Infection VIH en 2006 : traitements actuels et pronostic

11 juillet 2007

Mots clés : VIH, HIV, Traitement, Pronostic
Auteurs : Anne-Sophie LASCAUX-CAMETZ
Référence : Progrès FMC, 2007, 17, 2, 24-28

En France en 2006 on estime que 100 000 à 130 000 personnes vivent avec une infection par le VIH dont 80 000 sont suivies en consultation. Environ 7 000 nouvelles contaminations sont observées chaque année. Les contaminations par rapports homosexuels augmentent témoignant d'un relâchement de la prévention. Contrairement aux recommandations près de la moitié des patients débutent un traitement à un stade avancé de la maladie, alors qu'il existe déjà un déficit immunitaire sévère, souvent parce qu'ils ignorent leur séropositivité.

Aujourd'hui la prise en charge de l'infection correspond à la gestion d'une maladie chronique et nécessite la prise d'un traitement au long cours posant des problèmes de tolérance, de résistance, de toxicité et d'acceptabilité (86% des patients infectés suivis à l'hôpital reçoivent un traitement antirétroviral). L'objectif n'est plus l'éradication virale mais le maintien d'un état d'équilibre immuno-virologique obtenu grâce aux antirétroviraux et à l'immunothérapie et comportant parfois des périodes d'arrêts thérapeutiques. L'amélioration régulière du traitement qui gagne en simplicité (nombre de comprimés) et en tolérance mérite d'être souligné même s'il reste complexe du fait des nombreux effets secondaires et de l'apparition de résistances virales.

Aujourd'hui la survie s'améliore après le diagnostic de SIDA. D'après une étude de l'Institut de Veille Sanitaire les probabilités cumulées de survie à 5 ans sont passées de 44% avant 1996 (période avant les trithérapies) à 76% après 1996. La durée de survie des patients atteints de Sida s'est considérablement allongée depuis 1996 et le risque relatif de décès continue de diminuer. Un travail réalisé à partir de la base de données hospitalières françaises sur l'infection à VIH (FHDH) portant sur 7 741 cas de sida diagnostiqués entre 1993 et 1995 et 3 331 cas diagnostiqués entre 1998 et 2000 montre que la probabilité de décès liée au sida passe de 40% à 11% et celle non liée au sida de 20 à 12%. L'impact des multithérapies sur le pronostic des différentes pathologies opportunistes est majeur avec une réduction du risque de mortalité de 72% (moins prononcé cependant pour le lymphome malin non-hodgkinien où il n'est que de 54%).

Si la mortalité a beaucoup diminué depuis fin 1996 lors de l'apparition des trithérapies avec antiprotéases, elle est désormais stable et n'est directement liée au SIDA que dans un tiers des cas environ. Les autres causes de mortalité sont surtout des cancers, des accidents cardiovasculaires et les infections associées par hépatite virale qui représentaient 11% des causes de décès en 2005.

Les facteurs de mauvais pronostic depuis 1996 sont: l'âge élevé, une contamination par usage de drogues injectables, un nombre bas de lymphocytes CD4 et le type de pathologie opportuniste inaugurale (lymphome et LEMP sont de plus mauvais pronostic).

Un travail sur 2 cohortes ANRS a montré que les patients qui ont des lymphocytes CD4 supérieurs ou égaux à 500/mm3 ont une mortalité comparable à celle de la population générale [1]. Ainsi les efforts de prise en charge précoce doivent être poursuivis.

I. Principes de la thérapeutique antirétrovirale

Dès sa pénétration dans l'organisme, le virus se réplique de façon massive (1 à 10 milliards de particules par jour) détruisant une quantité à peu près équivalente de lymphocytes CD4. La quantification de la charge virale mesure l'intensité de la réplication virale tandis que la valeur absolue des CD4 renseigne sur l'état immunitaire du patient. Ces 2 paramètres sont complémentaires et indispensables à l'instauration et à la surveillance d'un traitement antirétroviral. Le traitement a pour but d'abaisser au maximum la charge virale pour arrêter la progression de la maladie et restaurer au mieux l'immunité. C'est aussi le contrôle de la réplication virale qui constitue le garant le plus sûr pour éviter la sélection de souches virales résistantes.

II. Quand débuter un traitement antirétroviral ?

La décision de débuter un premier traitement antirétroviral doit mettre en balance les bénéfices (restauration immunitaire et réduction de mortalité) et les risques (complications à long terme) de ce traitement. Les recommandations actuelles tiennent compte de nouvelles données qui incitent à être moins interventionniste pour débuter le traitement [2]. En effet l'éradication du virus n'est pas possible avec les antirétroviraux actuels et la toxicité à court et long terme des traitements est très préoccupante (troubles métaboliques, lipodystrophie).

Par ailleurs un traitement antirétroviral puissant bien conduit permet une restauration des fonctions immunitaires même chez des patients présentant une immunodépression sévère à l'instauration du traitement avec cependant un taux de survie meilleur lorsque le traitement est débuté quand le niveau des CD4 est supérieur à 200/mm3 [3]. Ainsi la décision de débuter un traitement chez les patients asymptomatiques repose essentiellement sur la valeur des lymphocytes CD4, le niveau de charge virale n'étant à prendre en compte que lorsqu'il est supérieur à 100 000 copies/ml.

La mise en route du traitement est recommandée chez toute personne symptomatique ou au stade SIDA et lorsque les CD4 sont inférieurs à 200/mm3. Chez les patients asymptomatiques ayant un taux de CD4 supérieur à 350/mm3, il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement sauf dans certains cas particuliers (grossesse, co-infection VHB ou VHC). Enfin pour les patients dont les CD4 sont compris entre 200 et 350/mm3 le moment optimal n'est pas connu mais doit tenir compte de l'évolutivité immunovirologique. Il est nécessaire d'individualiser la décision en appréciant les bénéfices escomptés par rapport aux inconvénients de l'instauration du traitement. Il faut donc avoir au minimum les résultats d'au moins deux taux de CD4 à quelques semaines d'intervalle avant de débuter le traitement (Tableau 1).

Tableau 1 : Quand débuter unraitement antirétroviral

III. Quel traitement choisir ?

L'objectif du traitement est d'obtenir une charge virale indétectable en 3 à 6 mois. Le traitement doit donc être puissant et comportera au moins 3 médicaments. On dispose aujourd'hui de 18 molécules commercialisées et de pusieurs en ATU (TMC 114, TMC 125), qui agissent à 3 niveaux de la réplication du VIH : inhibition de la reverse transcriptase, inhibition de la protéase et inhibition de la fusion VIH/membrane cellulaire de l'hôte (Tableau 2). Plusieurs types d'associations sont possibles : 2 inhibiteurs nucléosidiques (IN) et 1 inhibiteur de protéase (IP), 2 inhibiteurs nucléosidiques et 1 inhibiteur non nucléosidique (INN) ou 3 inhibiteurs nucléosidiques (Tableau 3). Les inhibiteurs de la fusion ne sont pour le moment indiqués qu'en cas de multi-échecs.

IV. Effets indésirables à court terme des antirétroviraux

Le rétrovir peut entraîner des neutropénies et des anémies rendant nécessaire une surveillance de la numération durant les premiers mois.

L'abacavir peut entraîner un syndrome d'hypersensibilité associant fièvre, éruption cutanée, asthénie, myalgies, troubles digestifs, atteinte rénale et signes respiratoires. Elle survient chez 4% des patients en grande majorité dans les six premières semaines de traitement (médiane 11 jours). Lorsque le patient présente au moins 2 symptômes d'hypersensibilité l'abacavir doit être immédiatement et définitivement arrêté [4].

La névirapine et l'éfavirenz sont fréquemment responsables de toxidermie allant de l'exanthème maculopapuleux bénin au syndrome de Lyell. Sous névirapine 10 à 33% des patients présentent une éruption cutanée rendant nécessaire l'arrêt du médicament dans un tiers des cas. Avec l'éfavirenz on observe 10% de toxidermie. Le risque de réaction croisée entre les deux molécules est de 30 à 50%. L'incidence des formes graves (Stevens-Johnson et Lyell) est de 0,3 à 0,6% pour la névirapine et de 0,14% pour l'éfavirenz.

Une surveillance rapprochée des transaminases est nécessaire avec la névirapine qui peut entraîner une hépatite médicamenteuse. L'éfavirenz peut être responsable de troubles neuropsychiques transitoires (vertiges, cauchemars) à l'introduction du traitement.

Enfin les antiprotéases donnent souvent des troubles digestifs. L'atazanavir peut entraîner une hyperbilirubinémie non conjuguée sans conséquences cliniques et l'indinavir risque d'induire des coliques néphrétiques.

Tableau 2 : Traitements antirétroviraux disponibles en 2006
Tableau 3 : Associations recommandées pour un premier traitement

V. Effets indésirables à moyen et long terme :

• lipodystrophies,

• troubles métaboliques et

• cytopathies mitochondriales

Les principaux effets au long cours actuellement identifiés sont le syndrome lipodystrophique, les anomalies glucido-lipidiques (intolérance au glucose, diabète, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie) avec leurs possibles conséquences cardio-vasculaires, les anomalies osseuses (ostéopénie et ostéoporose) et les atteintes mitochondriales. La prévalence des lipodystrophies varie de 18 à 70% selon les études. Dans le suivi d'une cohorte française de patients traités en première intention par IP, 54% présentent au moins une anomalie clinique de lipodystrophie. Il n'y a pas aujourd'hui de mécanisme clairement démontré à l'origine de la lipodystrophie qui paraît multifactorielle associant un effet des IP sur les adipocytes (inhibition de la différenciation adipocytaire in vitro), un effet des IN sur les fonctions mitochondriales, un effet lié à la restauration immunitaire et à ses conséquences sur les cytokines et enfin un effet du VIH lui-même [5]. Quinze à 70% des patients ont une hypertriglycéridémie et 20 à 50% une hypercholestérolémie totale induites par les traitements (IP surtout) et la sécrétion de cytokines chez les patients très immunodéprimés. L'augmentation de l'incidence de l'infarctus du myocarde reste débattue même si toutes ces anomalies sont autant de facteurs de risque surajoutés d'évènements cardiovasculaires [6].

La toxicité mitochondriale associée aux IN est la conséquence d'une inhibition de l'ADN polymérase mitochondriale. Les cellules touchées par cette toxicité orientent leur métabolisme sur un mode anaérobie avec évolution possible vers l'apoptose. L'hyperlactatémie symptomatique ou non est le premier signe de toxicité mitochondriale et peut se compliquer d'acidose lactique sévère. La myopathie associée au rétrovir, la neuropathie périphérique et la pancréatite associée à la didanosine et à la stavudine sont des manifestations cliniques de toxicité mitochondriale. Enfin l'augmentation de la prévalence de l'ostéoporose est documentée par plusieurs études, variant de 2 à 10% chez les sujets infectés par le VIH alors qu Œelle n'est que de 0 à 2% dans la population générale d'âge et de sexe identique.

V. Echec des traitements antirétroviraux

Il peut s'agir d'échecs cliniques, caractérisées par la survenue de manifestations cliniques témoignant d'une progression de la maladie, d'échecs immunologiques, définis par l'absence de remontée du taux de CD4 malgré un traitement antiviral efficace depuis 6 mois ou d'échecs virologiques, caractérisés par une charge virale détectable. La première cause d'échec virologique est un défaut d'observance, qui entraîne secondairement le développement de résistances. Un défaut d'absorption ou des interactions médicamenteuses peut modifier la pharmacocinétique des antirétroviraux, entraînant une baisse des concentrations sériques favorisant l'apparition de résistances.

L'utilisation en pratique courante des dosages plasmatiques des antirétroviraux et des tests génotypiques de résistance permet d'améliorer la prise en charge de ces situations d'échec.

Les nouvelles stratégies thérapeutiques (début tardif du traitement, immunothérapie ou interruptions thérapeutiques) ont pour but de retarder l'apparition des résistances.

VI. Interruption thérapeutique

L'interruption thérapeutique, même si elle n'est pas recommandée, peut être discutée dans la pratique quotidienne, surtout chez les patients qui ont une excellente réponse immuno-virologique (CD4>400/mm3, charge virale indétectable) et qui ont du mal à accepter de manière prolongée un traitement lourd, contraignant et potentiellement toxique. Plusieurs essais cliniques, sont en cours pour évaluer la faisabilité d'interruptions chez ces patients dont le nadir de CD4 est supérieur à 300/mm3, la baisse des CD4 étant inévitable à l'arrêt du traitement.

Chez les patients très immunodéprimés et résistants à de nombreux antirétroviraux les essais d'interruptions de traitement visant à sélectionner des souches virales sensibles n'ont pas été très encourageants étant donné le risque d'aggravation rapide du déficit immunitaire [7].

VII. Immunothérapie

L'installation progressive sur 10 ans du déficit immunitaire, malgré une réplication virale permanente, suggère que le système immunitaire joue un rôle essentiel dans le contrôle de cette réplication virale. Les limites des traitements actuels (toxicité et résistances surtout) justifient le développement d'approches complémentaires telles l'immunothérapie ou la vaccination thérapeutique, permettant d'envisager un arrêt du traitement antirétroviral.

Leurs objectifs sont le maintien d'une réponse immunitaire spécifique, la restauration et/ou la stimulation d'une réponse immunitaire vis-à-vis des pathogènes et l'expansion du compartiment lymphocytaire CD4. 

L'interleukine-2 (IL-2) est une cytokine centrale dans la prolifération et l'activation lymphocytaire T. Son évaluation dans une quinzaine d'études de phase II a montré qu'elle permettait une augmentation du taux de CD4 quel que soit le traitement antirétroviral, sans augmentation de la charge virale. Elle permet aussi la restauration des fonctions lymphocytaires T [8].

Elle est utilisée actuellement dans le cadre d'essais thérapeutiques et en ATU de cohorte pour des patients ayant une charge virale contrôlée.

Les résultats du premier essai randomisé de vaccination par vaccins recombinants pour des gènes du VIH ont montré que la durée médiane d'interruption du traitement antirétroviral était significativement plus longue chez les patients vaccinés [9]. L'intérêt de ces stratégies d'immunothérapie pourrait être l'allègement et/ou l'interruption des traitements antirétroviraux. L'évaluation de ces stratégies est en cours.

Conclusion

Aujourd'hui l'efficacité des traitements antirétroviraux permet d'inscrire la prise en charge de l'infection par le VIH dans le cadre d'une « maladie au long cours », dont la mortalité a considérablement diminué. Cependant cette efficacité a un coût que l'on apprécie quotidiennement en terme de tolérance, de toxicité et d'acceptabilité du traitement par les patients. L'éradication virale étant impossible, l'objectif est de maintenir un équilibre immuno-virologique à long terme, sous traitement antirétroviral seul ou en association à l'immunothérapie. Le traitement doit être différé chez les patients asymptomatiques ou peu immunodéprimés (CD4 > 350/mm3). La fréquence des effets secondaires (lipodystrophie, anomalies métaboliques) souligne la nécessité de comprendre la physiopathologie de ces complications. Enfin pour prévenir les échecs du traitement, essentiellement liés à des problèmes d'adhésion et à l'apparition de résistances virales, l'obtention de nouvelles molécules et la mise en place de stratégies thérapeutiques innovantes (immunothérapie, interruption de traitement ou vaccination thérapeutique) doivent rester une priorité.

Références

1 Lewden C, Aproco And Aquitaine Study Groups. Responders to atiretroviral treatment over 500 CD4 /mm3 reach same mortality rates as general population: APROCO and Aquitaine cohorts, France. 10th EACS Conference, Dublin, 2005, abstract PE18.4/8.

2 Rapport 2006 sur la prise en charge des personnes infectées par le VIH. Médecine-science. Flammarion

3 Phillips An, Staszewski S, Weber R et al. HIV viral load response to antiretroviral therapy according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001; 286: 2560-2567.

4 Hetherington Ds, Mc Guirk S, Cutrell A et al. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase abacavir. Clin Ther 2001; 23: 1603-14.

5 Heath Vk, Hogg R, Chan K et al. Lipodystrophy associated morphological, cholesterol and triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS treatment database. AIDS 2001; 15: 231-239.

6 Graham NM. Metabolic disorders among HIV-infected patients treated with protease inhibitors: a review. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25: S4-S11.

7 Deeks Sg, Wrin T, Liegler T et al. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV infected patients with detectable viremia. N Engl J Med 2001; 344: 472-480.

8 Levy Y, Durier C, Krzysiek R et al. Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection: a randomized controlled trial. AIDS. 2003; 14:343-51.

9 Levy Y, Durier C, Lascaux As et al. Sustained control of viremia following therapeutic immunization in chronically HIV-1-infected individuals. AIDS. 2006 Feb 14;20(3):405-13.