Cystinurie

06 janvier 2011

Mots clés : Cystine, Cystinurie, Lithiase
Auteurs : E. Letavernier, O. Traxer, J.-P. Haymann, D. Bazin, M. Daudon
Référence : Progrès FMC, 2012, 22, 4, F119-F123
La cystinurie est une affection autosomique récessive à l’origine d’une aminoacidurie responsable de la maladie lithiasique. Bien que la prévalence de la cystinurie soit relativement faible en comparaison d’autres formes de lithiase, il est nécessaire de reconnaître précocement la maladie et de mettre en œuvre un traitement urologique et médical préventif. En effet, l’efficacité de la lithotritie extracorporelle est faible, limitant le nombre d’options thérapeutiques. Par ailleurs, la fréquence des récidives est très élevée et il existe un risque important de développer une insuffisance rénale. La prévention secondaire passe notamment par l’obtention d’une diurèse importante, par l’alcalinisation des urines et le cas échéant par l’utilisation de drogues inhibant la cristallisation de la cystine. Le suivi du volume de diurèse, du pH urinaire et l’étude répétée de la cristallurie permettent de limiter les récidives.


Introduction

La prévalence de la cystinurie est comprise entre 1/2500 et 1/100000 selon les pays [1,2]. Les calculs rénaux composés de cystine sont retrouvés chez moins de 1 % des adultes lithiasiques, alors que la prévalence de la cystinurie correspond à plus de 5 % des maladies lithiasiques diagnostiquées chez l’enfant, qui peuvent survenir dès les premières années de vie [1,2]. Le premier épisode symptomatique peut toutefois survenir après l’âge de 30ans. La cystinurie est due à des mutations monogéniques dont la transmission est en règle générale autosomique récessive, ce qui explique la prévalence plus élevée en cas de consanguinité. Ces mutations affectent des gènes codant pour des sous-unités de transporteurs de la cystine et des acides aminés dibasiques, présents au pôle luminal des cellules du tubule proximal rénal et dans le tube digestif. La cystine qui est le moins soluble des acides aminés au pH urinaire, relativement acide, n’est plus réabsorbée et forme alors des cristaux à l’origine du processus lithogène. On distingue les mutations du gène SLC3A1 qui code pour la glycoprotéine rBAT, et les mutations de SLC7A9 qui code pour la protéine b0,+AT [3,4]. On distingue ainsi la cystinurie de type A (45 % des cas), correspondant à la présence de deux mutations sur le gène SLC3A1, de type B (53 % des cas), liée à l’existence de deux mutations sur le gène SLC7A9 et de type AB (2 % des cas) lorsqu’il existe une mutation sur chacun des deux gènes . Les types A et B ont un phénotype et une prise en charge comparables mais il est important de noter que les hétérozygotes pour les mutations de SLC7A9 ont une aminoacidurie élevée et sont exposés au risque lithogène, contrairement aux hétérozygotes SLC3A1, d’où une prise en charge familiale différente si la mutation est identifiée. Beaucoup plus rarement, la cystinurie peut être liée à une microdélétion du chromosome 2 qui emporte les gènes SLC3A1 et PRELP, à l’origine du syndrome hypotonie-cystinurie qui se manifeste dès la naissance .


Diagnostic

Les seules manifestations cliniques de la cystinurie sont liées aux calculs rénaux et le diagnostic fait suite le plus souvent à une crise de colique néphrétique. La survenue d’une lithiase dans l’enfance ou chez un jeune adulte, son caractère multiple, récidivant ou bilatéral, doivent faire évoquer une origine génétique et plus particulièrement la cystinurie.
Les calculs sont radio-opaques du fait de leur composition riche en soufre mais nettement moins toutefois que les lithiases calciques (oxalates ou phosphates), avec un aspect radiologique classique en « tâche de bougie ». Ils sont bien visibles en échographie ou au scanner. Les calculs de cystine sont souvent purs et présentent un aspect typique qui permet de suspecter le diagnostic dès l’examen macroscopique ou même au cours d’une urétéroscopie. L’analyse morpho-constitutionnelle est essentielle. Leur forme est souvent arrondie, ovoïde, la couleur est le plus souvent jaune, un peu translucide, avec un aspect évocateur de « bonbon au miel » pour certains, et une surface finement grenue liée à l’empilement des cristaux hexagonaux visibles au microscope (type Va, Fig. 1 et 2). La surface est parfois lisse, polie (type Vb, ). Lorsque l’alcalinisation thérapeutique est excessive ou couplée à une diurèse insuffisante, un dépôt de phosphate de calcium peut recouvrir les calculs. Le spectre infrarouge typique confirme le diagnostic sans ambiguïté. En revanche, l’analyse chimique du calcul est entâchée d’erreurs et doit être proscrite.
Figure 1 : Calculs de cystine, type Va.
Figure 2 : Aspect de la surface d’un calcul de cystine type Va en microscopie électronique à balayage.
Figure 3 : Calculs de cystine, type Vb.
En l’absence de calcul analysé, la cristallurie effectuée sur des urines fraîches émises le matin a une bonne sensibilité et une excellente spécificité, pour un coût modeste et avec l’avantage de permettre le dépistage d’autres phases cristallines . L’examen des urines avec un simple microscope à polarisation révèle la présence de cristaux typiques hexagonaux (), pathognomoniques de la cystinurie. La ciprofloxacine peut dans de rares cas induire une cristallurie qui mime grossièrement les cristaux de cystine. En cas de suspicion de cystinurie, si l’examen des urines fraîches ne révèle pas de cristaux, la réalisation d’une nouvelle lecture après conservation des urines durant 48heures à 4°C peut permettre la formation des cristaux de cystine, présents dans plus de 95 % des prélèvements chez les patients cystinuriques, et d’affirmer ainsi le diagnostic.
Figure 4 : Cristallurie : cristaux de cystine.
Le diagnostic biochimique (chromatographie des acides aminés urinaires) confirme la teneur anormale des urines en cystine et acides aminés dibasiques et se justifie particulièrement si le diagnostic est évoqué et que la réalisation d’une cristallurie n’est pas possible localement. La réaction de Brand, peu spécifique, n’offre pas un grand intérêt.
L’analyse génétique peut être réalisée dans plusieurs laboratoires en France (www.orpha.net) et peut s’avérer intéressante par exemple en cas de mutation de SLC7A9 pour le dépistage d’apparentés hétérozygotes à risque de maladie lithiasique.


Complications

Bien que de nombreux calculs de cystine s’expulsent spontanément, la cystinurie expose aux complications classiques des calculs, complications qui peuvent révéler la maladie ou émailler son évolution. L’activité lithiasique est souvent intense, les récidives nombreuses et les calculs peuvent être complexes voire constituer de véritables coralliformes. L’obstacle sur les voies urinaires, ainsi que les interventions urologiques multiples chez des patients récidivant fréquemment peuvent être à l’origine d’infections urinaires. Il est frappant de constater que la fonction rénale est fréquemment altérée chez les patients cystinuriques, et ce dès la période du diagnostic où la créatininémie est significativement plus élevée que chez les patients atteints par d’autres types de lithiases, et ce alors qu’il s’agit de patients jeunes . Les données manquent pour évaluer la vitesse de progression de la maladie rénale chronique chez les patients cystinuriques mais il semble heureusement que l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale ne soit pas la règle. La destruction à bas bruit du parenchyme rénal plaide toutefois pour un diagnostic précoce de cette maladie et pour une prise en charge urologique qui libère les cavités excrétrices rénales de tous les fragments lithiasiques. Les arrêts de travail fréquents ainsi que la nécessité d’une diurèse souvent supérieure à 3L sur le nycthémère ont des conséquences sociales et psychologiques importantes.


Traitement urologique

La chirurgie ouverte est désormais exceptionnelle comme pour les autres types de calculs. Bien que ce traitement soit parfois recommandé chez les enfants, l’efficacité de la lithotritie extracorporelle semble particulièrement médiocre. Les propriétés physiques du calcul de cystine, relativement élastique, expliquent son absence de fragmentation par les ondes de choc. Les options thérapeutiques se résument essentiellement à la néphrolithotomie percutanée et à l’urétéroscopie souple, les lasers étant performants pour détruire ces calculs. Le choix, comme pour les autres types de lithiase est fonction de la taille du ou des calculs, de leur localisation et des habitudes ou des moyens disponibles. Face à un calcul de petite taille, le choix entre une simple surveillance et une intervention urologique peut se discuter mais la croissance du calcul est quasiment inéluctable si le calcul n’est pas expulsé, incitant à libérer les cavités excrétrices au mieux, le plus précocement possible, afin de prévenir la récidive grâce au traitement médical.


Traitement médical préventif

Le traitement médical vise à prévenir la récidive grâce à cinq principes thérapeutiques : un régime limité en méthionine, une diurèse abondante, alcaline, une diminution des apports sodés et si nécessaire la prise de sulhydriles. La suppression des aliments riches en méthionine, précurseur de la cystine, est nécessaire. La consommation d’œufs, y compris de poissons, doit être évitée. Les apports en viande, en poisson et en fromage doivent être limités, en particulier la viande de cheval ainsi que les fromages à pâte dure du type parmesan ou gruyère. Une diurèse abondante, supérieure à 3L/j, est le point le plus important du traitement. La concentration des urines doit être minimale tout au long du nycthémère avec une densité inférieure à 1010. Dans l’idéal, un lever nocturne avec prise de boisson est recommandé afin que les urines du matin soient diluées. En pratique, cette mesure doit être adaptée au cas par cas, les conséquences de telles mesures pouvant conduire à une rupture d’observance thérapeutique chez certains patients. La diurèse doit être alcaline car la solubilité de la cystine augmente avec le pH urinaire, l’objectif étant de dépasser un pH de 7. Cette alcalinisation repose sur la prise de bicarbonates, en règle générale du bicarbonate de sodium plus facilement disponible que le bicarbonate de potassium, en quantités suffisantes pour atteindre le pH requis, environ 10g/j en règle générale. Le bicarbonate de sodium est le plus souvent consommé sous forme d’eaux alcalines type eaux de Vichy (Saint-Yorre®). Certaines eaux de type Salvetat® ont l’avantage d’être peu salées mais leur teneur en bicarbonates est moindre. Les apports peuvent se faire également sous forme de gélules (préparation officinale). Le citrate de potassium (préparation officinale) est associé aux bicarbonates, ayant l’avantage d’alcaliniser les urines sans amener de sodium (en général près de 8g/j, à diluer dans 1,5L d’eau). L’alcalinisation ne doit pas être excessive et le pH urinaire doit rester inférieur à 8 du fait d’un risque de précipitation de phosphate de calcium sur les microcalculs de cystine qui deviennent insolubles de ce fait, surtout si les urines ne sont pas assez diluées ou qu’il existe une hypercalciurie associée. Les apports en sodium doivent être limités car l’excrétion urinaire de cystine est corrélée à la natriurèse, qui est déjà majorée par le traitement par bicarbonate de sodium. Les traitements par sulfhydriles, qui solubilisent la cystine, ne devraient être utilisés que si les mesures précédentes ne suffisent pas, du fait de leurs effets secondaires fréquents. Le risque est de négliger à tort les mesures hygiéno-diététiques ou l’alcalinisation des urines en ayant l’illusion que la prise de sulfhydriles suffirait à prévenir la récidive. Les sulfhydriles, grâce à leur radical thiol, permettent de solubiliser une partie de la cystine excrétée . Le captopril, inefficace, a été abandonné, limitant le choix à la D-pénicillamine (Trolovol®) ou à la tiopronine (Acadione®). Cette dernière a une autorisation de mise sur le marché dans cette indication. La D-pénicillamine est probablement plus efficace mais moins bien tolérée sur le plan digestif. La posologie doit être croissante et dans l’idéal répartie sur la journée avec une prise le soir. La posologie d’acadione est comprise entre 0,5 et 2g/j (comprimés de 250mg), une cible de 20mg/kg par jour paraissant raisonnable. Les effets secondaires potentiellement graves doivent être anticipés et comportent notamment un risque de toxicité médullaire (thrombopénie, agranulocytose), cutanéomuqueuse, des troubles digestifs, le développement de pathologies auto-immunes (lupus induit), de pneumopathies interstitielles et de néphropathies glomérulaires de type glomérulonéphrite extramembraneuse. Enfin, s’il existe une insuffisance rénale, un contrôle strict des facteurs de progression de la maladie rénale chronique, comme l’hypertension artérielle, et une prise en charge des conséquences métaboliques de cette insuffisance rénale doivent être réalisés.


Surveillance

Le suivi des récidives par échographie est la règle dans la mesure où ces calculs sont faiblement radio-opaques. Chez ces patients à haut risque de récidive et fréquemment opérés, le nombre de tomodensitométries réalisées est souvent important : il paraît raisonnable de limiter la répétition des scanners et la dose d’irradiation cumulée dans la mesure du possible.
Le suivi biologique est particulièrement déterminant pour le risque de récidive. Le recueil des urines des 24heures permet d’apprécier le volume de diurèse, le dosage de la créatininurie permettant de valider le caractère complet de ce recueil. Ce recueil permet également de mesurer la consommation quotidienne de sel (il suffit de diviser la natriurèse quotidienne, exprimée en mmol/j, par 17 pour obtenir le nombre de grammes de sel consommés, l’objectif étant de ne pas dépasser 8g/j). Les examens biologiques doivent impérativement comporter un dosage de créatininémie, ainsi qu’une numération formule sanguine avec plaquettes et un suivi de la protéinurie en cas d’utilisation des sulfhydriles. Le pH urinaire doit être compris entre 7 et 7,5 sur le nycthémère. L’utilisation de papier pH à domicile est simple, ce qui permet d’établir un carnet de surveillance sur lequel seront notées plusieurs mesures de pH urinaire par semaine, à différents temps de la journée. De même, l’utilisation de bandelettes urinaires à domicile peut permettre de vérifier que les urines sont suffisamment diluées (densité inférieure à 1010). Ces mesures réalisées à domicile facilitent l’observance thérapeutique.
La cristallurie est non seulement un outil diagnostique mais a une valeur pronostique importante. Le volume cristallin global se calcule facilement et prédit fortement la récidive s’il dépasse 3000μm3/mm3. La réalisation de cristalluries répétées permet de corriger précocement les écarts de régime ou thérapeutiques.
Un suivi par un(e) diététicien(ne) permet de reconnaître les aliments riches en méthionine. La fréquence du suivi médical est fonction de l’activité lithogène.
Les points essentiels à retenir
  • La cristallurie et l’analyse morpho-constitutionnelle des calculs sont déterminants pour le dépistage et le diagnostic de la cystinurie.
  • La lithotritie extracorporelle est peu efficace dans cette indication.
  • La prise en charge thérapeutique repose sur cinq principes :
    • un régime pauvre en méthionine ;
    • une diurèse abondante (plus de 3L/j) ;
    • une diurèse alcaline (pH 7–7,5) ;
    • une limitation des apports sodés ;
    • si ces mesures sont insuffisantes, la prise de sulfhydriles.
  • La surveillance du volume des urines, de leur composition et la cristallurie sont des outils essentiels du suivi.
  • La fonction rénale doit être surveillée et l’insuffisance rénale prise en charge précocement.


Conclusion

La cystinurie est caractérisée par la fréquence importante des récidives lithiasiques mais une prise en charge adaptée permet de les diminuer. Cette prise en charge multidisciplinaire fait intervenir urologues, néphrologues, diététicien(ne)s et biologistes. L’évolution de la fonction rénale au long cours chez ces patients, encore mal évaluée, est un sujet d’inquiétude qui nécessite un suivi régulier et une prise en charge spécialisée en cas d’insuffisance rénale, même modérée.


Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.