgénique néoadjuvante (2 mois pour le premier essai et 5 mois pour le deuxième) et concomitante (2 mois pour le premier essai et 1 mois pour le second) par aLHRH à la radiothérapie (RT) prostatique [9,10].

Hormonothérapie concomitante et adjuvante à la radiothérapie prostatique par aLHRH

Cancer de la prostate à haut risque et/ou localement évolué
La radiothérapie prostatique combinée à une suppression androgénique concomitante et adjuvante prolongée par aLHRH représente aujourd’hui le traitement de référence du cancer de la prostate (CaP) à haut risque et/ou localement évolué non métastatique.
Quatre études prospectives randomisées (RTOG 85-31, EORTC 22863, RTOG 92-02, EORTC 22961) ont clairement mis en évidence un bénéfice significatif sur la survie globale à 5 et 10ans. La durée minimale de suppression androgénique par un aLHRH était de 2ans [11–13].

Cancer de la prostate de risque intermédiaire
Une suppression androgénique courte de 6 mois par un aLHRH associé à un AA permet une amélioration de la survie globale . Ce bénéfice n’est observé que chez les patients sans morbidité compétitive moyenne ou sévère .

Cancer de la prostate de faible risque
Il n’y a pas d’indication pour un traitement par un aLHRH .

Récidive biochimique après traitement à visée curative

En cas de récidive biochimique isolée, aucune étude n’a mis en évidence de bénéfice pour une HT précoce par un aLHRH.
Cependant, un temps de doublement du PSA<12 mois et/ou un Gleason≥8 est en faveur d’une récidive métastatique et incite à la mise en route précoce d’un traitement hormonal par aLHRH [17–19]. Un traitement continu ou intermittent sera discuté au cas par cas.

Sécurité

Bilan préthérapeutique

Un bilan clinique et paraclinique est recommandé avant la prescription d’un aLHRH.

Clinique
Interrogatoire sur les facteurs de risque cardiovasculaire et d’ostéoporose (alcool, café, antécédents ostéoporotiques, corticothérapie, dysthyroïdie). Prise de la pression artérielle. Mesure du poids et de la taille.

Paraclinique
NFS, glycémie à jeun, triglycérides, cholestérol total, HDL-cholestérol, LDL-cholestérol. Le dosage de la testostéronémie totale et la réalisation d’une ostéodensitométrie restent optionnels.

Effets secondaires

Une réaction de stimulation tumorale (effet flare-up clinique)
Une aggravation passagère des symptômes liés à la maladie peut être observée en début de traitement (troubles mictionnels, douleurs osseuses).

Troubles vaso-moteurs
La survenue de bouffées de chaleur est extrêmement fréquente (50 à 75 % des cas) et parfois très invalidante pour les patients .

Ostéoporose
La suppression androgénique entraîne une perte minérale osseuse et donc une ostéoporose avec une augmentation du risque fracturaire dont le pourcentage est difficile à évaluer. Il dépend surtout de la durée du traitement. Le risque de fracture de hanche a été évalué à 5 % et 20 %, après respectivement 5 et 10ans de suppression androgénique. La perte de densité osseuse annuelle des patients porteurs d’un CaP traité par suppression androgénique est 5 à 10 fois plus importante que celle des patients eugonadiques témoins. La perte minérale osseuse est maximale la première année de traitement.
Ces éléments plaident pour une prévention précoce de la perte minérale osseuse, probablement dès l’initiation de la suppression androgénique. Cette prévention consiste à recommander au patient de pratiquer un exercice physique régulier (en résistance contre poids), de cesser de fumer, de ne consommer de l’alcool que modérément et d’assurer un apport quotidien en calcium (1200 à 1500mg/j) et en vitamine D (400 à 800IU/j) .

Anémie
L’anémie est due au défaut à la fois de la stimulation des précurseurs érythrocytaires et de la production d’érythropoïétine par la chute de la testostérone et la dihydrotestostérone. Elle est normochrome et normocytaire. L’anémie des patients traités par analogues de la LHRH est fréquente, précoce (dès le premier mois de traitement, atteignant son nadir à 6 mois) et durable (persistante de 6 mois à un an après interruption du traitement).

Modifications métaboliques
Le profil lipidique des patients sous aLHRH est significativement modifié avec une augmentation du cholestérol total et des triglycérides.
Une augmentation de la résistance à l’insuline (augmentation de l’insulinémie et de l’hémoglobine glycosylée) est également observée.
Ces modifications métaboliques associées à la sédentarité et à l’augmentation de la masse grasse, entraînent une augmentation du risque cardiovasculaire des patients. Cependant, l’augmentation du risque cardiovasculaire des patients traités par suppression androgénique ne semble pas responsable d’une surmortalité.

Modifications corporelles
La suppression androgénique est responsable, à la fois, d’une diminution de la masse maigre et d’une augmentation de la masse grasse ainsi qu’une rétention sodée et donc d’une prise de poids. Cette déperdition musculaire participe à la sensation de fatigue et à la diminution objective de la force des patients. Cette augmentation de poids est aussi liée à d’autres facteurs (sédentarité, augmentation de l’appétit et augmentation de l’insulinémie). L’utilisation d’un AA en monothérapie préserverait l’indice de masse corporelle à 2ans. Le maintien d’une activité physique reste cependant la meilleure prévention de ces complications, car la perte de poids est très difficile à obtenir, même après interruption du traitement .

Modification de la sexualité
Ces modifications sont de deux types : les troubles de la libido et les troubles de l’érection. En moyenne, 80 % de patients sont impuissants après 24 mois de traitement .

Troubles psychiques et cognitifs
La suppression androgénique est responsable de troubles qui portent sur l’attention, la mémoire et les processus mentaux complexes. Des troubles du sommeil, du comportement, un syndrome dépressif sont fréquemment observés. L’arrêt ou l’interruption du traitement ne permet pas toujours une récupération complète. Le maintien d’une activité intellectuelle et sociale semble la meilleure option à proposer aux patients, bien qu’aucune étude n’ait été réalisée en la matière.

Modifications diverses
La modification de taille des organes génitaux externes est régulièrement observée. L’incidence de la gynécomastie associée ou non à une mastodynie est inférieure à 5 %.
Une modification des phanères (perte des poils corporels, de la barbe, modification de la peau) est également fréquente.
L’intervalle QT est augmenté sous analogue de la LHRH de 9 à 20 millisecondes. La prudence est donc de mise chez les patients sous anti-arythmiques de classes IA et III.
Troubles intestinaux (diarrhée, constipation).
Une modification de la voix.

Les antagonistes de la LHRH

Les molécules

Le dégarélix (Firmagon®) est le seul antagoniste sélectif de la LHRH disponible en France.

Caractéristiques du médicament

Il existe sous deux formes :
  • Dégarélix 80mg, poudre et solvant pour solution injectable ;
  • Dégarélix 120mg, poudre et solvant pour solution injectable.
Prix du traitement : 148,93euros/mois.
SMR important, ASMR V.

Posologie

Initiation du traitement
Deux cent quarante milligrammes administrés en deux injections sous-cutanées de 120mg chacune.

Traitement d’entretien – administration mensuelle
Quatre-vingts milligrammes administrés en une injection sous-cutanée. La première dose du traitement d’entretien doit être administrée 1 mois après la dose d’initiation du traitement.

Mode d’action

Il se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs de la LHRH de l’hypophyse, entraînant ainsi rapidement une réduction de la libération des gonadotrophines [l’hormone lutéinisante (LH) et l’hormone folliculo-stimulante (FSH)], et donc une diminution de la testostéronémie.
La première dose (deux injections de 120mg) entraîne un taux sérique de castration (testostérone<0,5ng/mL) dès le 3e jour chez 95,5 % des malades traités. Ce schéma thérapeutique a été comparé à un aLHRH mensuel (leuproréline 7,5mg IM) dans une étude de phase III avec 610 patients atteints d’un CaP à des stades variables. La durée de l’étude était de 12 mois. Le dégarélix apparaissait statistiquement non inférieur à la leuproréline pour maintenir un taux de castration à 1 an. À l’inverse, le taux de castration et la baisse du PSA étaient significativement plus rapidement obtenus avec le dégarélix. Ces observations sont bien évidemment liées au mode d’action du dégarélix .
Les auteurs ont publié une analyse additionnelle de cette étude en 2010 et ont mis en évidence un bénéfice significatif pour la survie sans récidive biologique dans le bras dégarélix pour les patients qui avaient un PSA initial>20ng/mL .
Il n’existe pas de phénomène de « flare-up » en rapport avec une hypersécrétion de LHRH, qui est observé avec les aLHRH. Il n’y a pas non plus de rebonds ou de micro-rebonds théoriques de la testostéronémie entre chaque injection comme cela peut exister avec les aLHRH .

Indications

Le dégarélix est indiqué dans le traitement du CaP au stade avancé, hormono-dépendant.
Administré en monothérapie, il représente une alternative aux aLHRH associés à un AA lors du premier mois de traitement. Il constitue un moyen thérapeutique supplémentaire pour obtenir une suppression androgénique rapide. Il n’apporte pas d’avantage clinique par rapport à un aLHRH administré en association avec un AA.
L’utilisation du dégarélix en première intention semble intéressante en situation néoadjuvante à la radiothérapie prostatique chez les patients qui ont des troubles mictionnels modérés à sévères [24,25]. Enfin, le dégarélix semble intéressant en première intention chez des patients qui ont des signes cliniques graves (compression médullaire) en rapport avec une maladie métastatique.
Son utilisation en monothérapie en dehors du CaP avancé n’est pas documentée.

Sécurité

Le taux de réaction cutanée (douleur et érythème) au site d’injection est significativement plus élevé avec le dégarélix par rapport aux aLHRH . Les effets secondaires sont identiques à ceux observés avec une suppression androgénique par analogues de la LHRH.

Les estrogènes

Les molécules

Le diéthylstilbestrol (DES).
Nom commercial : Distilbène®.
C’est le seul estrogène pur utilisé en France.
Comprimé à 1mg.
Posologie : 1mg/j (dose consensuelle).
SMR faible, ASMR non évalué.
Prix du traitement quotidien : 0,53euro.

L’estramustine (phosphate disodique monohydraté d’estramustine)

Nom commercial : Estracyt®.
Gélule de 140mg.
Posologie initiale : 2 gélules avec deux prises par jour, puis augmentation jusqu’à 6 gélules en deux ou trois prises par jour sans dépasser 15mg/kg par jour (1 heure avant ou 2heures après le repas).
SMR important, ASMR non évalué.
Prix du traitement quotidien : 9 euros.

Modes d’action

Mode d’action du diéthylstilbestrol

Les estrogènes ont une action frénatrice (feedback négatif) sur la libération des gonadotrophines. Ils entraînent un ralentissement des pulses physiologiques hypothalamiques (LHRH) et donc la libération de LH et FSH hypophysaires et donc la synthèse de testostérone par les cellules de Leydig. Ils ont également un effet inhibiteur direct sur les cellules gonadotropes hypophysaires .

Mode d’action de l’estramustine

L’estramustine se caractérise par une double action qui associe un effet cytotoxique (poison du fuseau) et un effet antigonadotrope. Après absorption digestive, la molécule est dephosphorylée en métabolites actifs. Une partie d’entre eux pénètre dans les cellules possédant des récepteurs dits estramustine binding proteins (EMBP) et vont se fixer sur les microtubules empêchant la formation du fuseau mitotique. L’autre partie des métabolites sera dégradée en estrone et estradiol, et va avoir une action antigonadotrope décrite plus haut.

Indications

Le diéthylstilbestrol

Le DES présente une efficacité comparable à celle de la castration chirurgicale mais avec une morbi-mortalité cardiovasculaire très élevée, d’où son abandon en première ligne thérapeutique .
Le DES constitue une hormonothérapie de seconde ligne chez des patients atteints d’un CaP métastatique résistant à la castration. L’indication principale est réservée aux patients qui ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie. Le DES entraîne une réponse biologique très variable (20–80 %) suivant les études qui sont pour la grande majorité rétrospectives avec de très faible effectif . En aucun cas, une hormonothérapie par DES ne doit retardée une chimiothérapie.

L’estramustine

La synergie observée entre l’estramustine et les poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes, taxanes) qui ciblent les microtubules a généré des résultats prometteurs dans plusieurs essais . Une méta-analyse publiée en 2007 a démontré que l’addition d’estramustine à un inhibiteur des microtubules améliorait le temps jusqu’à progression et la survie globale au prix d’une augmentation du risque thrombo-embolique (4 et 10 %) justifiant une prévention par antivitamine K ou HBPM .
L’estramustine, si elle est utilisée, a une place en association avec les taxanes dans le cancer prostatique résistant à la castration . Cependant, cette association n’est pas retenue comme une recommandation.

Sécurité

Le diéthylstilbestrol

La morbi-mortalité cardiovasculaire est proche de 30 %. L’usage de faibles doses (1mg) réduit le risque thrombo-embolique qui reste cependant élevé (10–20 %). L’association d’un antiagrégant plaquettaire à faible dose semble diminuer le risque .
Les effets secondaires liés aux estrogènes sont identiques à ceux décrits avec les aLHRH.

L’estramustine

Les principaux effets secondaires de l’estramustine sont représentés par des troubles digestifs, associant nausées et vomissements dans 40 % des cas. La myélotoxicité est tout à fait exceptionnelle. Les effets liés à son action antigonadorope ont déjà été décrits dans le chapitre sur les aLHRH. Le risque thrombo-embolique est cependant beaucoup plus élevé (4–10 %) .

Les anti-androgènes

Les molécules

Les anti-androgènes non stéroïdiens dits purs

En France, trois AA non stéroïdiens sont disponibles. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau ci-dessous.
DCI Nom commercial Dosage (mg) Galénique Posologie SMR ASMR Prix quotidien du traitement (euros)
Flutamide Eulexine 250 CP 1 cp × 3/j Important V 2,82
Nilutamide Anandron 50, 150 CP Dose de départ : 300 mg en une prise Important V 4,30
Dose d’entretien : 150 mg en une prise    
Bicalutamide Casodex 50 CP 1 cp/j ou Important V sur l’efficacité 2,4 (50 mg)
    1 cp × 3/j IV sur la toxicité 7,2 (150 mg)
DCI : dénomination commune internationale ; CP : comprimé.

Les anti-androgènes stéroïdiens

Il n’existe en France qu’un seul AA stéroïdien disponible. Il s’agit de l’acétate de cyprotérone (Androcur®). Il se présente sous forme de comprimés de 50 et 100mg sécables. La posologie habituelle dans le CaP varie entre 200 à 300mg/j en deux ou trois prises.
SMR important, ASMR V.
Prix cp 50mg : 0,70euro, prix cp 100mg : 1,40euros.

Modes d’action

Les anti-androgènes non stéroïdiens dits purs

Ils ont une action périphérique uniquement sur le récepteur aux androgènes (RA) qui est intracytoplasmique. Ils ont une affinité bien inférieure à celle de la dihydrotéstosterone (DHT) pour le RA. Le bicalutamide a une affinité 30 fois moins forte que la DHT mais deux à quatre fois supérieure au flutamide et au nilutamide.
Les AA rentrent en compétition avec la DHT sur le domaine de fixation du RA. Ils inhibent ainsi la translocation du RA vers le noyau de la cellule et donc sa fixation à l’ADN avec comme conséquence immédiate l’absence d’activation d’un certain nombre de gènes androgéno-dependants.

Les anti-androgènes stéroïdiens

L’acétate de cyprotérone (ACP) est un progestatif de synthèse avec une double action :
  • une action centrale : c’est une action antigonadotrope. Cette action stimulante sur les récepteurs androgéniques centraux est à l’origine d’une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire semblable à celle des androgènes circulants qui exercent de manière physiologique un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ;
  • une action périphérique : cette action est identique à celle des AA non stéroïdiens.

Indications

En situation adjuvante

À la prostatectomie totale
Le bicalutamide 150mg quotidien est une option pour les patients atteints d’un CaP localement évolué (pT3). Il retarde uniquement l’apparition de la récidive biologique et clinique de 25 % .

À la radiothérapie dans le cancer de la prostate localement évolué et/ou à haut risque
Dans l’étude EPC, 305 patients atteints d’un CaP localement avancé ont été randomisés entre RT prostatique+placebo et RT prostatique+bicalutamide 150mg quotidien. Le bicalutamide 150mg en adjuvant pour une durée d’au moins 5ans apportait un bénéfice significatif sur la survie globale .
L’intérêt de cette association a été confirmé plus récemment par un essai scandinave publié en 2009 avec 875 patients stadifiés cT3N0 et randomisés entre hormonothérapie seule et RT prostatique associée à une HT adjuvante par flutamide 250mg×3/j jusqu’à progression. Après un suivi médian de 7,6ans, la survie globale était significativement améliorée dans le groupe RT+HT .

Cancer de la prostate localement évolué

Le bicalutamide (150mg/j) est une alternative à la castration chirurgicale ou médicamenteuse. En 2000, Iversen a publié une étude randomisée sur 480 patients stadifiés cT3-4M0, randomisés entre castration (chirurgicale ou par aLHRH) et bicalutamide 150mg quotidien. Avec un suivi médian de 6,3ans, aucune différence significative sur la survie sans progression et la survie globale n’a été observée .

Récidive biologique après traitement local

Dans les récidives biologiques isolées, aucune étude n’a montré un bénéfice pour une hormonothérapie précoce par un AA. Un temps de doublement du PSA<12 mois et/ou un Gleason≥8 est en faveur d’une récidive métastatique et incite à la mise en route précoce d’un traitement hormonal par AA éventuellement [17–19].

Cancer de la prostate métastatique

Hormonothérapie de première ligne
S’agissant du flutamide, trois études prospectives randomisées ont analysé son efficacité en monothérapie versus castration (chirurgicale ou médicale par estrogènes) [36–38]. Deux d’entre elles [36,37] ont conclu a une efficacité identique du flutamide sur la survie par rapport à la castration avec une meilleure tolérance. La troisième , en revanche, a mis en évidence une survie médiane globale significativement abaissée pour le groupe traité par flutamide en monothérapie par rapport au groupe traité par estrogènes (28,5 mois vs 43,2 mois ; p<0,05). Le problème majeur de ces trois études est qu’elles ont été réalisées sur des échantillons très modestes (<100 personnes). Il n’y a donc pas de réelle indication pour le flutamide en monothérapie dans cette indication.
S’agissant du bicalutamide, des études prospectives randomisées plus puissantes ont été menées [39–43].
Trois études de phase III ont comparé le bicalutamide 50mg/j versus castration (médicale ou chirurgicale). Deux études sur trois ont mis en évidence une supériorité de la castration sur la survie sans progression et globale par rapport au bicalutamide 50mg/j en monothérapie [40,42].
Deux études de phase III publiées à un an d’intervalle ont comparé le bicalutamide 150mg versus castration. La première était en faveur de la castration , la deuxième ne retrouvait pas de différence significative sur la survie globale . Le bicalutamide 150mg quotidien peut être éventuellement envisagé comme option thérapeutique pour des patients avec une maladie métastatique peu étendue.
Le nilutamide n’a, à notre connaissance, pas fait l’objet d’études comparatives avec d’autres monothérapies dans cette indication. Les quelques données retrouvées à ce sujet dans la littérature sont trop disparates pour en tirer une conclusion.
S’agissant de l’ACP, il n’y pas de place en monothérapie dans cette indication .
Concernant le BAC d’emblée dans le CaP métastatique, tous les AA en dehors de l’acétate de cyprotérone peuvent être proposés en association à une castration par aLHRH, ou par castration chirurgicale (voir question sur les aLHRH).

Hormonothérapie de deuxième ligne
Après échappement hormonal sous castration simple, l’introduction d’un AA est la règle afin d’obtenir un BAC avec une réponse biologique dans 20 et 50 % des cas.
Après un échappement hormonal sous BAC et après le retrait de l’AA, il est possible de proposer un changement de l’AA par flutamide [45,46], nilutamide ou bicalutamide à forte dose (150mg/j) [45,47,48]. Le taux de réponse sur une baisse du PSA>50 % varie suivant les études entre 20 et 50 %.
Il semble que le bicalutamide 150mg quotidien soit le plus efficace. Kucuck dans une étude de phase II rapporte une amélioration des symptômes douloureux chez 40 % des patients après 3 mois de traitement .

Les bouffées de chaleur

Un traitement par ACP à une dose de 50mg×2/j a une réelle efficacité sur les bouffées de chaleur, avec une amélioration supérieure à 50 % dans 84 % des cas et une régression complète des symptômes dans 37 % des cas .

Sécurité

Les effets secondaires communs des AA non stéroïdiens

Une dyséréction et une diminution de la libido surviennent dans plus de 50 % des cas. Les bouffées de chaleur sont inférieures à 10 % des cas. Il existe une profonde altération de la spermatogenèse.
La gynécomastie associée ou non à une mastodynie varie suivant les AA entre 30 et 70 %. Le bicalutamide est l’AA le plus pourvoyeur de gynécomastie.
Tous les AA sont hépatotoxiques. Un bilan hépatique doit être prescrit avant de débuter le traitement. Le taux de complications hépatiques varie de 4–6 % pour le flutamide, 0,5 % pour le bicalutamide et 8 % pour le nilutamide. Cette hépatotoxicité peut survenir jusqu’à 6 mois après le début du traitement. Une surveillance du bilan hépatique avant et après le début du traitement est nécessaire. Quelques cas d’hépatite fulminante ont été décrits avec le flutamide .
Des troubles digestifs, prurit, céphalées, asthénie ont été rapportés.
Le syndrome de retrait peut survenir avec tous les AA dans 20 % et 30 % des cas.

Les effets secondaires spécifiques du nilutamide

Une intolérance à la lumière, des troubles de l’accommodation à l’obscurité et de la vision des couleurs sont fréquemment observés. L’évolution est généralement favorable à l’arrêt du traitement ou à la réduction de celui-ci, ou parfois malgré la poursuite du traitement. Cet effet secondaire nécessite un arrêt thérapeutique chez 1 % des patients.
La survenue d’une pneumopathie interstitielle touche moins de 2 % des patients. Elle a été décrite entre le 10e et le 225e jour après le début du traitement. Elle est réversible à l’arrêt ou à la diminution du traitement. Si une symptomatologie pulmonaire survient chez un patient sous nilutamide, il faut éliminer une pneumopathie interstitielle.
Un effet antabuse peut être observé jusqu’à 20 % des patients.

Les effets secondaires spécifiques du flutamide

Méthémoglobinémie et photosensibilisation ont été rapportées. Si une cyanose survient chez un patient sous flutamide, il faudra rechercher une méthémoglobinémie.
Une diarrhée liée à une intolérance au lactose (dont 210mg sont contenus dans chaque capsule de 250mg) est observée dans 5 à 25 % des cas.

Les effets secondaires de l’acétate de cyprotérone

À la différence des AA non stéroïdiens, l’ACP entraîne rarement une gynécomastie . L’ACP entraîne une dyséréction et une diminution de la libido très importante ainsi qu’un arrêt de la spermatogenèse.
Les complications thrombo-emboliques et cardiovasculaires sont très variables suivant les études (4 % à 40 %). Il semble cependant que ce type de complications a été largement surévalué et qu’elles surviennent dans moins de 5 % des cas (22). Un antécédent thrombo-embolique représente une contre-indication formelle.
L’ACP modifie le métabolisme glucidique et lipidique avec augmentation du LDL et des triglycérides et une baisse du HDL. La prudence s’impose en cas de diabète déséquilibré.
Une glycémie, un bilan hépatique et lipidique sera réalisé en début de traitement. Un suivi biologique sera nécessaire en particulier chez les patients souffrant d’affection hépatique ou d’un diabète.
L’ACP a également une toxicité hépatique chez 4–6 % des patients. Quelques cas d’hépatite fulminante ont été décrits .

Inhibiteur de la biosynthèse des androgènes

Les molécules

Une seule molécule est disponible en France. Il s’agit de l’acétate d’abiratérone (Zytiga®). Il se présente sous forme de comprimé à 250mg.
Posologie : 4 comprimés de 250mg en une prise quotidienne (prise en dehors des repas). Il doit être prescrit en association avec de la prednisone ou de la prednisolone à faible dose (10mg/j).
Prix traitement quotidien : 120euros.
SMR important, ASMR niveau III.

Mode d’action

L’acétate d’abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. L’abiratérone inhibe de manière sélective l’enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation et rupture de la liaison C17,20. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales ().
Figure 1 : Mode d’action de l’acétate d’abiratérone. L’acétate d’abiratérone va bloquer l’enzyme clé (CYP17) de la synthèse des androgènes et du cortisol. Il en résulte une déviation en faveur de la voie de l’aldostérone responsable d’effets secondaires.

Indications

L’acétate d’abiratérone est indiqué prioritairement dans deux situations :
  • chez des patients atteints d’un CaP métastatique résistant à la castration, asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et chez lesquels la chimiothérapie n’est pas encore indiquée ;
  • chez des patients atteints d’un CaP métastatique résistant à la castration dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
L’efficacité de l’acétate d’abiratérone avec une amélioration de la survie globale a été établie à partir de deux études cliniques multicentriques de phase III (COU-AA 301 et 302) chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate résistant à la castration [52,53].

Sécurité

Précaution de prescription

Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois. La tension artérielle et la kaliémie doivent être surveillées mensuellement. Les patients ayant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement puis tous les mois.
L’acétate d’abiratérone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire.

Effets secondaires

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques sont listés ci-dessous.

Infections
Très fréquent : infection du tractus urinaire.

Affections endocriniennes
Peu fréquent : insuffisance surrénalienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : hypokaliémie. Fréquent : hypertriglycéridémie.

Affections cardiaques
Fréquent : insuffisance cardiaque, angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie.

Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension artérielle.

Affections gastro-intestinales
Fréquent : dyspepsie.

Affections hépatobiliaires
Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash cutané.

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : hématurie.

Troubles généraux
Très fréquent : œdème périphérique.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : fractures non pathologiques.

Anti-androgènes de nouvelle génération

Molécules

Il n’existe qu’un seul AA de nouvelle génération disponible en France. Il s’agit de l’enzalutamide. Pas de nom commercial en France pour le moment.
Il est prescrit dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte délivrait par l’ANSM le 20 décembre 2012 (www.ansm.sante.fr).
Il se présente sous forme de capsule molle dosée à 40mg.
La posologie recommandée quotidienne est de 160mg (quatre capsules de 40mg) en une prise orale unique, pendant ou en dehors des repas.
Prix : non communiqué.

Mode d’action

L’enzalutamide est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes (). Dans les études précliniques, l’enzalutamide n’a pas montré d’activité agoniste sur les récepteurs aux androgènes.
Figure 2 : Mécanismes d’action de l’enzalutamide : 3 niveaux de blocage.

Indication

L’indication actuelle concerne des patients atteints d’un CaP métastatique résistant à la castration ayant progressé après au moins une chimiothérapie préalable contenant du docétaxel. L’efficacité a été établie au cours de l’étude de phase III (étude AFFIRM) .

Sécurité

L’enzalutamide est un puissant inducteur enzymatique. De nombreux médicaments sont contre-indiqués en association, en particulier le cabazitaxel.
Les principaux effets secondaires incluent :
  • très fréquent :
    • fatigue,
    • maux de tête,
    • bouffées de chaleur ;
  • fréquent :
    • chutes,
    • hallucinations,
    • troubles de la mémoire,
    • hypertension artérielle,
    • sécheresse cutanée,
    • démangeaisons ;
  • peu fréquent :
    • convulsions,
    • troubles de l’attention,
    • œdème périphérique,
    • diarrhée,
    • douleur ou faiblesse musculaire,
    • hématurie.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.