Indications et résultats de la bi-transplantation rénale : un outil dans la lutte contre la pénurie d'organes

09 avril 2009

Mots clés : Bi-transplantation rénale, pénurie d'organes, donneurs à critères élargis
Auteurs : Marc-Olivier Timsit
Référence : Progrès FMC, 2009, 19, 3, F104-F108
La bi-transplantation rénale, en utilisant des organes issus de donneurs à critères élargis (ECD) qui n’auraient pas été greffés en mono-transplantation, tente de répondre à l’inadéquation entre l’offre et la demande de greffons rénaux. En France, les receveurs sont âgés de plus de 65 ans, présentent moins de 25 % d’anticorps lymphocytotoxiques et doivent recevoir une information détaillée. Les donneurs ont un débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé compris entre 30 et 59ml/min et un antécédent de diabète, d’hypertension, de pathologie ou un accident vasculaire cérébral comme cause de décès. Les critères histologiques de la biopsie du greffon ne sont pas pris en compte en routine dans le système actuel. Puisque ces critères ne sont pas validés par des études prospectives, toute la difficulté réside dans la décision d’attribution des greffons ECD entre mono et bi-transplantation. Les résultats de la bi-transplantation en termes de survie du greffon sont comparables à ceux de la mono-transplantation des greffons issus de donneurs ECD, voire issus de donneurs standards, au prix d’une élévation du taux de complications médicales vasculaires et du taux de thrombose du greffon. Pour permettre le développement de la bi-transplantation dans les centres français, et ainsi diminuer les temps d’ischémie froide, il est nécessaire de parfaire la sélection des donneurs et receveurs et de développer les nouvelles méthodes de conservation des greffons ; la généralisation de la bi-transplantation contribuera alors de façon efficace à la lutte contre la pénurie d’organes.

Introduction

La transplantation rénale est le traitement de choix de l’insuffisance rénale chronique terminale, apportant aux patients une amélioration de leur survie et de leur qualité de vie en comparaison avec l’hémodialyse. Les progrès en termes d’immunosuppression, mais aussi le vieillissement de la population, ont conduit à un élargissement progressif de ses indications : nous greffons désormais des patients plus âgés, avec plus de co-morbidités. Il ne s’agit pas d’étendre abusivement des indications, puisque ce sont ces patients dont le taux de mortalité en hémodialyse est le plus élevé. Toutefois, il est indéniable que cette « démocratisation » de la greffe rénale a accentué le déséquilibre entre l’offre et la demande d’organes.
Parmi les différentes stratégies permettant d’élargir la réserve d’organes disponibles pour une transplantation rénale, l’utilisation des greffons dits marginaux ou à critères élargis (greffons ECD pour expanded criteria donors) a été proposée dès le début des années 1990 et nous disposons désormais d’un recul suffisant pour montrer que malgré un risque accru de dysfonction du greffon, ces transplants ECD améliorent la survie des patients . Il s’agit, dans la littérature anglo-saxonne, du « kidney that nobody wants ».
Pour aller plus loin dans la lutte contre la pénurie d’organes, la bi-transplantation rénale, proposée par Lynt B. Johnson et apportant une masse néphronique plus importante, permet d’utiliser des organes ECD qui n’auraient pas été transplantés en mono-greffe.

Indications de la bi-transplantation rénale

Il s’agit de sélectionner d’une part des receveurs candidats pour une bi-transplantation rénale et d’autre part, de sélectionner les greffons issus de donneurs décédés pour décider de les utiliser soit en mono-transplantation, soit en bi-transplantation. En France, les bi-transplantations rénales sont réalisées dans le cadre d’une étude observationnelle (BIGRE) menée par l’Agence de biomédecine depuis 2003.

Receveurs

Selon les critères de l’Agence de biomédecine, il s’agit de patients de plus de 65 ans, inscrits en liste de transplantation rénale et présentant un taux d’anticorps lymphocyto-toxiques inférieur à 25 % (hors dérogation). La seule exigence est la délivrance d’une information détaillée ; il est intéressant de noter que cette information, le plus souvent délivrée par les néphrologues, n’est pas aujourd’hui très homogène. Le Comité de transplantation de l’Association française d’urologie (CTAFU) proposera prochainement une fiche AFU d’information pour l’obtention du consentement éclairé de ces receveurs.
La participation de ces patients au programme de bi-transplantation rénale ne modifie en rien leur inscription sur la liste d’attente pour une mono-transplantation. Un des avantages réside dans le fait que les délais d’attente pour une bi-transplantation sont plus courts.

Donneurs

La sélection des greffons repose sur des critères variables d’un pays à l’autre (ce dont il faut tenir compte lors des revues de littérature). Ces critères concernent l’âge du donneur, la cause du décès mais aussi parfois le résultat histologique de la biopsie du greffon, la créatininémie du donneur ou la masse rénale. Le expose les critères et scores les plus souvent utilisés. En France, ces critères ont été définis après analyse rétrospective multivariée des facteurs de risques associés aux résultats de 7 209 transplantations rénales .
Tableau I : Critères et scores utilisés dans divers centres pour l’attribution des greffons en vue d’une bi-transplantation rénale. Il s’agit des caractéristiques du donneur et de l’histologie de la biopsie du greffon pré-implantatoire (et avant mise sur machine).
Auteur/Organisme Critères Valeurs/Détail Attribution en bigreffe
Agence Biomédecine Âge du donneur De 66 à 80 ans }Critères obligatoires
DFG maximal calculé du donneur Compris entre 30 et 59mL/min
Cause du décès AVC }Au moins un de ces critères
Antécédents HTA, diabète, pathologie cardiovasculaire
UNOS (USA) Âge >60ans Au moins deux des critères
DFG calculé à l’admission <65mL/min
Augmentation de la créatininémie au prélèvement >2,5mg/dL
Antécédent HTA ou diabète
Pourcentage de glomérulosclérose Entre 15 et 50 %
Remuzzi et al. Glomérulosclérose }Pour chaque item : Absence=0 pt<20 %=1 pt 20 à 50 %=2 pts>50 %=3 pts Score compris entre 4 et 6 inclus
Atrophie tubulaire
Fibrose interstitielle
Lésions vasculaires Pas de lésion=0
Réduction diamètre <50 %=1
Réduction diamètre 50 %=2
Réduction diamètre >50 %=3
Dietl et al. Âge <65ans=0 ; ≥65ans=1 Score=2
Glomérulosclérose 0 à 10 %=0 ; 10 à 30 %=1. >30 %=2
Créatinine du donneur <1,8mg/dL=0 ; >1,8=1
Masse des deux greffons >300g=0 ; <300g=1 60 à 75 ans ou >75ans
Andres et al. Âge 60 à 75 ans ou >75ans Bigreffe si âge >75 ans ou si âge >60 ans et glomérulosclérose entre 15 et 50 %
Glomérulosclérose 15 à 50 %
DFG=débit de filtration glomérulaire. AVC=accident vasculaire cérébral. HTA=hypertension artérielle.

Résultats à long terme de la bi-transplantation rénale

Avant 2000, les études publiées en faveur de la bi-transplantation rénale [3, 9] étaient rétrospectives, avec un suivi inférieur à 18 mois. Dans ces conditions, les arguments d’équivalence en termes de reprise de fonction retardée ou de survie du greffon étaient un peu faibles. Puis, l’équipe de la Nouvelle-Orléans – LSU (Jerius et al.) rapportait en 2000 une supériorité en termes de survie à 2 ans de la bi-transplantation (n=28) sur la mono-transplantation à partir de donneurs marginaux, soulignant déjà la nécessité de définir des critères de sélection des greffons pour leur attribution. Plus récemment, Tan et al. rapportaient parmi 39 bi-transplantations une survie actuarielle à 8 ans comparable à un groupe de mono-transplantations à partir de donneurs marginaux. Dans cette étude, il s’agissait de reins refusés par les autres centres, et l’attribution entre mono ou bi-greffe se faisait selon un seuil de DFG fixé à 90ml/min : si le DFG du donneur était supérieur à ce seuil, le rein était transplanté en mono-transplantation.
Le registre américain de l’Organ Procurement and Transplant Network / United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) a permis de comparer l’évolution de 625 bi-transplantations rénales (DKT), 7 686 mono-transplantations avec des greffons issus de donneurs ECD et de 6 044 transplantations avec greffons issus de donneurs décédés standards (SCD) réalisées entre 2000 et 2005  ; la survie du greffon à 3 ans était meilleure dans le groupe SCD (85 %) mais comparable entre les groupes DKT et ECD (respectivement 79,8 % et 78,3 %).
Ainsi, la bi-transplantation donne des résultats comparables à la mono-transplantation à partir de donneurs marginaux, alors que les greffons utilisés sont de moins bonne qualité.
Toutefois, ces résultats sont obtenus au prix de taux de complications médico-chirurgicales et de reprises conséquents qui ne sont malheureusement que trop rarement détaillés dans les différentes séries rapportées (celles-ci se focalisant largement sur les reprises de fonction et taux de survie des greffons). L’incidence des complications médicales n’apparaît pas toujours supérieure aux mono-greffes. Toutefois, il est surprenant de voir que de nombreuses séries ne rapportent pas certaines complications médicales comme le syndrome coronarien aigu ou la poussée d’insuffisance cardiaque ; il est probable qu’il s’agisse d’un biais de recueil des données. Pour ce qui est des complications chirurgicales, le taux de thrombose vasculaire est souvent plus élevé. Ceci peut s’expliquer par l’état vasculaire du receveur comme du donneur (athérome, plaques calcifiées, lésions intimales), les résistances élevées dans le greffon, mais également par une certaine fatigue chirurgicale puisque, dans l’expérience de Necker, le greffon chronologiquement transplanté en deuxième est plus à risque de thrombose . Ainsi, le rapporte les complications des bi-transplantations d’une étude multicentrique italienne et de deux séries françaises : Necker/Foch (Paris-Suresnes) et Édouard-Herriot (Lyon) . Il apparaît que le taux de reprise chirurgicale (hors endoscopie) varie de 24,7 à 33,3 %, toutes causes confondues.
Tableau II : Complications des bi-transplantations rénales réalisées à Bologne/Parme/Modène, (Italie), à Necker/Foch (Paris/Suresnes) et à l’hôpital Édouard-Herriot (Lyon).
Bologne/Parme/Modène N (%) Necker/Foch N (%) Édouard-Herriot N (%)
Nombre bi-transplantations 80 81 15
Complications chirurgicales
Fistules urinaires 8 (10) 9 (11,1) 2 (13,3)
Sténoses urétérales 3 (3,75) 9 (11,1) 1 (6,7)
Lymphocèles 1 (1,25) 2 (2,5) 4 (26,7)
Abcès profond nc 2 (2,5) 1 (6,7)
Éventration, éviscération, péritonite 2 (2,5) 2 (2,5) 2 (13,3)
Sténoses artérielles dilatées nc 3 (3,7) 1 (6,7)
Thrombose vasculaire 6 (7,5) 11 (13,6) 1 (6,7)
Reflux symptomatique nc 0 (0) 1 (6,7)
Hémorragie et hématomes 3 (3,75) 10 (12,3) 2 (13,3)
Complications cardiovasculaires
Syndrome coronarien aigu nc 1 (1,2) nc
Arrêt cardio-respiratoire récupéré nc 0 (0) 1 (6,7)
Complications thromboemboliques nc 6 (7,4) 3 (20)
Infections bactériennes nc 39 (48,1) 4 (26,7)
Infections virales (CMV et BK virus) nc 9 (11,1) 2 (13,3)
Total complications médicales nc 55 (68) 10 (66,7)
Total reprises chirurgicales (voie ouverte) 21 (26,3) 20 (24,7) 5 (33,3)
nc=non communiqué.

Bi-transplantation rénale et pénurie d’organes

À la lecture des résultats que nous avons rapportés, il est clair que l’intérêt de la bi-transplantation n’est pas d’améliorer les résultats des greffes à partir d’organes ECD, mais bien d’utiliser des greffons qui n’auraient jamais été utilisés en mono-transplantation. L’objectif est de faire « aussi bien » (en termes de survie du greffon) avec des organes de moindre qualité. Ainsi, en utilisant ces greffons jusqu’alors « inutiles », le programme de bi-transplantation remplit clairement son objectif de lutte contre la pénurie d’organes. Deux remarques doivent cependant être faites.
  • Le nombre de bi-transplantations réalisées en France (environ 200) reste encore faible pour représenter une réelle avancée dans la lutte contre la pénurie d’organes. Rappelons qu’entre 2001 et 2007, le nombre d’inscrits en liste d’attente en France est passé de 4 929 à 6 152, alors que le nombre de transplantations rénales n’a évolué que de 2 022 à 2 731. Toutefois, les bons résultats de la bi-transplantation démontrent que cette stratégie doit être développée et encouragée : elle reste pour l’instant supérieure aux stratégies d’appariement old-to-old (75 % de survie du greffon à 1 an dans l’Eurotransplant Senior Program ), et plus simple à mettre en œuvre que les donneurs décédés à cœurs arrêtés.
  • La problématique de la sélection des greffons en vue de leur attribution est réelle ; en termes de DFG, un résultat excellent d’une bi-transplantation peut d’une certaine manière signifier que les greffons auraient pu être attribués pour deux receveurs au lieu d’un seul.
L’article de Remuzzi et al. plaidait en faveur de l’utilisation systématique de l’histologie du greffon pour la décision d’attribution entre mono et bi-transplantation. Il faut cependant noter que le calcul du score, en dehors du pourcentage de glomérulosclérose, ne peut être fait en extemporané et nécessite donc au moins 4 heures de fixation/coloration et un anatomopathologiste rénal spécialisé disponible. De plus, cette étude n’a pas comparé les fonctions rénales obtenues dans les différents groupes.
Ainsi, la définition de critères prédictifs de la fonction du ou des greffons doit être validée pour assurer une attribution idéale de ces organes ECD en mono ou bi-transplantation.

Prochains enjeux en France

En dehors du manque de précision des critères d’attribution des greffons, trois points méritent une attention particulière pour permettre le développement des bi-transplantations et l’amélioration de leurs résultats.
  • Réduction des temps d’ischémie froide. Il s’agit d’un enjeu commun à tous les organes issus de donneurs ECD. Il est clairement défini que la durée d’ischémie froide, en raison des effets synergiques et interactifs de l’immunité innée et adaptative, est un facteur de risque de lésions d’ischémie reperfusion et de rejets. L’extension du programme de bi-transplantation à tous les centres pourrait certainement permettre une réduction de ce temps d’ischémie, évitant ainsi aux organes de longs voyages entre le centre préleveur et le centre greffeur.
  • Utilisation des machines de perfusion et amélioration des liquides de conservation. Une étude internationale prospective randomisée, récemment publiée , a démontré l’amélioration de la survie des greffons par l’utilisation de machines de perfusion. Il est vraisemblable que les greffons issus de donneurs ECD pourraient a fortiori bénéficier de ce type de conservation. De la même façon, les liquides de conservation de dernière génération devraient prochainement pouvoir être utilisés sur les machines. De multiples voies de recherche sont actuellement explorées dans le domaine de la conservation de tels organes  : perfusion normothermique, adjonction de substances néphroprotectrices, transporteurs d’oxygène, expression constitutive de facteurs de vasoprotection…
  • Sélection et évaluation des receveurs. Afin de diminuer le risque global de complications, et en particulier le risque de thrombose vasculaire, les receveurs potentiels doivent bénéficier d’explorations approfondies. Il devient désormais critique de prendre en charge les co-morbidités des patients en attente de bi-transplantation en intégrant les paramètres spécifiques de cette procédure : réalisation de pontages prothétiques préemptifs, réalisation d’angioplasties coronaires en discutant l’indication des fameux stents actifs, etc.
Conclusion
Les résultats de la bi-transplantation plaident en faveur de son développement dans la lutte contre la pénurie d’organes. L’absence de critères validés pour décider de l’attribution des greffons issus de donneurs ECD en mono ou bi-transplantation est un obstacle qui sera probablement surmonté grâce à l’analyse multivariée des données des études prospectives des différentes institutions. Une évaluation précise de la fonction des greffons rénaux est indispensable ; il reste bien sûr une large place pour la réalisation de mono-transplantations lorsque les organes, bien que « marginaux », sont de bonne qualité, permettant ainsi une greffe chez deux receveurs.
Les points essentiels à retenir
  • L’objectif primaire de la bi-transplantation est de lutter contre la pénurie d’organes ; les organes utilisés pour une bi-transplantation n’auraient pas été retenus pour une mono-transplantation.
  • Les résultats des bi-transplantations en termes de survie du greffon sont comparables aux mono-transplantations utilisant des greffons issus de donneurs ECD, voire de donneurs standards.
  • La bi-transplantation semble être associée à un risque plus important de complications vasculaires médicales (syndrome coronarien) et chirurgicales (thromboses vasculaires).
  • Il est nécessaire de valider des critères d’attribution des greffons ECD entre mono ou bi-transplantation ; ces critères pourraient inclure les données histologiques des biopsies pré-implantatoires.
  • Des progrès sont nécessaires pour améliorer les conditions de conservation des organes (machines de perfusion, réduction des temps d’ischémie).

Conflit d’intérêt

Aucun.

Remerciements

L’auteur tient à remercier le Pr Arnaud Méjean, ainsi que les Drs Renaud Snanoudj, Marion Rabant et Yannick Rouach pour leur contribution.