Comment lutter contre la pénurie de greffon rénal en 2013 ? Point de vue de l’urologue

28 juin 2014

Mots clés : Transplantation rénale, Pénurie d’organe, Solution
Auteurs : L. Martin, F. Kleinclauss
Référence : Progrès FMC, 2014, 24, 2, F42-F46
Objectifs : Rappeler les données épidémiologiques aboutissant à l’actuelle pénurie de transplants rénaux et dresser le panorama des solutions potentielles pour y remédier.
Matériels et méthodes : Une revue de la littérature sur la pénurie des transplants rénaux en France a été réalisée avec le moteur de recherche PubMed (articles en anglais et en français). Les rapports de la Haute Autorité de santé et de l’Agence de la biomédecine sur la transplantation rénale et les maladies rénales chroniques ont été inclus.
Résultats : La lutte contre la pénurie de greffons rénaux est multifactorielle. L’amélioration du recensement des donneurs potentiels avec une politique nationale et hospitalière de promulgation du don d’organes et une meilleure compréhension des motifs de refus font partie des solutions. Le nombre d’organes peut également être augmenté grâce aux donneurs à critères élargis (sélection des receveurs adaptés), aux donneurs décédés par arrêt cardiaque (nécessité des machines de perfusion), à la greffe donneur vivant (y compris le don croisé) et aux greffes dérogatoires (hépatite B, hépatite C, VIH).
Conclusion : Il existe plusieurs possibilités pour lutter contre la pénurie de transplants. C’est un ensemble de mesures qui doit être mis en place et la réflexion se doit d’être globale pour permettre de lutter contre la pénurie d’organe. En France, parmi ces stratégies le développement de la greffe à donneur vivant se doit d’être une priorité nationale.


Introduction

Le récent rapport de la Haute Autorité de santé concernant l’insuffisance rénale chronique a défini la transplantation rénale (TR) comme le traitement de choix pour les patients insuffisants rénaux terminaux . Il est maintenant clairement établi que la TR améliore non seulement la durée de vie des patients mais aussi leur qualité de vie. De plus, elle est associée à un coût financier moindre puisque la greffe est 10 fois moins coûteuse que la dialyse (passée la première année de transplantation).
En France, le nombre total de patients traités par dialyse et greffe rénale augmente d’environ 4 % par an. En 2011, 2976 TR ont été réalisées en France pour 12 320 patients en attente de greffe (y compris nouveaux inscrits) soit seulement 45 % des patients insuffisants rénaux terminaux . Les greffons ont différentes origines : 90 % viennent de prélèvements de donneurs décédés en état de mort encéphalique (DDME), 10 % de dons de donneurs vivants apparentés et 2,2 % de donneurs décédé par arrêt cardiaque (DDAC).
Le problème majeur posé actuellement est la pénurie de greffon. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette pénurie de greffons.
L’espérance de vie grandissante de la population est associée à une augmentation de la prévalence de l’IRC. Les standards historiques de la TR ont donc évolué et on observe une part grandissante de candidats âgés à la TR.
La mortalité précoce (personnes de moins de 65ans) continue de diminuer régulièrement du fait de l’amélioration des prises en charges médicales et des conditions de vie. Ainsi, en 2011, les décès par traumatisme ont diminué à 26 %, alors qu’elle est stable pour les décès par AVC (55 %) et les anoxies (14 %) . Les patients actuellement recensés comme donneurs potentiels sont donc plus souvent âgés et présentent souvent plusieurs comorbidités qui peuvent contre-indiquer le prélèvement.
Enfin, malgré les progrès de l’immunosuppression et de la prise en charge des patients transplantés, la durée de vie des greffons n’a que peu évolué (médiane de survie de 13ans pour un greffon cadavérique et 20ans pour un greffon issu d’un donneur vivant). On observe donc une augmentation de la demande concernant les transplantations itératives. Ainsi en 2011, 702 patients étaient en attente d’une retransplantation rénale .
Le nombre de patients en attente de greffe rénale ne cesse donc d’augmenter alors que le taux global de prélèvement au niveau national en France est stable (25 par million d’habitants par an) résultant ainsi en une pénurie de greffon et une augmentation de la durée d’attente. La médiane d’attente d’un greffon rénale en France était d’environ 16 mois au début des années 2000 alors qu’elle est actuellement de l’ordre de 23 mois avec cependant d’importantes variations régionales .
Le but de ce travail est de discuter les différentes options pour pallier au mieux à la pénurie de transplant rénal en France.


Méthode

Nous avons effectué une revue de la littérature exhaustive sur la pénurie de greffon rénal en France à l’aide du moteur de recherche PubMed en limitant la recherche aux articles en anglais et en français mais sans limite de période en raison du faible nombre d’articles. Les mots clefs utilisés étaient : kidney transplantation, organ shortage, solution. Les rapports de la Haute Autorité de santé et de l’Agence de la biomédecine sur la thématique de la transplantation rénale et des maladies rénales chroniques ont été inclus dans cette recherche bibliographique.


Amélioration du recensement des donneurs potentiels

Il existe différentes possibilités pour palier à la pénurie de greffon rénal. Dans un premier temps, la loi de bioéthique de 2004 ainsi que le plan greffe entre 2000 et 2003 ont permis d’augmenter l’activité de transplantation grâce à la création de postes de coordination hospitalière dédiés au recensement et au prélèvement des donneurs décédés par mort encéphalique (DDME). En France, deux outils ont été mis en place en pratique quotidienne, basés sur le volontariat des différents services de coordination hospitalière : Cristal Action et la certification des coordinations. Ces systèmes permettent le recensement exhaustif des donneurs potentiels et proposent un cadre clinique pour un processus qualité conforme aux recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS). La généralisation de ces démarches à tous les centres de prélèvement autorisés est une des pistes envisagées pour améliorer le taux de recensement des patients en EME.
D’autre part, l’activité de recensement et de prélèvement est financée au travers d’un forfait (forfait CPO) versé aux établissements sur la base de l’activité réalisée pendant toute une année. Un système plus incitatif et une revalorisation financière du recensement, du prélèvement comme de la transplantation dans les établissements permettraient peut être le développement de cette activité. Ceci a été réalisé en Espagne où le système repose sur des coordinations hospitalières assumées à plus de 80 % par des médecins avec des financements plus avantageux qu’en France. Ce modèle a permis à l’Espagne d’améliorer le recensement des donneurs potentiels, de diminuer le taux de refus et de développer activement d’autres stratégies de lutte contre la pénurie comme le DDAC.
La diminution du taux de refus est également un objectif essentiel à viser afin de palier à la pénurie des greffons rénaux. La loi française a adopté le principe du consentement présumé, les modalités d’expression de sa volonté après le décès sont définies par la possibilité d’exprimer de son vivant son refus au prélèvement par tout moyen et notamment par la possibilité de s’inscrire sur un registre national de refus. En cas de non-inscription le médecin doit s’efforcer de recueillir l’expression d’une éventuelle opposition auprès des proches du donneur potentiel. Mis en place depuis 1998, le registre des refus comptait 84 491 oppositions valides au 31 décembre 2011 en augmentation par rapport à 2010 (80 715 oppositions valides) . Parmi les donneurs en mort encéphalique recensés en 2011, le taux de refus de prélèvement était de 32,4 % (en légère baisse) soit 1028 donneurs potentiellement prélevables.
Les actions à mener devront s’orienter vers une meilleure compréhension des déterminants du refus (religion, refus du morcellement du corps, brutalité du décès) et de la prise de décision au moment du don pour les indécis, vers les modalités de l’abord des proches et la formation des professionnels. Les actions de communication (organisées par l’Agence de la biomédecine) visant à faire connaître la problématique du prélèvement et de la transplantation auprès d’un large publique ont aussi pour objectifs de faire diminuer ce taux de refus qui reste stable en France depuis plusieurs années alors qu’il est en nette diminution dans d’autres pays européens (15 % en Espagne).


Amélioration de la qualité des prélèvements

La qualité des prélèvements doit également faire l’objet d’un soin particulier puisqu’on constate qu’en 2011, 8,3 % des reins prélevés n’étaient pas greffés. La raison principalement évoquée pour le refus de ce greffon est une mauvaise qualité globale du greffon probablement due à l’âge de plus en plus avancé des donneurs mais aussi dans des cas plus rares à un défaut chirurgical lors du prélèvement. La formation des chirurgiens à cet acte considéré comme une chirurgie de pointe apparaît donc primordiale. Cette formation passe par un apprentissage théorique labellisé dispensé soit lors des Enseignements du collège d’urologie (ECU) ou dans le cadre de l’École francophone du prélèvement multi-organe (EFPMO) mais aussi par un apprentissage pratique au bloc opératoire avec un encadrement par des chirurgiens expérimentés. Une réflexion globale sur l’organisation et la valorisation de cette chirurgie dont dépend l’ensemble de la chaîne de la transplantation rénale apparaît dans ce contexte de pénurie d’organe apparaît non seulement primordiale mais aussi urgente.


Augmentation du nombre de donneurs


Donneurs à critères élargis

Les donneurs à critères élargis (DCE) ou dits limites ou marginaux sont une source de donneurs qui s’est progressivement imposée pour répondre aux besoins de la transplantation depuis quelques années. L’augmentation de l’espérance de vie, la diminution des décès par traumatismes ont amené les équipes de prélèvement à accepter des donneurs de plus en plus âgés et avec certaines comorbidités. La définition internationale retenue des donneurs à critères élargis est la suivante : donneur de plus de 60ans ou entre 50 et 59ans avec présence d’au moins 2 des 3 critères suivant : antécédent d’hypertension artérielle, créatinine avant le prélèvement supérieure à 1,5mg/dL ou un décès de cause cardiovasculaire. Les greffons provenant de ces DCE représentent actuellement environ 45 % des greffons utilisés en transplantation rénale. De nombreuses études ont désormais prouvé que ces reins pouvaient être transplantés sans que cela n’entraîne une morbi-mortalité plus importante que pour les autres greffons. En effet l’équipe de Sautner a démontré que la survie à 1 an et 3ans des greffons provenant de donneurs de plus de 60ans est identique à celle provenant de donneurs plus jeunes . Le nombre de ces donneurs a été multiplié par 3 ces 10 dernières années passant ainsi de 23 % en 2001 à 41 % des donneurs prélevés en 2011 .
Les DCE nécessitent une adéquation entre l’âge des donneurs et des receveurs, une diminution du temps d’ischémie froide par attribution rapide de ces transplants à des receveurs ciblés. Ceci coïncide avec le fait que l’âge des patients greffés a augmenté, en effet il est passé de 47,5ans en 2005 à 51ans en 2011. En 2011, 75 % des patients greffés âgés de plus de 60ans ont reçu un greffon issu de donneurs de plus de 60ans .
Plus récemment, le développement et l’utilisation plus large des machines à perfusion rénale ont permis d’optimiser les conditions de préservation de ces transplants. Cette technique dite de « réanimation ex vivo ou de réhabilitation du transplant » améliore la qualité de celui-ci durant les phases de passage en mort encéphalique, de prélèvement et de conservation par un effet de lavage. Elle fonctionne par plusieurs mécanismes : diminution de la vasoconstriction intrarénale, amélioration de la perfusion du cortex rénal et de la microcirculation médullaire, maintien du pH intracellulaire, diminution de l’œdème tissulaire, apport de substrats métaboliques et élimination des produits du catabolisme .
Il s’agit d’une activité encore peu développée en France : 108 reins perfusés sur 1 an en 2011, mais le développement d’un programme national par l’ABM et le financement de ce programme par la DGOS dans les hôpitaux a été mis en place en mars 2012 et devrait rapidement permettre son expansion. L’objectif à terme est la perfusion sur machine de l’ensemble des transplants issus de donneurs à critères élargis soit 45 % des transplants disponibles actuellement.


Donneurs décédés par arrêt cardiaque (DDAC)

Les DDAC sont représentés par les patients décédés d’un arrêt cardio respiratoire irréversible. Il en existe 4 stades classés selon la classification de Maastricht selon le lieu (hospitalier ou non) et la rapidité de prise en charge. Actuellement en France, les prélèvements chez les DDAC sont autorisés. Le type III de la classification de Maastricht correspondant à l’arrêt de soins programmée en milieu hospitalier n’est pas éligible pour prélèvement contrairement à certains pays européens. Ces transplants présentent des lésions irréversibles induites par l’arrêt cardiaque et nécessitent la mise en place de procédures standardisées. En France, 15 centres sont autorisés par l’Agence de la biomédecine à réaliser des prélèvements chez les DDAC dans des conditions particulièrement réglementées. Différentes méthodes de perfusion des organes avant le prélèvement sont disponibles même si actuellement la méthode par circulation régionale normothermique a montré un avantage sur la méthode de perfusion in situ par la sonde de Gillot [8,9]. Les reins prélevés chez les DDAC sont systématiquement perfusés sur machine en attendant leur attribution (toujours locale pour diminuer les temps d’ischémie froide) et la transplantation . La contribution de ces donneurs au nombre total de transplantation est variable en fonction des pays. En effet, on constate qu’ils représentent 10,7 % des greffons aux États-Unis, 22,1 % en Angleterre alors qu’aux Pays-Bas presque 50 % des donneurs sont des donneurs à cœur arrêté. Les estimations montrent que ces donneurs pourraient représenter 20 à 40 % des donneurs en France alors qu’à l’heure actuelle ils ne représentent que 3 % des greffes [10–13].
Deux analyses récentes montrent que les survies de ces transplants et des patients transplantés ne sont pas différentes entre les donneurs DDAC et les donneurs en état de mort encéphalique. [9,13]. En 2011, ces donneurs ont permis la réalisation de 66 greffes rénales en France . Une modification de la législation rendant les patients Maastricht III éligible à une procédure de don d’organe pourrait permettre une augmentation du nombre de transplant disponible.


Transplantation issue d’un donneur vivant

Une autre possibilité de transplantation rénale est la transplantation à partir de donneurs vivants. Cette activité a connu une progression lente, depuis quelques années. En 2011, 316 donneurs ont permis la réalisation de 302 greffes (10 % des greffes totales) . Les donneurs vivants représentent un potentiel important d’augmentation du pool des donneurs notamment dans les pays anglo-saxons et nordiques où la proportion des donneurs vivants est de 40 à 50 % .
Les survies des receveurs de reins donneurs vivants sont excellentes (médiane de durée de vie du transplant d’environ 20ans). De nombreuses études ont montré une faible morbi-mortalité de la procédure et à terme un risque marginal pour le donneur d’une insuffisance rénale chronique qui justifie l’acceptabilité de cette pratique [15,16].
Depuis la dernière révision de la loi de bioéthique de (07/07/2011), il est également possible dans le cadre de la transplantation à donneur vivant de réaliser un don croisé. Lorsqu’il existe une incompatibilité immunologique entre un donneur potentiel et son receveur, il est possible de procéder à un échange de reins avec un autre « couple » dans la même situation, sous couvert de l’anonymat. Le receveur A recevra le rein du donneur B et réciproquement. Un sondage réalisé dans les centres actifs fait état de 50 à 100 greffes supplémentaires potentielles par an . Ce programme de don croisé est actuellement en cours de mise en place en France.
Il est aussi possible de favoriser le développement de la transplantation à donneur vivant en autorisant la transplantation de rein ABO incompatible. Il s’agit d’une technique qui est répandue au Japon avec 1878 greffes entre janvier 1989 et décembre 2010 soit environ 30 % des greffes totales dans ce pays . Ces transplantations sont permises grâce à l’amélioration des connaissances immunologiques et au progrès pharmacologique. Il est ainsi possible d’instaurer un traitement avant la transplantation visant à supprimer l’immunité des cellules B de l’hôte et permettre ainsi de lutter contre le rejet d’un organe ABO incompatibles [15,18]. Les taux de survie des transplants rapportés dans la littérature variaient entre 82 et 98 % à 1 an et entre 70 et 96 % à 5ans [15,18].


Greffe dérogatoire (hépatite B, hépatite C, VIH)

Il est désormais également possible de réaliser des greffes hépatite B+. Le risque de transmission de l’hépatite B par la transplantation d’un rein d’un patient hépatite B + est décrit entre 14 et 25 %. Les survies des patients recevant des reins de donneurs hépatite B positifs sont identiques aux patients recevant des reins hépatite B négatifs. Une analyse multivariée a montré que la transmission de l’hépatite B à partir d’un rein n’est pas significative .
La transplantation d’organes à partir de donneurs infectés par le virus de l’hépatite C est interdite en France. En revanche, celle-ci est autorisée aux Etats-Unis et dans certains pays d’Europe comme l’Espagne ou la Suède . Dans une revue récente publiée par Natov et al. , la prévalence des anticorps anti-VHC chez les donneurs d’organes varie de 1,08 à 16,7 % et les receveurs développent une maladie hépatique dans 35 % des cas après transplantation, 50 % développent des anticorps anti-VHC et 73 % ont une virémie VHC positive. La transplantation de greffon rénal provenant de donneurs VHC(+)/ARN(+) à des receveurs VHC(−) ou même à des receveurs VHC(+)/ARN(−) a été accompagnée d’une augmentation de la prévalence de la pathologie hépatique et d’une baisse de la survie des patients. Le risque d’hépatite fulminante voire d’hépatite cholestatique fibrosante est également très élevé .
En revanche, l’impact de la transplantation d’un rein provenant d’un donneur anti-VHC(+)/ARN(+) à un receveur anti-VHC(+)/ARN (+) est controversé. La prévalence de maladies hépatiques, la survie des greffons ainsi que celle des patients à court et à long terme sont identiques chez les patients VHC(+)/ARN VHC(+) recevant un transplant rénal provenant d’un donneur VHC(+) ou d’un donneur VHC(−).
Actuellement, dans les pays autorisant le prélèvement d’organes chez des donneurs anti-VHC(+), il est recommandé de transplanter des reins provenant de donneurs VHC(+) à des receveurs VHC(+) ARN(+).
Le risque de cette stratégie est la surinfection du receveur par plusieurs génotypes. Widell et al. ont montré qu’après la transplantation d’un rein provenant d’un donneur anti-VHC(+) à un receveur anti-VHC(+)/ARN(+), le génotype retrouvé est celui du donneur, ou celui du receveur ou les deux à la fois. L’impact clinique d’une infection mixte reste encore inconnu.
Concernant le risque de transmission du VIH dans le contexte de la transplantation, le groupe de Simmonds a publié en 1993 une revue de la littérature faisant état de 32 publications rapportant des cas de transmission virale survenus à partir de transplants avant la mise en place des tests de dépistage des anticorps anti-VIH. Le VIH a été associé à des transmissions par greffes de rein (61 cas) mais la transmission virale d’origine transfusionnelle ne pouvait être totalement écartée. L’absence de transmission virale a aussi été rapportée pour 2 greffes de rein ; ceci démontrant à nouveau que le risque de transmission virale n’est pas de 100 %.
Ces données rapportent également l’existence de rares cas de transmissions d’infections à VIH par des greffons prélevés chez des donneurs au stade de la primo-infection. Les données présentées par Tan et al. indiquent que la greffe de rein donneur vivant est un moyen efficace pour fournir des organes aux patients en insuffisance rénale terminale infectés par le VIH et qu’un régime tolérogène comprenant un traitement préalable par alemtuzumab et une immunosuppression post-transplantation à faible dose en monothérapie par tacrolimus semble être sûr et efficace pour la prévention du rejet de greffe. Selon Bossinni et al. , les taux de survie des greffons chez les receveurs de greffe VIH+ sont comparables à ceux de la population générale de la transplantation, mais l’incidence des épisodes de rejet aigu est plus élevée. Le principal problème dans la gestion des transplantés séropositifs provient de l’interférence entre les traitements immunosuppresseurs et les médicaments antirétroviraux. Ainsi, une collaboration étroite entre les maladies infectieuses et les néphrologues est obligatoire afin d’optimiser les programmes de transplantation chez ces patients.


Conclusion

Il existe sans conteste actuellement une situation de pénurie majeure de transplant rénaux alors que les besoins ne font que progresser en raison de l’allongement de l’espérance de vie, des bénéfices de la transplantation et de l’élargissement de ses indications. Cependant, une marge de progression existe et différentes stratégies sont à mettre en œuvre ou à développer pour pallier à cette pénurie comme la meilleure information des familles afin de minimiser les refus, l’extension des critères de prélèvements (notamment concernant l’âge, DDAC Maastricht III), le développement des donneurs vivants et des dons croisés, la mise en place des greffes ABO incompatibles et hépatite B positif.
Points essentiels
La lutte contre la pénurie de greffon rénal en France comprend plusieurs solutions :
  • Amélioration du recensement des donneurs potentiels ;
  • Diminution du taux de refus ;
  • Augmentation du nombre de donneurs :
  • Donneurs à critères élargis,
  • Donneurs décédés par arrêt cardiaque (DDAC),
  • Transplantation à donneur vivant.


Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.