Cinq calculs - cinq photos - cinq diagnostics - cinq astuces

06 janvier 2011

Mots clés : Calculs urinaires, Typage morphologique, Analyse infrarouge
Auteurs : M. Daudon
Référence : Progrès FMC, 2012, 22, 3, F87-F93
L’analyse morpho-constitutionnelle des calculs est une étape importante de l’enquête étiologique conduite pour identifier les causes de la maladie lithiasique. Les résultats de cette analyse permettent d’orienter d’emblée vers des étiologies que ne suggère ni la symptomatologie ni l’histoire clinique du patient. La prise en compte des caractéristiques structurales du calcul en complément de sa composition cristalline peut être décisive pour la détection rapide de formes potentiellement sévères de lithiase que les explorations métaboliques de première intention ne permettent pas d’identifier telles l’hyperoxalurie primaire, le déficit en adénine phosphoribosyltransférase ou l’acidose tubulaire distale acquise.
La pathologie lithiasique s’exprime cliniquement par des symptômes généraux qui ne permettent pas toujours de suspecter les formes métaboliquement sévères de lithiase. Bien entendu, une lithiase révélée dans l’enfance, des calculs d’emblée multirécidivants ou bilatéraux étendus, la présence de néphrocalcinose ou d’une insuffisance rénale non expliquée par le caractère obstructif des calculs sont autant de signes d’alerte imposant de rechercher des causes potentiellement graves, génétiques ou acquises, de cristallisation. Cependant, ces signes ne s’observent initialement que dans une minorité de cas. Très souvent, malgré la pathologie intrinsèquement sévère à l’origine de la formation de calculs, ceux-ci ne se révèlent qu’à l’âge adulte, parfois très tardivement (au-delà de 50ans) et par la simple présence d’un ou deux calculs unilatéraux. Ces manifestations cliniques banales peuvent alors inciter à considérer la lithiase comme une forme commune, liée à des facteurs hygiéno-diététiques ou à un défaut de diurèse plutôt qu’à une lithiase métaboliquement sévère d’origine génétique ou acquise dont l’évolution, faute de diagnostic étiologique précis, peut conduire à la destruction des reins.
L’analyse morpho-constitutionnelle des calculs est particulièrement importante au plan étiologique car elle peut orienter le diagnostic de manière décisive dès le premier épisode lithiasique . Pour cette raison, il est recommandé de soumettre tout premier calcul recueilli chez un patient, quel que soit son âge, à une analyse morpho-constitutionnelle. Les exemples présentés ci-dessous illustrent l’intérêt de cette démarche.


Observation no 1

Un homme de 25ans consulte aux urgences pour douleurs abdomino-pelviennes chroniques accompagnées de dysurie et de brûlures mictionnelles. L’examen cytobactériologique des urines permet d’identifier une infection urinaire à Proteus mirabilis et la radiographie de l’abdomen sans préparation met en évidence un volumineux calcul vésical (plus de 10cm) qui nécessitera une extraction chirurgicale. Le bilan phosphocalcique pratiqué au décours de ce premier épisode (quelques semaines après le geste urologique et la stérilisation des urines par une antibiothérapie adaptée) ne montre aucune anomalie. Le diagnostic clinique retenu est donc une lithiase d’infection présumée faite de struvite (phosphate ammoniaco-magnésien hexahydraté) et induite par une infection chronique du bas appareil urinaire à germe uréasique. En raison de sa taille inhabituelle, le calcul est adressé au laboratoire pour analyse morpho-constitutionnelle. L’examen morphologique de la surface du calcul confirme la présence d’un enchevêtrement de gros cristaux de struvite de morphologie IVc attestant l’implication de l’infection dans le processus lithiasique. Cependant, la coupe du calcul fait apparaître un changement de structure et de composition quelques millimètres au-dessous de la surface. Les premières couches, de structure IVa+IVc sont constituées, à l’analyse infrarouge, d’un mélange de carbapatite, de phosphate amorphe de calcium carbonaté et de struvite, mais elles contiennent aussi, ce qui n’est pas fréquent, des proportions élevées (25 %) de whewellite (oxalate de calcium monohydraté), intimement mélangé aux composés d’infection. La structure interne se présente sous la forme de couches grossièrement concentriques, mais surtout à organisation radiale de la cristallisation, de couleur brun clair, suggérant une morphologie Ia liée à la présence de whewellite pure ou très majoritaire . De fait, l’analyse infrarouge de ces couches confirme qu’elles sont constituées de whewellite pure. Compte tenu du caractère oxalo-dépendant de la whewellite, le diagnostic s’oriente vers une hyperoxalurie, donc une cause métabolique à l’origine du calcul, ce dernier ayant été secondairement recouvert par des composés d’infection.
Figure 1 : Quand une cause de lithiase peut en cacher une autre. A. Volumineux calcul (12×8cm) dont la surface est constituée de gros cristaux de struvite donnant une morphologie de type IVc. Les cristaux de struvite sont imprégnés de carbapatite et de whewellite (visible sur la partie droite du calcul où la coque superficielle de struvite est détachée). B. Section du calcul montrant, sous les couches périphériques blanchâtres riches en struvite et carbapatite, une volumineuse structure brun clair, cristalline, concentrique à cristallisation radiale, faite de whewellite de type Ia, l’organisation radiale étant dominante, ce qui suggère une croissance du calcul par accrétion régulière de nouveaux cristaux. C. Centre du calcul, de structure lâche et inorganisée, de couleur beige à brun-jaune clair, constituée par une agglomération de grains arrondis de whewellite (visibles sur la partie droite de la masse centrale). Cette morphologie très particulière où la whewellite est pure évoque une structure de type Ic, ce qui oriente vers une origine génétique du calcul. D. Détail de la partie droite du centre lâche, montrant les grains sphériques clairs de whewellite caractéristiques des hyperoxaluries majeures.
L’examen morphologique de la section doit aussi permettre de localiser le noyau du calcul et de déterminer ainsi la cause de nucléation. Pour cela, on recherche le point de départ de la cristallisation à partir duquel s’effectue la croissance des couches ultérieures. Ce noyau fait l’objet d’un typage morphologique et d’un prélèvement spécifique pour une identification infrarouge de sa composition moléculaire et cristalline. Dans l’observation présentée ici, les couches concentriques à cristallisation radiale convergeaient toutes vers une masse centrale très peu structurée, faite d’un agglomérat de cristaux plus ou moins arrondis de couleur claire soudés les uns aux autres . La morphologie Ic correspondant à cette masse centrale, constituée, elle aussi, de whewellite pure à l’infrarouge, orientait finalement le diagnostic vers une hyperoxalurie primitive d’origine génétique. En effet, plus de 95 % des calculs associés à cette pathologie présentent cette morphologie particulière [3,4]. Le diagnostic a été confirmé par les investigations métaboliques et génétiques entreprises à la suite des résultats de l’analyse morpho-constitutionnelle du calcul. Une hyperoxalurie à 1,8mmol/24h, une glycératurie à 1,6mmol/24h et une mutation Gly170Arg de l’alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) ont permis de conclure à une hyperoxalurie primaire de type I par déficit en alanine glyoxylate aminotransférase. Grâce à ce diagnostic, à un stade où la fonction rénale du patient était encore normale, un traitement par la vitamine B6 a pu être institué, permettant de réduire l’oxalurie d’environ 30 %. Cette mesure, associée à une cure de diurèse de 3 litres par jour, a permis de faire disparaître la cristallurie, diminuant ainsi de façon déterminante le risque de récidive et de dégradation de la fonction rénale.
Cette observation est inhabituelle par le fait que le patient, porteur d’une maladie lithogène extrêmement active, n’a fait qu’un seul calcul en 25ans d’évolution de sa maladie génétique. Celui-ci mesurait 12cm et pesait 450 grammes dont environ 380 grammes d’oxalate de calcium monohydraté, soit 2600 mmoles d’oxalate. Sur la base d’une excrétion quotidienne moyenne d’oxalate d’environ 1,8 mmoles, ce patient a déposé sur le calcul, chaque jour pendant 25ans, plus de 15 % de l’oxalate produit quotidiennement au niveau hépatique en supposant que le calcul ait commencé à se former dès la première année de vie.
Astuce : la morphologie en grains arrondis de couleur très claire de la whewellite doit orienter vers des processus lithiasiques liés à des hyperoxaluries majeures dont les deux principales causes sont l’hyperoxalurie primaire de type I et l’hyperoxalurie absorptive associées aux grêles courts.


Observation no 2

Une femme de 35ans, sans antécédents lithiasiques, expulse spontanément un premier calcul de 7×5mm après des douleurs lombaires gauches accompagnées d’une hématurie. Le calcul est recueilli et transmis au laboratoire pour analyse. La patiente n’a aucun antécédent médical particulier, mais elle est en surpoids depuis plus de dix ans et pèse actuellement 83kg pour 1,69m. Un scanner sans injection révèle la présence d’autres calculs dans les deux reins. Le calcul présente une morphologie IIIb caractérisée par une surface bosselée et rugueuse de tonalité orangée, la section étant inorganisée, localement poreuse, de couleur également jaune orangé . Il est constitué pour 95 % d’acide urique sous deux formes cristallines, anhydre (75 %) et dihydraté (20 %) et pour 5 % de whewellite répartie de manière diffuse à l’intérieur du calcul. L’acide urique dihydraté est majoritaire en surface du calcul. Cette composition est tout à fait inhabituelle chez un sujet jeune et, plus encore chez une jeune femme. L’acide urique dihydraté, qui est une forme instable de l’acide urique évoluant spontanément vers l’acide urique anhydre, témoigne d’une lithogenèse récente et active. La nature urique du calcul doit conduire à rechercher un syndrome métabolique avec résistance à l’insuline et, surtout chez la femme, un diabète de type 2 . Les explorations métaboliques réalisées chez la patiente mettent en évidence : au niveau sanguin, une hypertriglycéridémie, une glycémie à jeun élevée (7,9mmol/L) avec une uricémie normale (310μmol/L) et une fonction rénale normale (créatinine=90μmol/L) et, au niveau urinaire, une hyperuricurie (5,6mmol/24h) avec un pH acide à 5,11. Le reste du bilan est sans particularité, notamment sans anomalie du métabolisme phosphocalcique. Le diagnostic est donc un diabète non insulino-dépendant résultant de l’évolution prolongée d’un syndrome métabolique par résistance à l’insuline dans un contexte de surcharge pondérale ancienne. D’un point de vue épidémiologique, la lithiase urique est rare chez le sujet jeune et doit alerter sur des causes particulières dont le diabète de type 2. La présence de whewellite en faible proportion dans le calcul n’avait pas de signification clinique dans ce cas.
Figure 2 : Calcul d’acide urique : penser au diabète. A. Calcul d’acide urique de type IIIb, caractérisé par une surface irrégulière, bosselée, rugueuse et poreuse (flèches), de couleur hétérogène allant du blanchâtre au jaune orangé. B. Section d’un calcul d’acide urique de type IIIb montrant l’absence d’organisation et la présence de zones poreuses (flèches). La couleur est plus uniforme, allant du jaune orangé à l’orange selon les calculs.
Astuce : un calcul d’acide urique de type IIIb chez un adulte jeune en surpoids doit faire rechercher systématiquement un diabète, tout particulièrement s’il s’agit d’une femme. Parmi les facteurs de risque alimentaires majeurs, penser à rechercher la consommation excessive de fructose.


Observation no 3

Un homme de type caucasien, âgé de 59ans, expulse un premier calcul après douleurs lombo-abdominales modérées. Le calcul n’est pas analysé. Il récidive six mois plus tard, sous la forme d’un calcul partiellement obstructif de 7mm de l’uretère droit, radio-transparent sur la radiographie de l’abdomen sans préparation, qui est extrait par urétéroscopie après échec d’une tentative de dissolution par diurèse alcaline. Le calcul est transmis au laboratoire pour analyse morpho-constitutionnelle. Sa structure superficielle et interne très particulière n’évoque pas de l’acide urique. Son analyse infrarouge permet de conclure qu’il est constitué exclusivement de 2,8-dihydroxyadénine, révélant ainsi un déficit homozygote en adénine phosphoribosyltransférase. Cette enzyme assure le recyclage de l’adénine pour la synthèse de nucléotides. Lorsqu’elle est déficiente, l’adénine est oxydée de façon non spécifique par la xanthine déshydrogénase en 8-hydroxyadénine puis 2,8-dihydroxyadénine dont la très faible solubilité (inférieure à 10mg/litre quel que soit le pH) entraîne la cristallisation dans les voies urinaires . Les cristaux sont souvent assez petits (quelques micromètres) et peu anguleux, ce qui permet leur évacuation facile hors des néphrons et dans les cavités excrétrices sans entraîner la formation de calcul ni le développement d’une insuffisance rénale, du moins sur de longues périodes, alors que la cristallurie est permanente du fait de l’excrétion élevée de dihydroxyadénine (jusqu’à 100mg par jour, voire davantage). Les calculs, mais aussi l’obstruction tubulaire, peuvent se produire à l’occasion d’une augmentation de la concentration des cristaux lors d’une réduction de diurèse. C’est ainsi que plusieurs cas de cette pathologie se sont révélés par une insuffisance rénale aiguë à la suite d’une chute de diurèse consécutive à un épisode de gastro-entérite. Chez certains patients, la lithiase est isolée (un seul épisode), mais la cristallurie permanente de dihydroxyadénine est responsable d’une dégradation progressive de la fonction rénale. Plusieurs patients ont été diagnostiqués au stade d’insuffisance rénale terminale ou même après la perte d’un greffon rénal par envahissement cristallin [7,8]. Le traitement médical de cette maladie génétique par un inhibiteur de la xanthine déshydrogénase (allopurinol ou febuxostat) étant simple et très efficace, il est dommage de ne pas diagnostiquer les patients avant la perte de leur rein propre ou de leur greffon. Une simple étude de la cristallurie sur la première urine du matin suffit pour orienter le diagnostic, les cristaux de dihydroxyadénine étant pratiquement toujours très caractéristiques en microscopie optique lorsque l’urine est examinée en lumière polarisée. Dans notre observation, le patient avait une sœur, de quatre ans son aînée, sans antécédents lithiasiques connus. La réalisation d’une cristallurie chez cette patiente a révélé de multiples cristaux typiques de 2,8-dihydroxydénine, arrondis avec une croix noire en lumière polarisée . Un bilan sanguin réalisé au décours de cet examen a permis de détecter chez cette femme une insuffisance rénale jusqu’alors méconnue, la créatininémie à 150μmol/L pouvant être attribuée au dépôt intrarénal chronique de cristaux de dihydroxyadénine. L’instauration d’un traitement par l’allopurinol a permis de faire disparaître la cristallurie et de stabiliser la fonction rénale.
Figure 3 : Calcul radio-transparent : … et si ce n’était pas de l’acide urique. A. Surface bosselée et rugueuse, de couleur grège à brun, de morphologie inhabituelle, mais évocatrice de la 2,8-dihydroxy-adénine. B. Section du calcul, sans organisation décelable, où l’on observe localement des zones poreuses (flèches blanches) et de petits grains arrondis de couleur brune (flèches rouges) qui correspondent à des cristaux sphériques de 2,8-dihydroxy-adénine tels qu’on les observe dans l’urine et qui sont incorporés localement dans la structure. C. Cristallurie de 2,8-dihydroxyadénine vue au microscope en lumière polarisée. Noter les croix noires caractéristiques de ces cristaux qui sont accompagnés de cristaux de weddellite (flèches) parce que l’urine était très concentrée par défaut de diurèse.
Astuce : une lithiase radio-transparente qui ne répond pas à un traitement alcalinisant n’est pas nécessairement un calcul d’acide urique enrobé d’urate ou de sels calciques. Pour ne pas omettre le diagnostic de déficit en adénine phosphoribosyltransférase, penser à demander une étude de la cristallurie. Contrairement aux autres formes cristallines, la dihydroxyadénine est insensible au pH et les cristaux sont très particuliers. De ce fait, les conditions pré-analytiques souvent contraignantes de délai à respecter entre l’émission des urines et leur examen microscopique pour valider les études de cristalluries ne s’appliquent pas ici pour le diagnostic de la maladie. En revanche, elles doivent être respectées lorsqu’il s’agit de vérifier l’efficacité du traitement médical dans le cadre d’un suivi thérapeutique.


Observation no 4

Une femme de 52ans, ménopausée, est vue aux urgences pour une colique néphrétique hyperalgique. L’imagerie réalisée à cette occasion révèle une lithiase multiple du rein droit constituée de trois calculs, l’un (7mm) dans le calice inférieur, le deuxième (9mm) engagé dans la jonction pyélo-urétérale et le troisième, plus volumineux (15mm) dans le bassinet. Par ailleurs, il existe un calcul caliciel inférieur gauche de 7mm. Les calculs sont radio-opaques. Ils feront l’objet d’un traitement par lithotritie extracorporelle sur le rein droit complété par une urétéroscopie bilatérale. Plusieurs fragments recueillis sont transmis au laboratoire pour analyse. Leur nombre et leur taille sont suffisants pour permettre de reconstituer leur structure. L’un des fragments contient une partie du noyau, autorisant ainsi une analyse séquentielle complète du cœur à la surface des calculs. Dans les antécédents, on note un premier épisode lithiasique, 20ans auparavant, avec expulsion d’un calcul oxalocalcique, non exploré. Du fait de la multiplicité des calculs, un bilan métabolique complet est réalisé sur le sang et les urines. Il ne révèle aucune anomalie sanguine : fonction rénale normale, absence d’acidose, calcémie totale strictement normale de même que la phosphatémie, la magnésémie et l’uricémie. Dans les urines, le calcium est légèrement augmenté à 8,2mmol/24h et le pH à 6,2. La natriurèse est à 170mmol/24h et l’urée urinaire à 400mmol/24h, ne permettant pas d’expliquer l’hypercalciurie normocalcémique. L’analyse des fragments de calculs met en évidence un mélange oxalo-phosphocalcique fait de carbapatite (56 %), de weddellite (30 %), de whewellite (11 %) avec environ 3 % de trame protéique. Le noyau est majoritaire en carbapatite. La morphologie des calculs est de type IIa+IVa en surface, avec une structure interne concentrique alternée de type (IIa+IVa)c, le petit c étant utilisé pour caractériser cette alternance irrégulière de couches riches tantôt en weddellite et tantôt en carbapatite. Cette morphologie et cette composition sont évocatrices d’une hypercalciurie comme cause du calcul et sont très souvent associées à des hypercalciuries à forte composante résorptive comme l’hyperparathyroïdie primaire , ce qui conduit à reprendre le bilan métabolique sous la forme d’un test de Pak pour essayer de mieux comprendre le mécanisme de l’hypercalciurie. Le test montre une calcémie totale à jeun égale à 2,46mmol/L, une calcémie ionisée à 1,28mmol/L et une parathormone à 48ng/L alors que la 25-hydroxyvitamine D est à 27μg/L. Après charge calcique, la calcémie totale s’élève à 2,52mmol/L, la calcémie ionisée à 1,33mmol/L tandis que la PTH passe à 39ng/L. Il ressort donc que la PTH n’est pas freinée significativement par la charge calcique, révélant ainsi une hyperparathyroïdie primaire. Une scintigraphie au Tc-MIBI permet de mettre en évidence une hyperfixation de la glande parathyroïde inférieure droite, un adénome de cette glande étant confirmé par cervicotomie.
Figure 4 : Os et lithiase : un couple pour la vie. A. Calculs constitués par un mélange de cristaux enchevêtrés de weddellite de type IIa et de dépôts en nappes constitués de microcristaux blanchâtres de carbapatite de type IVa. L’association de la weddellite et de la carbapatite est fréquente dans les hypercalciuries résorptives, en particulier dans l’hyperparathyroïdie primaire où les structures de type II+IV représentent à elles seules plus de la moitié des calculs. B. Section à structure concentrique irrégulièrement alternée de type (IIa+IVa)c faite de couches brun-jaune clair cristallines dominantes en weddellite et de couches blanchâtres d’aspect plus terne faites essentiellement de carbapatite.
Astuce : tout calcul de type II+IV contenant un mélange de weddellite et de carbapatite (associés ou non à la whewellite) et dans lequel la carbapatite représente plus de 20 % du calcul doit faire évoquer la possibilité d’une hypercalciurie associée à une composante résorptive et une possible déminéralisation osseuse, même si d’autres causes peuvent être à l’origine de tels calculs.


Observation no 5

Une femme de 39ans expulse un premier calcul après des douleurs lombo-abdominales gauches diffuses. Le calcul est recueilli et conservé (remis à la patiente), mais non analysé. Six mois plus tard, une colique néphrétique plus intense, du côté droit, conduit à la réalisation d’un scanner qui révèle une néphrocalcinose bilatérale. Le calcul, bloqué dans le bas uretère, est extrait par endoscopie. Son analyse morpho-constitutionnelle est demandée ainsi que celle du premier calcul. Tous les deux ont une composition relativement banale, à savoir un mélange de carbapatite (82 %), de whewellite (10 %), de weddellite (5 %) et de protéines (3 %). Ce qui attire l’attention, c’est la morphologie très particulière de ces calculs, à surface bosselée, d’aspect verni, de couleur brun-jaune, présentant de fines craquelures dans le corps du calcul vues à travers les couches vitreuses qui constituent une partie de la structure . À la coupe, ces calculs ont une organisation concentrique en couches serrées et irrégulièrement alternées, qui paraissent fines et de couleur blanchâtre et plus épaisses de couleur brun-jaune plus ou moins clair (Fig. 5). Cette morphologie, dite de type IVa2, oriente très fortement vers un trouble de l’acidification rénale au niveau distal et doit donc faire rechercher une acidose tubulaire distale d’origine génétique ou acquise [2,4]. Parmi les causes acquises, il faut évoquer en premier le syndrome de Gougerot-Sjögren et la maladie de Cacchi-Ricci, plus rarement un lupus érythémateux disséminé ou une hépatite chronique active. Dans les antécédents de la patiente, on notait des troubles visuels à type de conjonctivite, découverts environ deux ans auparavant et ayant conduit à un traitement local pendant quelques semaines par un collyre antiseptique à base de céthéxonium. Un bilan biologique sanguin et urinaire orienté par l’analyse morpho-constitutionnelle des calculs retrouvait une hyperprotidémie (97g/L), une bicarbonatémie à 23mmol/L, une hypocitraturie à 0,11mmol/24h, autant de signes biologiques compatibles avec un syndrome de Gougerot-Sjögren, qui a été confirmé par l’électrophorèse des protides révélant un pic polyclonal de gammaglobulines et par la positivité des anticorps anti-SSA et anti-SSB ainsi que par une biopsie des glandes salivaires.
Figure 5 : Calcul calcique : quand la morphologie fait la différence. A. Surface typique d’un calcul de carbapatite associé à une acidose tubulaire distale et caractérisé par une surface bosselée, d’aspect vernissé et légèrement vitreux présentant de fines craquelures (flèches noires). Cette morphologie particulière est désignée par le type IVa2 dans la classification morpho-constitutionnelle des calculs. B. Autre calcul de type IVa2 présentant lui aussi un aspect superficiel bosselé, vernissé, avec de fines craquelures caractéristiques. La couleur de ces calculs est brun-jaune clair. C. Section d’un calcul de type IVa2, de structure concentrique alternée où les couches sont beaucoup plus serrées et moins différenciées que dans le type (IIa+IVa)c du fait que les calculs de type IVa2 sont très majoritaires en carbapatite et ne contiennent pas (ou très peu) de weddellite.
Astuce : tout calcul fortement majoritaire en carbapatite et de morphologie IVa2 doit faire rechercher de principe un trouble de l’acidification distale, quelle qu’en soit la cause. Une citraturie très abaissée, réalisée dans de bonnes conditions pré-analytiques (recueil des urines sur antiseptique) et cliniques (absence d’infection urinaire) est un bon élément d’orientation biologique.


Conclusion

L’analyse morpho-constitutionnelle des calculs est toujours d’une aide précieuse pour orienter rapidement le diagnostic vers des pathologies cristallogènes potentiellement sévères dont la prise en charge adaptée est indispensable pour réduire ou stopper l’activité lithiasique et pour prévenir ou ralentir l’altération de la fonction rénale.


Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.